文摘
目的:描述认知和行为症状的流行使用认知/行为筛选电池在大型前瞻性多中心研究肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
方法:二百七十四名ALS患者完成2验证认知筛选试验和验证行为陪同照顾者的采访。我们对认知和行为之间的关联性能、人口统计学和临床数据,C9orf72突变的数据。
结果:基于屏幕ALS认知行为认知得分,6.5%的样本额颞叶痴呆大叶性得分低于信用评分底线,54.2%在一系列符合ALS与轻度认知障碍和39.2%在正常范围内。ALS认知行为屏幕行为内部氧化物确认样品得分低于16.5%的痴呆症信用评分底线,和一个额外的14.1%的得分ALS行为损害范围,和69.4%的得分在正常范围内。
结论:这个调查显示高水平的认知和行为障碍患者在18个月内ALS症状出现,与之前的调查。这个调查说明了添加的成功使用和科学价值认知行为研究运动神经元疾病的筛查工具,为神经学家提供一个有效的方法来测量这些常见的赤字和理解相关的关键临床变量,在广泛的神经心理学考试的情况下使用。这些工具,开发了专门为运动障碍的患者,可能特别有用与多发性硬化症和帕金森疾病患者群体,那些伴有认知能力下降。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- ALSbi=
- 肌萎缩性侧索硬化症与行为障碍;
- ALSci=
- 肌萎缩性侧索硬化症与认知障碍;
- ALSFRS-R=
- ALS功能评定量表——;
- 哥伦比亚广播公司=
- 认知行为的屏幕;
- CNS-LS=
- 神经Study-Lability中心规模;
- 宇宙=
- 多中心队列研究氧化应激;
- 美国联邦调查局=
- 额行为库存;
- FTLD=
- 额颞叶痴呆大叶性;
- FVC=
- 用力肺活量;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- NIEHS=
- 国家环境健康科学研究所;
- PBA=
- pseudobulbar影响;
- PD=
- 帕金森病
过去2年因其高度关注认知和行为神经疾病的后遗症是以前只电动机。患者肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),多发性硬化症(MS)、和帕金森病(PD)特别是,连续的神经心理变化已被确认。这些先前未被发现的共病特征对患者带来重大的负担,因而达成共识在ALS领域出现了1衡量更广泛的频谱的认知和行为变化的临床试验的结果。
全面的神经心理学评估识别弗兰克ALS痴呆利率8%至15%。2,- - - - - -,4大分数表现出轻度至中度赤字,与ALS与认知障碍(ALSci)发生在34%到51%之间3,- - - - - -,8行为障碍和肌萎缩性侧索硬化症(ALSbi)发生在13.9%到40%之间4,9,10的患者。
最近验证筛选工具镜损伤率与黄金标准的神经心理学电池。这些包括ALS认知行为屏幕(CBS) (57%),11爱丁堡认知和行为ALS屏幕(23% - -35%),9和宾夕法尼亚州立大学认知屏幕(22% - -36%)。12在行为上,剑桥行为库存,13ALS额颞叶痴呆的问卷,2和运动神经元疾病行为的乐器14发现行为变化在80%,17%,58%,-75%的样本,分别。
在此,我们报告基线评估ALS患者的多中心队列研究氧化应激(宇宙):第一个前瞻性,多中心调查疾病进展的氧化应激的作用。15
方法
病人的人口、方法论和早期宇宙的研究报告的研究结果。15在ALS宇宙研究中,355名病人在26日诊断为PMA或假定请(纯低或上运动神经元病)被排除在分析之外。55包含之前登记的患者认知能力评估也被排除在外。二百七十四名患者被诊断为“定”,“可能”,或“可能”El堆渣场/艾利修订,16的淡路国标准,提高早期诊断的可能性。17参与者没有直系亲属ALS的历史,被录取后18个月内症状出现。
两个认知筛查措施管理病人和2行为问卷管理护理人员,每个在ALS之前验证11,18,19或额颞叶痴呆大叶性(FTLD)的人口。20.执行标准化考试管理培训调查员的会议或通过电话。印刷和视频培训资料由J.M.分布中心。
认知功能检查措施。
ALS CBS认知次生氧化皮。
这一测试的总认知得分从0到20 (ALS CBS-Cog),生成4个单项成绩:起始和检索,集中注意力,tracking-monitoring。参与者与ALS CBS总认知得分低于截止痴呆(≤10)被列为可能的FTLD,认知类型,和那些对认知障碍得分截止范围内(16)被列为ALSci。那些得分17岁及以上被归类为认知正常。
书面语言流畅测试(马勒)。
这种方法要求病人产生文字以字母C开头,随着时间的约束和限制字母的数量允许的。“思考时间”是通过调整病人的写作的分数计算速度,控制构音障碍和手的弱点。18
行为功能。
ALS CBS行为内部氧化物。
此问卷率变化在病人的护理,分类基于建立规范的行为变化。分数低于截止(≤32)分类FTLD,行为类型。那些得分受损范围(33-36)被列为ALSbi,和那些得分37以上行为正常。我们使用一种reversed-scoring次生氧化皮,异常行为分数赚更多的点。这里提供的等效标准出版的短裤是为便于比较。
补充措施。
神经Study-Lability中心的规模。
这个病人自我报告测量特征pseudobulbar影响(PBA)使用一个简单的症状评定量表。2113病理信用评分底线以上诊断临床重要的PBA的存在。
Folstein细微精神状态检查。
最广泛使用的常规简单的屏幕提供了一个全球认知得分。22
临床评估包括呼吸能力(用力肺活量(FVC))和测量功能状态(ALS功能评定量表——[ALSFRS-R])。收集血液样本的DNA和其它生物标志物并存储在国家环境卫生科学研究所(NIEHS)在曼哈顿Biorepository北部环境健康中心。DNA分析C9orf72251名患者的突变为谁我们都认知和DNA数据。所有数据都存储在数据管理中心在哥伦比亚大学医学中心。
统计分析。
人口统计学变量之间的关联,认知和行为变量C9orf72状态评估使用斯皮尔曼相关、多元回归和协方差分析,适当的。多变量过程总是协变量包括年龄、性别、病程、教育、种族、种族(西班牙,而不是西班牙裔),和诊断的确定性。球功能和认知行为的下降之间的关系进行了测试使用回归过程控制了年龄、性别、疾病的持续时间、教育、种族和民族。FBI-ALS总分与认知相关的持续和临床变量。当检查FBI-ALS和ALS CBS行为的个别项目内部氧化物为特定联想认知,我们使用多元回归与向前和向后的选择。对于这些,先验协变量是输入的第一步,其次是物品在后续步骤。重要性水平都是设定在p≤0.05。
标准协议的审批、登记和病人同意。
机构审查委员会批准了哥伦比亚大学医学中心和每个临床网站。所有患者由屏幕上的认知能力给书面知情同意。每个筛选试验得到作者的许可,noncopyrighted,免费供非商业使用。
结果
认知和行为障碍。
认知障碍可能符合FTLD发生在6.5%的病人。成绩符合ALSci被发现在54.2%的患者中,39.2%的患者在正常范围内。行为障碍可能符合FTLD发生在16.5%的病人。成绩符合ALSbi范围被发现在14.1%的患者中,69.4%的患者在正常范围内。
关键人口和临床相关的认知和行为的措施。
每个认知和行为结果测量退化在以下可能的预测因素:年龄、性别、种族、教育、症状持续时间、诊断确定(可能,可能的,明确的;表1)。
行为障碍但不是认知障碍与功能状态密切相关,呼吸功能、发病地区,PBA (表2)。ALS CBS认知分量表的仔细检查发现,没有一个个人尺度相关的呼吸状态,在协变量的控制。临床上重要的PBA被发现在50.8%的患者使用13割点和中心的大神经Study-Lability规模(CNS-LS)得分。连续CNS-LS得分与ALS CBS行为得分显著相关(p< 0.001,更多的不稳定性与更多的行为问题)和FBI-ALS (p= 0.018)。
认知和行为功能之间的关系。
更损害调查局总更明显受损ALS CBS认知总在控制年龄、性别、病程、教育、种族和诊断的确定性(B =−0.066, SE = 0.028,p= 0.018)。当ALSFRS-R和FVC %添加到这个模型中,这个协会是减毒(B =−0.050, SE = 0.030,p= 0.092)。同样,一个更好的ALS CBS行为总负关联到一个更糟ALS CBS认知总(B =−0.120, SE = 0.031,p< 0.001),控制相同的变量,这表明更好的行为分数与更好的认知成绩联系在一起。
我们还研究了联合ALS-Cog ALS-Beh损伤标准在一个3×3交叉表(n = 247;表3),发现28.7%的情况下都是正常的,8.9%遇到多畴的ALSci / ALSbi标准,符合FTLD的标准为2.8%。而70.4%的病例为ALS-Beh(174/247)是正常的,只有38%的病例被认知正常。在那些没有认知障碍中,75.5%也没有行为障碍;然而,FTLD ALSbi的占10.6%和13.8%。然而,那些认知FTLD,只有47.1%没有行为损害11.8%和41.2%有ALSbi FTLD,分别。这说明重大疾病(χ2= 10.42,df= 4,p= 0.034)。
识别特定症状驾驶行为和认知能力之间的关系,我们发现8独特行为了护理人员的支持发生在超过25%的样品(表4)。
C9orf72hexanucleotide重复。
C9orf72重复扩张被发现在5.6%的参与者与认知和遗传数据。稍高的积极C-9状态被发现女性比男性(9.0% vs 3.3%;p= 0.055)。协变量控制后,协会成为强(p= 0.014)。C9orf72状态与水平无关的认知障碍或行为障碍ALS CBS (ALS CBS-Cog Fisher精确检验= 0.808,ALS CBS-Beh Fisher精确检验= 0.068),FBI-ALS总(Fisher精确检验= 1.00),或语言流畅指数(Fisher精确检验= 0.668)。
采样和同时效度。
对比测试的274个病人认知与55不测试显示没有年龄差异,疾病,持续时间ALSFRS-R、FVC、性别、或教育(表5)。集团考虑到认知筛查细微精神状态检查平均低0.7点(MMSE),这不是临床意义虽然统计学意义(p< 0.001)。
评估变量的可能作用招聘数字分数,我们分组招生网站的招聘率:2例/月(“最高”),每月0.5和2之间(“高”),和每月低于0.5(“低”)。总病例进入每个站点作为协变量。没有发现差异4结果测量站点组之间,甚至在控制了人口统计学和总病例数反是登记。站点组之间患者明显不同(调整意味着(SE):报名表= 27.73(0.564)最高,高检录后方= 29.35(0.174),和低检录后方= 29.32 (0.462);p= 0.010)虽然事后测试显示之间的显著差异只有最高和高比赛地点。
同时效度评估的内部认知或行为之间的相关性2每个构建的措施。2行为措施高度相关(FBI-ALS行为分数和ALS CBS行为得分,r= 0.721,p< 0.001),2认知措施适度(书面语言流畅和ALS CBS认知得分,r= 0.494,p< 0.001)。
讨论
我们使用一个简单的认知和行为与274名ALS患者检查电池。FTLD-level痴呆和轻度到中度障碍是普遍,超过三分之一的患者在认知或行为减少。的速度可能FTLD-level痴呆行为症状时更高的测量(16.5%)比认知症状(6.5%)。与其他调查这些利率是一致的9,12,13,23但是我们的大样本大小和明确区分认知和行为障碍使这个小说的贡献。的症状符合ALSci水平速度障碍是符合文学(ALSci: 54.2%),高于看护者的报道ALSbi-level行为改变率(ALSbi: 14.1%)。很少有研究明确分化的短裤ALSbi vs ALS-FTLD,这些数据表明,当病人行为变化,护理人员描述它是比温和性质更为严重。
同时效度是中度到强,支持的策略使用2对每个域筛选工具:一个狭窄的,具体的测量工具和更广泛的,更广泛的工具,获取全面的认知和行为。数据表明,该短筛选电池是可以接受和一个大型多中心研究中非常有用。我们的研究结果是一致的在各种各样的全国大型和适度的站点,表明如果评价者是训练有素,筛选电池用于神经系统试验是可行的。
理解ALS过程如何影响认知和行为将导致对其病因学的理解。文学一直不清楚是否认知行为障碍是由于减少呼吸能力,比如,24但我们的发现证明没有呼吸功能和认知行为下降之间的关系。这支持了一个理论,即这些赤字不仅在性质和神经系统缺氧的继发效应。缺氧的连接25被进一步失效分析表明认知子FVC和4之间没有联系。这种缺乏相关性得到临床和人口共在仔细控制。
行为而不是认知障碍与ALS功能下降。只有冷漠和logopenia行为症状与ALSFRS-R相关统计。这个协会是最强的球内部氧化物,更高层次的冷漠和logopenia在参与者更多的球病理报告。文学是矛盾26关于bulbar-onset病人是否有更高层次的额颞叶症状,一些研究有统计独立的认知行为的功能。在这个调查,行为和认知赤字与球有关赤字。冷漠已经挑出来作为一个独特的重要行为变量,是最常见的ALS患者行为改变。10,12,27在这项研究中,护理人员报告说,27%到66%的参与者表现出增加水平的易怒、缺乏灵活性,挫折承受力差,情感冷漠,冷漠严重到足以实施增加照顾者的负担协助病人的能力。病人减少启动和减少动机遵守带来相当大的护理挑战在这个快速进展的疾病。
患者呈现情感冷漠,失语症/失用症,logopenia可能拥有共病的认知问题。这个星座的行为变化让人想起“阴性症状”在精神分裂症,他们代表没有预期行为,或一个“冷漠”亚型。值得注意的是,不相称的行为特征和注意力不集中与更高的认知功能有关,表明一个独特的集群行为与认知能力下降无关。不适合是暗示“抑制子类型”的认知障碍患者少,相比之下“冷漠”对应的认知能力下降。这个解释,将符合这些亚型的FTLD文学的分离和未来值得研究。如果未来的研究支持这些亚型,冷漠的病人可能信号,临床医生需要认知评价和治疗设施,同时抑制患者可能有更少的认知缺陷。
PBA是一个重要的临床变量来衡量在神经系统疾病人群,尤其是在肌萎缩性侧索硬化症,女士和脑血管意外。我们发现了一个高患病率的PBA这个样例(50.8%),和3 4的结果与PBA相关措施,与严重的认知(ALS CBS-Cog)和更多的行为问题(ALS CBS-Beh和FBI-ALS)与更高水平的PBA显著相关。病人PBA的收视率与照顾者相关评级冷漠的问题,过度的幽默,和性欲亢进。而过度的幽默笑是一致的法术,PBA的关系,冷漠,性欲亢进尚不明朗。PBA和冷漠之间的联系可能是更复杂的,因为我们发现了一个协会之间的冷漠和ALSFRS球球功能子量表。
C9orf72阳性的地位是感兴趣的在认知和行为ALS的研究由于其与FTLD的协会。28在这种零星的ALS患者的调查,5.6%的人积极的C9orf72状态,但我们没有检测水平提高的一个关联认知障碍或行为障碍,可能是因为小数量的C9orf72用例。
虽然绝大多数临床诊断ALS患者认知正常弗兰克痴呆综合征的风险很低,多数患者有轻度至中度认知和行为的变化。这次调查是一致的其他报告重叠症状的认知和行为的变化。10这些数据提供临床相关证据表明bulbar-onset ALS患者,共病PBA,减少呼吸功能,减少功能状态都更有可能伴有行为问题。
认知筛查代替不了一个明确的诊断神经心理检查,这需要multihour电池和临床神经心理学采访临床医生在诊断FTLD训练(表上e 1首页®网站首页Neurology.org)。然而,我们的研究使用一个有效的认知筛选试验表明整体的认知和行为障碍与那些完整的神经心理测试。应用这种类型的筛选电池可以超越ALS与执行能力其他疾病症状(例如,女士,PD),包括那些在extramotor参与通常是已知但标准化屏幕缺乏(如亨廷顿疾病,多系统萎缩、路易体痴呆,进行性核上的麻痹,和corticobasal变性)。在这些和其他条件下快速、准确检测将允许分类服务在发病的早期,这可能影响病人/家庭教育和预测。ALS CBS可能最好的这些筛查的常规临床应用,因为它提供了检查多个域不需要大量的人力资源。
识别认知功能在运动神经元疾病变得更加重要,因为患者认知障碍有较短的生存。29日,30.此外,患者的认知状态会导致显著改善临床试验。31日然而,multihour神经心理学考试的标准方法是在繁忙的诊所往往并不在临床研究和不切实际的。我们的测试电池为神经学家提供了一种简化方法,(1)调整认知测试删除构音障碍和手疲软的影响,(2)调整行为面试占影响运动功能与疾病相关的生理变化,和(3)提供了一个敏感和有效措施的认知和行为赤字nondemented神经样本。在线认知筛选电池正在开发进一步增加的可访问性测试(Christodoulou、抽象)。
作者的贡献
珍妮弗·墨菲博士是主要的和相应的作者。Pam Factor-Litvak辅助co-PI和博士是参与计划、统计分析,以及分析生物标记,曝光和认知。她还准备草稿的手稿。博士雷蒙德·r·Goetz扮演了主要角色在一般统计分析除了准备草稿的手稿。凯茜Lomen-Hoerth博士担任现场调查员加州大学旧金山和参与的规划研究,数据收集,审查手稿。彼得·l·伊博士协助分析生物标记除了回顾手稿。Jon Hupf,妈,协助规划和协调的研究中,数据收集,审查手稿。杰斯单例,妈,协助协调研究,数据收集,审查手稿。苏珊·伍利博士参与了规划的认知分析和回顾手稿。霍华德博士安德鲁斯协助数据管理在整个研究中除了回顾手稿。 Dr. Daragh Heitzman served as the site investigator at Texas Neurology in Dallas. He has been involved in planning the study, patient evaluations, data collection, and data analysis. He is serving as the Databank and Biobank Committee Chairperson for the ALS COSMOS Study. Dr. Richard S. Bedlack served as site investigator for Duke University, and was involved with planning of the study, data collection, and reviewing the manuscript. Dr. Jonathan S. Katz served as the site investigator at California Pacific Medical Center. Dr. Richard J. Barohn served as site investigator for the University of Kansas and was involved with planning of the study, data collection, and reviewing the manuscript. Dr. Eric J. Sorenson served as site investigator for Mayo Clinic, Rochester, and was involved with planning of the study, data collection, statistical analysis, and reviewing the manuscript. Dr. Björn Oskarsson served as site investigator for University of California, Davis, and was involved with planning of the study, data collection, statistical analysis, and reviewing the manuscript. Dr. J. Americo M. Fernandes Filho served on the publication committee of the project and reviewed the manuscript. Dr. Edward J. Kasarskis served as site investigator for University of Kentucky and was involved with planning the study, data collection, and reviewing the manuscript. Dr. Tahseen Mozaffar served as site investigator for University of California, Irvine, and was involved with data collection and reviewing the manuscript. Dr. Yvonne Rollins served as a site investigator for the University of Colorado. Dr. Sharon P. Nations served as site investigator for University of Texas, Southwestern, was involved with planning of the study, data collection, and reviewing the manuscript. Dr. Andrea J. Swenson served as site investigator for University of Iowa Hospitals and Clinics and was involved in subject recruitment. Dr. Boguslawa A. Koczon-Jaremko served as site investigator for Hospital for Special Care, New Britain, CT, and was involved with data collection and reviewing the manuscript. Dr. Hiroshi Mitsumoto served as the primary investigator for this study. He was involved in all stages of this project, data collection, analyses, and preparing the draft of the manuscript.
研究资金
这项研究是由NIEHS (R01ES016348), MDA翅膀在华尔街,安东尼Senerchia Jr。ALS慈善基金会。MDA的翅膀,亚当斯基金会,和骑终身支持这项研究的一部分。
信息披露
j·墨菲是受雇于CRO公司研究。p . Factor-Litvak r . Goetz, c . Lomen-Hoerth·纳吉j . Hupf j .单例,s·伍利,h·安德鲁斯报告没有披露相关的手稿。d . Heitzman已收到金融支持肌肉萎缩症协会的ALS MDA在德州神经学中心。首页他已经收到了来自美国国立卫生研究院的研究支持哥伦比亚大学(通过分包合同)、Idec, Questcor制药、梅尔兹制药,Cytokinetics研究试验中他是侦探。r·贝莱克ALS协会的研究资助,运动神经元疾病协会支付顾问和Cytokinetics, ALS协会和Neuraltus药品。j . Katz, r . Barohn和e·索伦森报告没有披露相关的手稿。b . Oskarsson Grifols演讲者,他的研究是由诺华,Cytokinetics, ALS协会,000002年NIH UL1 TR和链接奖KL2 TR 000134研究所U10 NS077422-01,和研究所1 U01 NS049640-02,是大萨克拉门托ALS协会的董事会,他实践临床神经医学和账单。j·费尔南德斯球场和大肠Kasarskis报告没有披露相关的手稿。t . Mozaffar已收到个人赔偿咨询活动,巴克斯特,Idec, BioMarin,加州干细胞Inc .,新月(沃尔格林公司),CSL贝林,Genzyme, Grifols, Idera NuFactor, Ultragenyx。Mozaffar博士收到NIH资助(NS049203)和收到ALSTDI临床研究支持,Alexion, Alnylam、法官、Idec, BioMarin,中超,Cytokinetics, FDA, Grifols, Genzyme,葛兰素史克,伊希斯,Neuraltus,诺华,Ultragenyx。 Dr. Mozaffar is currently serving as the chair of the medical advisory board for the Myositis Association. Y. Rollins, S. Nations, A. Swenson, and B. Koczon-Jaremko report no disclosures relevant to the manuscript. H. Mitsumoto received research support from SPF, MDA Wings Over Wall Street, NIEHS (R01ES016348), and private donations from Mr. and Mrs. David Marren. Go to首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者深表感激的病人和他们的家属热情地参加了这个劳动密集型的研究。作者表达自己的感谢在NIEHS安妮特·科什纳她的建议和大力支持。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
ALS宇宙coinvestigators上市首页®网站首页Neurology.org。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年7月3日。
- 接受的最终形式2015年的11月5日。
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