文摘
目的:评估胆囊息肉病的频率和癌异染性脑白质营养不良(MLD)。
方法:我们评估34 MLD患者(平均年龄16.7岁,年龄范围2-39年)胆囊异常超声筛查。在胆囊切除术中,在综述了病理结果。
结果:只有8的34个病人(23%)有正常胆囊超声波。胆囊息肉是可见的8例(23%)。胆囊切除术11个患者(32%)。在这些病理显示各种异常,包括增生性息肉、肠上皮化生,突出Rokitansky-Aschoff鼻窦,硫苷脂存储。
结论:我们的结果表明,胆囊参与MLD的规则,而不是例外。增生性息肉患病率高,一个已知的癌前病变,一个死于胆囊癌在年轻的时候表明MLD易诱发肿瘤胆囊异常。作为小说治疗这个病人群体出现导致平均寿命增加,我们建议胆囊异常超声筛查,以防止过早死亡。
术语表
- HSCT=
- 造血干细胞移植;
- MLD=
- 异染性脑白质营养不良
异染性脑白质营养不良(MLD,人类# 250100)是一种常染色体隐性贮藏病害缺陷引起的溶酶体酶arylsulfatase a .因此,硫苷脂积累主要在少突胶质细胞和雪旺细胞在中央和周围神经系统,导致脱髓鞘。1开始从幼年到成年,late-infantile形式开始在30个月的年龄之前,青少年形成前16年,成年之后。第一个年轻患者的症状和体征包括电动机恶化,老年患者的认知能力下降和精神症状。疾病不断进步,最终获得所有的技巧都输了。2造血干细胞移植(HSCT)是一个可能的治疗选择的病人,如果MLD早诊断3;基因治疗正成为一种新的治疗选择。4旨在阻止或防止神经退行性的过程。还硫苷脂积聚在内脏器官,包括胆囊。病例报告描述胆道出血等并发症和胆囊炎。5,- - - - - -,8病理结果包括巨噬细胞充满了硫苷脂、息肉、肠上皮化生、低度发育不良。9,- - - - - -,13
我们的一个患者MLD去世,享年32年的胆囊转移癌,肿瘤通常发生在平均年龄56到63年。14另一个病人的报告一起MLD胆囊癌去世18年,岁15这一评论引出的可能性增加的脆弱性MLD开发这种恶性肿瘤患者。因此我们开始筛选我们的病人组胆囊异常的超声。回顾性评估这些数据显示异常的发现率很高。
病例报告
一名20岁男子(MLD-49表1)被诊断出患有MLD的成人类型和2年后收到一封HSCT从一个病人一样,无关的捐赠者。没有接受了手术治疗的并发症。16移植的时候,他的病已经先进:他有记忆丧失和行为改变,但是他的运动机能完好无损。他仍然神经整个随访期间HSCT后稳定。手术后的九年,他面对严重的急性疼痛在正确的上腹部。超声波显示扩张的肝内和肝外胆管胆石病。大的结石在胆囊管被CT扫描。细胞学的内窥镜刷牙显示非典型细胞腺癌。与胆管切除胆囊切除术后执行行肝十二指肠吻合术重建和微观病理过程中可疑恶性肿瘤。明确的组织学检查发现腺癌。
五个月后,一个控制CT扫描显示腹水和2在肝脏病变。活组织检查显示胆囊的转移癌。由于转移性疾病的预后不良和神经损伤结果MLD的姑息治疗。他死于2个月后,7个月后胆囊癌的诊断。
方法
中心的白质障碍,VU大学医学中心,我们遵循几乎所有荷兰MLD患者。MLD的诊断建立了大脑核磁共振测量arylsulfatase活动,这是对所有病人的疾病范围,和ARSA突变分析。后我们的索引病人被诊断为胆囊癌,我们添加了胆囊超声波MLD患者的常规临床护理。6个病人已经胆囊超声波胆绞痛等症状,腹痛或呕吐。26例没有报道时腹部症状与超声筛查的常规随访预约或诊断。
有经验的(儿科)放射学家VU医学中心进行超声胆囊的30例;4例患者检查在其他两个中心。所有考试进行至少4小时后禁食,以确保最佳的胆囊。当息肉被发现,他们的最大直径测量。胆囊切除术进行如果息肉患者超过5毫米接受HSCT HSCT或之前计划。在胆囊切除术中,病理学家在neurometabolic障碍了宏观和微观的发现。除了常规苏木精和伊红染色,更多的组织化学和免疫组织化学染色用于识别巨噬细胞含有硫苷脂(与甲苯胺蓝异染色),证实肠上皮化生(周期性acid-Schiff)和检测产品肿瘤抑制基因p53的表达(1:50 0,Dako)。
我们回顾了放射和病理结果,收集2009年至2015年,在我们的队列。症状可能与胆囊异常有关,如胆绞痛,呕吐、恶心、黄疸、厌食、腹痛在右上象限在定期筛查和信息是来自于患者的图表。
标准协议的审批、登记和病人同意。
研究了医学伦理审查委员会批准我们的医院。
结果
在超声临床特点和发现。
我们在研究中包括34例。表2显示了人口特征的群体。13名患者的队列已经收到MLD的同种异体HSCT治疗。8例(24%)症状可能与胆囊异常胆绞痛发作等,非特异性腹痛,或频繁呕吐。肠道出血,如前所述,由于乳头瘤样增生,9没有遇到。明确诊断为胆绞痛与高级神经系统疾病在某些情况下是很困难的。管理通常是保守的;呕吐是用止吐剂药物治疗,导致一些救济。一个胆结石患者与熊去氧胆酸治疗6个月期间,不影响cholecystolithiasis或频繁呕吐。另一个在没有胆结石复发性胰腺炎HSCT后超声过程。
发现胆囊超声波所示图1和表1。正常胆囊被发现只有8的34个病人(24%)。8(62%)的HSCT-treated患者异常胆囊超声,显示可能的息肉6。一个病人(无症状)胆结石。污泥在12例(35%),其中一个是移植。
(一)8 mm在移植病人的胆囊息肉(MLD-30)被描述。(B) 10毫米的胆囊息肉患者移植前(MLD-58)。(C)胆石病存在于nontransplanted病人(MLD-6)。(D)与多个胆囊息肉(最大直径4毫米)nontransplanted病人(MLD-35)。(E)的胆囊壁增厚和污泥在nontransplanted病人(MLD-38)情节严重的colic-like疼痛。息肉不明显但出席病理组织检查。(F)一个小和厚壁收缩胆囊息肉在nontransplanted病人(mld - 63)。MLD =异染性脑白质营养不良。
胆囊壁厚度增加到9毫米(正常≤3毫米)17,18在10例(29%)。8例患者(24%)有息肉6例直径超过5毫米,最大的13毫米(表1)。4名患者(12%)有一个小,增厚墙倒塌的胆囊。在这种情况下,息肉不能排除。
11个患者行腹腔镜胆囊切除术(32%)。适应症胆囊切除术(表3)息肉≥5毫米上可见超声波(n = 5),不可能排除息肉由于胆囊壁增厚(n = 4),严重胆绞痛(n = 1),和复发性胰腺炎(n = 1) (表3)。在复发性胰腺炎患者,这些发作停止后切除胆囊,胆结石被发现。一个病人先进early-juvenile MLD有污泥和增厚与情节严重的胆囊壁,胆囊切除术后胆绞痛,停止。没有并发症的过程直接相关。
病理变化。
表3和图2概述的病理结果12例(11 +指数病人)。在我们指数病人,病人MLD-49,综述了组织病理学显示低分化腺癌。胆囊壁是由扩散渗透高度非典型上皮细胞排列在小腺体和字符串,还有围神经的入侵的证据(图2 p)。没有胆固醇息肉。
总值(A - C)检查显示胆囊壁增厚(A, MLD-37)和中型(B, MLD-60)大(C, MLD-58)息肉。MLD-37 (D),整个山准备表明增厚壁对应于著名Rokitansky-Aschoff鼻窦和肌肉壁增生。(E-F)存在小通行(E, MLD-60)或突出(F, MLD-58)息肉胆囊腔。(G))染色的病人MLD-37显示正常粘膜上皮。(H, MLD-60))染色描绘增生上皮衬里的息肉。(我MLD-60))染色显示大量的上皮杯状细胞,表明肠上皮化生。(MLD-60 J)中包含的粘蛋白强烈PAS-positive杯状细胞。(K))染色显示大量泡沫状巨噬细胞基质的息肉(MLD-58)。(L M)泡沫状巨噬细胞是PAS-positive(左)和异染性的(红色)与甲苯胺蓝染色(M),表明它们含有硫苷脂(MLD-58)。(N, MLD-58) p53染色显示病理核表达在上皮衬里息肉。 In MLD-46, p53 stain shows pathologic nuclear expression (O, left), in comparison to normal absent expression in the epithelium of the wall (O, right). (P, MLD-49) A proliferation of cytonuclear atypical epithelial cells in the gallbladder wall is shown. Legend of the scale bars: A–C = 1 cm; D–F = 17 mm; G, I–M, O, and P = 50 μm; and H and N = 100 μm. H&E = hematoxylin & eosin; MLD = metachromatic leukodystrophy; PAS = periodic acid-Schiff.
总检查发现存在的息肉7例(MLD-2、MLD-30 MLD-38, MLD-46, MLD-58, MLD-60, mld - 63;图2),包括2人这些不确定超声波。显微镜下,增生性息肉被排列正常上皮细胞(图2 h)。多焦点的肠上皮化生与集群的杯状细胞出现在息肉以及粘膜的墙(图2我)。在某些地方,息肉上皮轻度建筑和细胞学的变化也见过,包括核hyperchromasia和分层。肿物染色对p53阳性2例(图2中,N和O)。没有胆固醇息肉。在3 HSCT-treated和5未经治疗的患者(包括2,MLD-58 mld - 63,在胆囊切除术HSCT)之前执行的是谁,癌变前的变化(肠或胃化生和增生)被发现。
在3例(MLD-2 MLD-37, MLD-38)在他超声显示胆囊壁变厚,组织学显示突出Rokitansky-Aschoff鼻窦肌壁的纤维化和增生。突出Rokitansky-Aschoff鼻窦没有肌肉壁增生也发现3例(MLD-46, MLD-60 mld - 63),在他没有发现超声波壁增厚。除了胆石病和分散巨噬细胞充满存储材料,组织病理学的患者复发性胰腺炎(MLD-41)显示正常发现。
墙的息肉及粘膜的基质含有泡沫状巨噬细胞与周期性acid-Schiff-positive异染性的材料(图2中,L和M)。值得注意的是,硫苷脂储存的存在和程度不同HSCT-treated与未经治疗的患者。含有硫苷脂巨噬细胞的数量远远高于未经处理的病人,包括那些接受了胆囊切除术在移植之前,而小(MLD-2、MLD-41 MLD-37)或没有存储材料(MLD-46)中检测出HSCT-treated病人。之间没有其他异常的发生率差异HSCT-treated和未经治疗的患者。
讨论
在这个胆囊参与MLD的第一系统的评估,我们发现重大异常患者中所占的比例高(26/34,76%)。胆囊污泥是频繁的,不管移植状态。尽管HSCT的形成是一个已知的诱发因素,19,20.这通常发生在第一个HSCT后6个月,而大多数的患者至少1年HSCT后。此外,空调方案(假设影响胆囊收缩导致污泥)用于MLD患者不像那些用于最密集的血液的条件。因此我们假设MLD本身而不是HSCT引起污泥。
在四分之一,息肉被超声发现,比预期的更经常在人口健康的儿童和年轻人。真正的息肉患病率MLD可能更高,因为在2例息肉被发现只在病理组织检查超声显示增厚胆囊壁。在病理组织检查,这些息肉都增生性。此外,肠上皮化生和胆囊粘膜增生12例中8。
胆囊息肉的确切发病率在儿童是未知的,但认为是极其罕见的。21在健康成年人,无论年龄、胆囊息肉患病率在3%和7%之间不同超声波,胆固醇息肉是迄今为止最常见类型在组织学检查。22,23胆囊息肉通常无症状,因此意外发现;大约75%是良性的。23,24然而,它们与演变成癌的风险增加有关。这种风险比胆固醇息肉,更高的增生性息肉大于10毫米,对于那些厚胆囊壁。23,25胆囊癌演变,这大约需要10到15年,进展从化生到发育不良,原位癌,最后侵入性肿瘤。26一般人群的平均年龄发育异常的变化是51.9年,局部胆囊癌56.8年,先进癌62.9年。14因为胆囊癌仍然是长期无症状,14诊断通常是在一个高的高级阶段的风险转移和凄凉的预后反映的总体平均存活率只有6个月,5年存活率为5%。24因此当前的指导方针建议胆囊切除术息肉大于10毫米原本健康的人,和息肉患者超过5毫米条件与胆囊癌的风险增加有关。27,- - - - - -,29日
发现在我们的病人队列之前确认单在MLD胆囊异常的案例报告。我们的研究结果表明因果关系MLD和胆囊息肉的发展并最终癌,因为发现的异常发生率高,相比之下,在健康的儿童和年轻人息肉是非常罕见的,癌几乎是不存在的。14被假定在MLD胆囊息肉病是由长期接触引起的胆囊上皮胆汁硫苷脂积累。5硫苷脂的假定的角色在这个过程是不确定的。值得注意的是,硫苷脂表达升高在许多人类肿瘤细胞系和组织,尽管他们在致癌作用尚不清楚。30.HSCT后,胆囊壁sulfatide-laden巨噬细胞的数量减少,但不正常,符合HSCT硫苷脂积累在内脏器官的影响有限。息肉的存在和方面,然而,严重不变。
改善症状治疗,神经退行性疾病的预期寿命增加了在过去的几十年里。MLD如HSCT治疗和基因治疗正在崛起,成功治疗患者的预期寿命将增加进一步希望正常化。这意味着迟到或不寻常的疾病并发症将变得更加频繁。额外的风险因素对发展中恶性肿瘤可能是暴露在骨髓和免疫抑制疗法的病人接受HSCT虽然我们没有找到一个更高HSCT-treated癌变前的异常的发生率与未经治疗的患者相比,随访时间短的限制,而不是反映潜在的长期免疫抑制的影响。
基于以前的报告15和现在的结果,我们认为MLD疾病与胆囊癌的风险增加有关。与此一致的是,我们目前的指导方针,增加患者胆囊息肉癌变的风险29日并进行胆囊切除术HSCT-treated患者的息肉超过5毫米和未经治疗的患者临床状况良好。增厚患者胆囊壁的超声波不能排除存在胆囊切除术息肉也应该考虑候选人,作为放射后续预测是困难的。晚期患者的神经介入,决定操作或密切关注异常结果更具挑战性,应该是在个体基础上,还考虑到降低生活质量引起的症状胆囊参与。
我们建议增加超声筛查胆囊异常标准MLD患者的临床护理。超声波是无创性和廉价的允许变化诱发的早期检测胆囊癌,虽然每个人都应该记住,它可能错过在厚壁或倒塌患者胆囊息肉。患者处于危险之中,所定义的息肉≥5毫米,(严重)胆囊壁增厚或有症状的胆囊参与可以用腹腔镜胆囊切除术,相对低风险的过程中,为了提高生活质量,避免过早死于可预防的原因。
作者的贡献
N.I.W. M.S.v.d.K.设计和协调研究。D.F.v.R. N.I.W.写了初稿的手稿。J.I.M.L.V. M.M.A.C.v.D.执行和解释腹部超声波检查。J.J.B.和P.M.v.H. HSCT负责。是,一个。F.W.v.d.S., and D.J.G. were involved in decision-making regarding cholecystectomy and performed the cholecystectomy in 10 patients. M.B. and W.v.H. reviewed pathologic findings. G.S.S. established DNA analysis. C.E.M.H. was involved in decision-making regarding cholecystectomy and was responsible for follow-up of the adult patients. T.G.J.d.M. provided expertise and advice on gastrointestinal disorders. All authors critically revised the manuscript for intellectual content. All authors did a final review and approved the manuscript.
研究资金
作者感谢狼和兰德里家庭金融的支持这个项目。没有参与的家庭研究设计或解释数据。
信息披露
d . van Rappard m . Bugiani j . Boelens a . van der Steeg f . Daams t . de Meij m·范·多尔恩·范·特d . Gouma j .韦贝克(c . Hollak w·范Hecke g·所罗门,m . van der Knaap报告没有披露相关的手稿。n .狼作为交流的编辑遗传性代谢疾病杂志》上当编辑Neuropediatrics,是编辑部的一员首页®,所有没有付款。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢所有MLD患者和他们的家庭他们的合作和咨询医师。
脚注
↵*这些作者的贡献同样作为联合的高级作者。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2015年12月14日。
- 接受的最终形式2016年3月21日。
- ©2016美国神经病学学会的首页
