文摘
摘要目的:确定的经颅直流电刺激(tDCS)强化治疗增加运动机能与围产期中风和hemiparetic脑瘫儿童。
方法:这是一个随机、对照、双盲的临床试验。参与者招募从以人群为基础的队列MRI-classified单边围产期中风,6到18岁,禁用轻偏瘫。所有完成了目标导向、同伴支持两周课外运动学习营(32小时的治疗)。参与者被随机1:1 1 mA阴极的tDCS的contralesional初级运动皮层(M1)最初的20分钟的日常治疗或虚假的。主要主观(加拿大职业性能测量[COPM]),目标(协助评估[哈哈]),安全,和二次测量结果干预后1周和2个月。由意图治疗分析。
结果:24名受试者随机(平均年龄11.8±2.7年,范围6.7 - -17.8)。COPM运动员的表现和满意度分数翻倍1周与持续上涨2个月(p< 0.001)。COPM分数与tDCS相比,增加了更多的虚假的控制(p= 0.004)。啊哈成绩证明只在两个时间点没有tDCS轻度增加效果。过程是安全的和良好的耐受性没有减少手臂功能或严重不良事件。
结论:tDCS试验出现hemiparetic儿童的可行和安全的。缺乏客观运动机能的变化可能反映了过少的使用的治疗。标志着主观收益函数与tDCS值得进一步研究。
ClinicalTrials.gov标识符:NCT02170285。
证据的分类:本研究二类提供证据证明对围产期中风和hemiparetic脑瘫患儿,tDCS的除了如果运动学习疗法并不显著改善运动机能的啊。
术语表
- 啊哈=
- 协助评估手;
- 测量出=
- 导致运动疗法;
- COPM=
- 加拿大职业性能测量;
- CP=
- 脑瘫;
- rTMS=
- 重复经颅磁刺激;
- tDCS=
- 经颅直流电刺激
脑性瘫痪(CP)是终身残疾的主要原因,影响全世界> 1700万人。1Hemiparetic CP是一种常见的子类型,通常是围产期中风的结果。CP的定义意味着永久性神经功能状态,2和治疗选择是有限的。定义的焦点受伤时间在一个正常的大脑,围产期中风代表一个理想的人类发育可塑性的典范。动物3和人类4,5运动发育的模型在围产期中风后确定了contralesional运动皮层功能的一个关键决定因素和潜在的治疗目标。5,6
无创性脑刺激可以调节运动机能在成人stroke-induced轻偏瘫。抑制重复经颅磁刺激(rTMS) contralesional初级运动皮层(M1)可以改善运动机能在成人中风。7,8审判的contralesional rTMS 19 hemiparetic CP患儿耐受性和短期收益。9我们试验的45围产期中风和偏瘫患儿证明添加剂功能的好处contralesional rTMS和约束疗法强化运动学习与围产期hemiparetic儿童中风。10的局限性,rTMS包括复杂的基础设施和nonportability,预防与治疗同时配对。
经颅直流电刺激(tDCS)使用2头皮电极(阳极,阴极)应用弱电在皮层。11改变兴奋性可以提高运动学习的成年人。12Contralesional阴极的tDCS可以改善运动机能在慢性中风。13,14我们表明,运动皮层tDCS可以提高运动学习与大型健康学龄儿童,持久的影响。15大脑活动中考虑tDCS包括机械的研究有限16和当前的建模表明不同,儿童更强的电场。17治疗儿童tDCS一直有限,尽管最近CP试验支持耐受性和可能的功效在步态训练18和痉挛状态。19tDCS的能力来增强运动机能围产期中风后考虑20.但不是一种受控的方式进行。
方法
试验设计和参与者。
我们进行了一项随机、假对照、双盲、单中心临床试验。主要的问题是是否添加tDCS强化治疗可以改善运动机能在围产期中风和偏瘫患儿(当前证据等级IV)。
招聘、随机化以及参与者流进行了总结图1。参与者被随机招募从以人群为基础的研究群体(阿尔伯塔省围产期中风项目)2014年7月至2015年8月。条目的时间依赖于由发展水平分组的参与者。也证实了围产期中风的诊断和分类的临床磁共振成像获得的。21
标准协议的审批、登记和病人同意。
参与者和他们的监护人(s)亲自招募的首席研究员(A.K.)并提供书面知情同意/同意。机构研究伦理委员会批准。这次审判是注册clinicaltrials.gov(NCT02170285)。
入选标准是(1)症状hemiparetic CP(自称是功能限制孩子和家长),(2)MRI-confirmed单方面围产期缺血性中风,6到18岁(3)、(4)项出生(> 36周)、(5)居住在阿尔伯塔省南部,和(6)知情同意/同意。除外责任(1)额外的神经异常;(2)严重轻偏瘫(手动能力分类系统V或< 10°手指/ < 20°手腕延期或无法提升臂15厘米);(3)严重的痉挛状态(> 3)修改Ashworth规模或肌张力障碍;(4)发育迟缓从而排除合规(临床医生和家长都这么认为);(5)不稳定的癫痫;(6)禁忌症脑刺激22;或(7)导致运动疗法(测量),大脑刺激,上肢手术,或肉毒杆菌毒素在12个月内。
随机化和掩蔽。
参与者被随机1:1内活跃的tDCS或虚假的发育年龄群体。随机大小的块被用于平衡而容纳4到6参与者的营地,导致假层理。分配是由盲法研究统计学家。研究人员、参与者,和家长对tDCS作业也不清楚。掩蔽的tDCS描述如下。主题tDCS估计任务是记录。
干预措施。
运动学习治疗。
参与者参加了阿尔伯塔省儿童医院康复机构连续10个工作日完成一个含义就是,同伴支持、目标导向运动学习治疗计划。总结了研究结构图2。
基线运动机能、成像和神经生理学结果措施获得在2周的审判开始。日常编程为2周(1 - 10天)包括目标导向、强化运动学习疗法(导致运动疗法(测量)第一周,用双手的星期2)。参与者随机收到contralesional M1阴极的经颅直流电刺激(tDCS)或虚假的在第一次20分钟的每日1:1疗法。每天进行安全评估。小组活动包括3周末(W / E)会话和日常零食。所有结果措施重复1周和2个月。啊哈=手协助评估;B =每日盒子和模块测试;BB =盒和模块测试;COPM =加拿大职业工作指标;JTT = Jebsen-Taylor测试; MA = Melbourne Assessment; QOL = quality of life; S = safety assessment; TMS = transcranial magnetic stimulation.
目标总治疗剂量26小时(15个人小时,11小时)。每两个小时工作日由个性化(90分钟)和组(30分钟)活动。组(3)周末会议持续了120分钟。形式和强度将在手册的标准操作程序。运动训练干预由儿科neurorehabilitation专家最佳证据的基础上。参与者收到直接的一对一的运动学习从毕业职业疗法治疗的学生比例(1:1)的监督下有经验的职业治疗师(3:1比例)。针对上肢功能的干预措施的具体目标。任务选择和分级根据相关函数和面向适龄的日常生活活动的具体目标。辅助技术,包括虚拟现实和视频游戏。日常生活活动的焦点在点心时间(30分钟/ d)。 Group activities incorporating upper extremity training, including sports, horticultural and music therapy, gaming, and therapeutic arts, were delivered by therapists (1:3 ratio) and allied health professionals. Details of the approaches to therapy by template for intervention description and replication criteria23描述了其他地方。10
第一周期间测量应用最佳证据的基础上。24较高机能的肢体被一个定制的克制,柔软,可移动投手肘以下的远端指间关节,防止抓但允许支持使用。CIMT’坚持目标的100%每日营(2 h / d)。治疗治疗师符合,证实了合规,并发症筛查。参与者被规定的15分钟每晚上有目的的上肢活动。从2个星期到两个月,每个家庭得到了基于目标计划(15分钟/ d)和“转移计划”促进融入日常活动。治疗师在2个月会见了家庭和通过电话。
经颅直流电刺激。
脑刺激发生在阿尔伯塔省儿童医院小儿非侵入性神经调节实验室。在基线,M1热点的影响第一背侧骨间的映射与单脉冲经颅磁刺激和coregistered每个参与者的MRI (Brainsight2 Neuronavigation,流氓,蒙特利尔,QC,加拿大)。经颅磁刺激还确定皮质脊髓束的安排。25每天治疗,tDCS是Neuroconn DC刺激器(Neuroconn、Illmenau、德国)通过2 saline-soaked海绵电极(25厘米2)与负极映射contralesional M1(阳极侧前额)。对所有参与者来说,目前是加大1 mA(电流密度0.04 mA /厘米2在45秒起初1:1的日常治疗。电流保持20分钟(主动)或立即增加了(假的)。
结果的措施。
基线措施获得前2周内反复干预后1周和2个月。主要目标测量是协助评估(哈哈),上肢功能的基于证据的标准hemiparetic孩子。26同样的经历,蒙蔽治疗师应用,取得了啊。校长主观结果加拿大职业性能测量(COPM),27以病人为中心的运动员的表现和满意度衡量的参与者,设定的每个目标的父母,治疗师。儿科轻偏瘫试验验证,所得的≥5啊哈和≥2 COPM被认为是临床意义重大。27,28
二次结果包括墨尔本评估,在脑瘫儿童生活质量量表,ABILHAND-Kids,双边和压力强度的控制。灵巧的盒子和模块测试是执行日常和双边评估都增加(治疗)和减少(安全)函数。
安全性和耐受性。
临时安全分析12参与者和审议后执行预定的安全监控。tDCS减少函数的主要不良结果的手。额外的停止标准包括任何严重不良反应。小儿脑刺激耐受性的措施29日应用后的第一个和最后一个会话。症状是筛选和量化经验排名相比,普通的童年经历。
样本大小和分析。
样本量估计2-samplet测试来检测显著(20%)改变啊哈tDCS组的2个月。90%的力量和α= 0.05估计每组(n = 24), 12参与者与中风tDCS和儿科CP试验。9,30.
由意图治疗分析。主要的变化结果啊哈和COPM 2个月与independent-samples治疗组之间的比较t确认后测试正常。同样的方法相比,二次运动的结果。线性mixed-effects模型重复措施检查时间为每个结果的影响,报告为一个β系数(95%置信区间)。比例达到临床上显著的啊(528,31日)或COPM (2)32比较组间(χ2或Fisher精确)和风险比率(95%置信区间)。统计分析r项目3.1.2使用。资助者没有参与研究设计、数据收集、分析、报告的写作。相应的作者已经完全访问所有数据和最终负责提交。
结果
人口。
在招生期间(2014年7月- 2015年8月),206名参与者被屏蔽(图1)。其中,有174个(84%)被排除在外。32的家庭接近8下降,通常无法遵守调度。剩下的24位参与者同意/同意和随机的。一个退出3天后因个人原因,才开始治疗。最后总结了人口的治疗组表。治疗组间基线特征是相似的。所有参与者完成所有干预措施和结果的措施。
主要目标的结果:啊哈。
啊哈,治疗组所示的变化图3 b。在所有参与者中,啊哈分数增加从基线平均提高2.48分对数单位(p在1周= 0.002)。啊哈变化在2个月治疗组没有差异:0.71(7.4)骗局vs 2.0 (4.4) tDCS (p= 0.69)。只有4个参与者(17%)达到的最小可检测不同5啊哈分对数单位(2 tDCS 2假)。
主要主观结果:COPM。
COPM成绩对运动员的表现和满意度增加随着时间的推移,所有的参与者。大多数实现临床重要的收益和更高的利率(≥2分)表现(68%)相比满意度(55%)。效果持续2个月没有减少。
改变COPM治疗组所示图3一。比例达到临床显著改善与tDCS相比更大的骗局。在1周,tDCS参与者达到≥2点性能(92% vs 36%,p= 0.005)和满意度(92% vs 45%,p= 0.02)。类似的区别还是明显的性能(100% vs 9%,在2个月p< 0.001)和满意度(92% vs 9%,p< 0.001)。的增加意味着COPM性能得分从基线到2个月大的tDCS(3.42 - 5.29)相比,虚假的(3.42到6.85,p= 0.001)。也出现了类似的趋势从基线满意度(4.81到6.59),2个月(3.21到6.92,p= 0.02)。效果(科恩d)的tDCS COPM满意度为0.94 1周和0.89两个月。
二次结果。
墨尔本分数之间没有改变基线和2个月(图3 b),没有观察到治疗效果(p= 0.77)。每日影响手盒子和块成绩趋势向上,大多数(83%)高于基线在第十天,2个月没有治疗组的效果(图4)。家长反映生活质量分数与tDCS治疗学校相关活动(−5.21[11.5]骗局vs + 13.4 [13.7] tDCS,p= 0.02)和日常活动(0.39[7.8]骗局vs 6.75 [8.2] tDCS,p= 0.06)。没有观察到的效应在4 nonmotor生活质量的措施。没有重大变化或治疗效果观察Jebsen-Taylor,手握,捏力值,或者ABILHAND-Kids分数。
安全性和耐受性。
总共有230个tDCS会话完成没有并发症。没有辍学,没有严重的不良事件。没有减少发生肢体功能的影响。影响日常盒和块成绩证明上升轨迹,与91%的参与者表现高于基线治疗组(2个月,没有区别图4)。从基线影响Jebsen-Taylor分数并没有改变。影响握力增加2个月在所有参与者(3.91(6.1公斤),p= 0.003),没有治疗组的效果。影响捏力值显示出上升趋势与tDCS(0.79[2.1])相比,假(−0.83 [2.4])。
耐受性成绩良好,平均分数为4.1 (0.2),tDCS和虚假的(没有差异p= 0.81)。平均耐受性之间的排名下降的生日聚会和长时间的车程。最常见的副作用是瘙痒(39%),轻度(7)或中度(2),减少了会话,治疗组之间的比较(p= 0.67)。不常见的副作用包括头痛(3)、轻微的燃烧(3),或不愉快的刺痛(1)。参与者无法预测是否收到积极的或虚假的tDCS(猜对了48%)。
分类的证据。
本研究二类提供证据证明对围产期中风和hemiparetic CP患儿,tDCS的除了如果运动学习治疗不显著改善运动机能的啊。
讨论
contralesional我们评估能力,阴极的tDCS提高运动学习疗法在儿童与围产期中风和hemiparetic CP。tDCS的增加会导致更多的增加主观的,但不是目标,运动机能和出现安全和耐受性良好。
我们的研究增加了对儿童非侵入性神经调节的但增加数据有限。在一个阶乘45围产期中风和偏瘫患儿的临床试验,我们最近演示了contralesional添加剂的影响,低频rTMS camp-based和测量,有目的的强化治疗。10前两个小儿rTMS轻偏瘫试验的童年33和围产期9中风也报道了良好的安全性和可能的有效性在10到19岁的孩子。tDCS是否携带类似的潜在围产期中风已经考虑20.但不是一种受控的方式进行。安全的初步证据,良好的耐受性,有限的治疗方案,和大型的全球负担CP残疾,是一个紧迫的需要额外的试验。
正如预期的那样,整个人口变化的反应。病人的选择和预测反应仍然重要,未解决的问题。最初的围产期中风rTMS审判9排除在外的孩子没有左舷运动诱发电位。我们之前的试验和研究而不是解释当前的模型4,- - - - - -,6支持两半球间的运动控制作为一个光谱,包括参与者没有左舷运动诱发电位。我们的研究结果进一步证实了这种方法的任何不良后果。有针对性的神经调节的进步在这个人口将取决于进一步说明个人的重组模式如何影响对治疗的反应。年轻hemiparetic患者的最近的一项研究表明,这样的模式预测机制的响应测量。34精密医学出现hemiparetic CP患儿可以实现的,但需要更精确的模型和生物标志物。
之间的差异观察目标(啊哈)和主观(COPM)结果很有趣。我们这里的证据,从先前的控制小儿脑刺激试验10,15参与者无法区分活跃和虚假的情况表明,这些不是安慰剂效应。生活质量相关的活动,父母的得分也显示出治疗进一步支持了这一影响。限制啊哈演示的能力变化也可能解释这种差异。31日一个孩子可能会获得一个新函数的局部麻痹的四肢但很难将这无关,用双手的啊哈任务,导致没有分数的变化。尽管先前的试验显示啊哈这人口的变化,9,10这里的低剂量治疗收到有限的功效。主观结果康复措施被认为是一个重要的结果测量试验。23临床医生或者父母会认为孩子的感觉,他或她就是一切表现更好。驱动的第三阶段试验结果结合这些措施将解决这些问题。
在健康的tDCS可以提高运动学习12和hemiparetic13,14成年人是完善和补充rTMS证据在同一种群。8我们正常学龄儿童的最近的研究进一步建立tDCS的潜力来提高运动学习和持久的影响。15尽管如此潜力,发育中的大脑需要特殊考虑,讨论了在最近的安全更新。35机械的研究是有限的,16尽管神经生理研究表明剂量,montage-specific皮质兴奋性的变化。17当前的建模研究表明,电场分布和强度有可能不同的儿童。17tDCS的治疗应用方面发展中大脑已经有限,只有初步的数据安全性和耐受性电动机残疾儿童的其他人群。18,19
的机制contralesional M1阴极的tDCS可能促进运动学习在围产期中风知之甚少。动物和人类模式相结合的发展早期中风后表明,最大化的电动机控制进行半球可能与更好的功能。4,5围产期中风可能会损害侧上运动神经元的能力与同侧皮质脊髓的预测同样存在竞争与较低的运动神经元突触在早期的发展。6由此产生的损伤和contralesional运动皮层之间的不平衡进一步支持先进的成像研究。4,34,36类似的方法证明了成人中风偏瘫疗效。8功能性生物标记个体重组的基线,尤其是左舷运动诱发电位的存在,和intervention-induced变化至关重要推动个性化、非侵入性神经调节治疗。
不太可能脑刺激就能产生新的神经功能。应用运动学习个性化的干预是一个重要的基质,use-dependent可塑性。测量出功效的荟萃分析hemiparetic CP描述了温和的尺度效应,37虽然成人中风和一些先天性偏瘫试验表明更大的影响。38我们最近在围产期中风试验发现,只有适度的单独测量的影响。10这样密集的康复模式描述在成人和儿科轻偏瘫37,38但需要多学科团队和资源密集型。我们描述可能的效率,包括一个课外活动和学生职业疗法的使用。循证方法手动和脑刺激疗法必须共同努力,推动潜在的协同效应。
我们的可持续性仅限于2个月考试。以前这个人口rTMS试验表明,长期影响超出6个月,10,39符合大成人中风偏瘫测量试验。38后续的最佳时机是未知的。评估后立即干预可能为时过早允许功能集成,而长期结果多年复杂的审判执行。额外的限制包括单中心试验和适度的样本量,符合我们第二阶段的特性试验。这个有限的能力来评估疗效或考虑潜在协变量如年龄和基线残疾。
这样的团体治疗的心理效益对儿童不应该被低估。大多数参与者没有遇到另一个残疾孩子。一起工作在同行的支持下实现个人相关的目标面临类似的挑战可能会带来巨大的利益。这样的好处是常见的参与者和他们的父母,他们常常感谢有机会尝试新事物。这些效应可能影响主观与客观之间的二分法我们观察到的结果。这些影响很难量化,建议在今后的试验中需要新的结果措施。
作者的贡献
A.K.:principal investigator, all elements of study design, funding, execution, data collection, analysis, primary author. P.C.: study design and execution, including tDCS applications, quality assurance, safety outcomes, and manuscript review. E.Z.: study design and execution, including TMS methodology, treatment delivery, neurophysiology, and manuscript review. J.A.: study design, including rehabilitation methods, motor outcome measures, analysis, clinical interpretation, and manuscript review. A.N.-A.: primary statistician, statistical methodology, data analysis, randomization, and manuscript review. H.C.: study design and execution, including neuroimaging execution, imaging data quality, management and analysis, and manuscript review. LC: study design and execution, including child life interventions, camp interventions, psychosocial outcomes, and manuscript review. M.H. and J.Q.: occupational therapy methods, interventional applications, outcome measurement design and interpretation, and manuscript review. A.M.: patient diagnosis and recruitment, study design and execution, and manuscript review. J.H.: study execution, including recruitment, data management and analysis, and manuscript review. M.H.: senior author, including study design, data monitoring and safety, clinical trial methodology, statistical analysis, and manuscript review.
研究资金
加拿大心脏与中风基金会的支持下,阿尔伯塔省儿童医院基金会。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
我们承认以下贡献:Loralea等,BScOT(神经科学,阿尔伯塔省卫生服务,阿尔伯塔省儿童医院,儿科职业治疗,结果测量指标得分);凯萨琳O’grady, MSc (Glenrose康复医院,儿科职业治疗,结果措施);阿尔伯塔和科妮Betuzzi BA(神经科学,卫生服务,阿尔伯塔省儿童医院,资源管理)。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2016年6月24日。
- 接受的最终形式2016年10月5日。
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