文摘
摘要目的:估计的风险神经退行性和精神疾病患者肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和他们的家庭。
方法:我们进行了一项基于寄存器的嵌套病例对照研究1990 - 2013年期间在瑞典ALS患者是否有更高的风险评估之前其他神经退行性和精神疾病的诊断。我们ALS患者包括3648和36480年年龄,性别,和birth-matched县的人口控制。我们进一步进行了随访研究情况和控制其他神经退行性和精神疾病的风险评估后肌萎缩性侧索硬化症诊断。评估的潜在贡献家庭因素,我们进行了类似的研究对ALS患者的亲属和他们的控制。
结果:个人与先前的神经退行性或精神疾病的风险增加了49% ALS(优势比为1.49,95%置信区间1.35 - -1.66)相比,个人没有这些疾病。ALS患者确诊后,增加了其他神经退行性或精神疾病的风险(风险比为2.90,95%置信区间2.46 - -3.43)相比,个人没有肌萎缩性侧索硬化症。最强协会指出了额颞叶痴呆、帕金森病、其他痴呆、阿尔茨海默病,神经障碍,抑郁症,与压力相关的疾病和药物滥用/依赖。ALS患者的一级亲属有更高的神经退行性疾病的风险,而独生子女的ALS患者有精神疾病的风险更高,而控制的亲戚。
结论:家族聚集性的肌萎缩性侧索硬化症和其他神经退行性疾病意味着共享所有神经退行性疾病发病机理。精神疾病的风险增加ALS患者和他们的孩子可能归因于nonmotor ALS症状和严重的应激反应对诊断。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- CI=
- 置信区间;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- 人力资源=
- 风险比;
- ICD=
- 国际疾病分类;
- 或=
- 优势比;
- PD=
- 帕金森病
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)重叠与其他神经退行性疾病临床和病理。1,- - - - - -,5ALS患者的家属也被报道增加痴呆和帕金森病(PD)的风险,6,7进一步支持一个共同的发病机理的假说之间的肌萎缩性侧索硬化症和其他神经退行性疾病。6,8,9精神疾病的风险增加ALS患者中已提出一些但不是所有的研究10,- - - - - -,12和小而闻名的风险精神疾病患者家庭之间的肌萎缩性侧索硬化症。6我们在瑞典全国执行基于寄存器的研究估计神经退行性和精神疾病的风险在ALS患者和他们的家庭成员。
方法
研究基地。
瑞典Multi-Generation注册信息包括家族自1932年以来所有个人出生在瑞典的链接。13我们定义我们的研究人群中所有个人这个寄存器在瑞典出生在1932 - 2013 (n = 8575515)。使用独特的个人识别号码分配给所有瑞典居民,14我们跟着研究人口从1990年1月1日,或出生日期,无论后来,直到肌萎缩性侧索硬化症诊断日期、死亡、移民瑞典,或12月31日,2013年,哪个是第一,通过cross-linkages瑞典病人登记,死因登记,和迁移登记。病人出院记录上注册收集数据从1964年在瑞典,自1987年以来全国覆盖。14自2001年以来,它也对医院门诊护理专家收集数据。从每个医院访问诊断进行分类根据瑞典国际疾病分类(ICD)的修正代码(ICD-7在1969年之前,ICD-8 1969 - 1986年期间,ICD-9 1987 - 1996年期间,和ICD - 1997)。我们确定了所有新诊断ALS的病例随访中通过病人登记,由医院访问有关ALS表示,第一医院访问定义为肌萎缩性侧索硬化症诊断日期。我们确定日期死亡的死因登记和日期的第一个移民迁移的瑞典登记。我们排除了那些被诊断出患有肌萎缩性侧索硬化症(n = 662), (n = 120612)去世,或移民瑞典(n = 186670)开始前的随访中,8269319(96%)参与研究的基础。
嵌套病例对照研究。
我们进行了一个嵌套病例对照研究在上述研究基础评估协会前神经退行性和精神疾病与随后的ALS的风险。随访期间定义的情况下,我们作为个体诊断出患有肌萎缩性侧索硬化症(G12.2 ICD-9 335 c代码,icd -代码;n = 3648)。对于每个索引病例,我们随机选择10控制研究基地,通过几率密度采样、匹配和单独控制的情况下出生的年和月,性别、出生、县(n = 36480)。符合条件的控制必须活着,生活在瑞典,和ALS-free指示病例的诊断。
嵌套病例对照研究II。
调查的ALS患者的亲属是否神经退行性和精神疾病的风险增加渊源者ALS患者的诊断之前,我们进行第二个嵌套病例对照研究,包括索引ALS患者的亲属和他们匹配控制。我们确定了父母,兄弟姐妹,兄弟姐妹,孩子从Multi-Generation索引的情况下和控制注册并使用它们作为嵌套病例对照研究病例和控制。我们使用索引的索引日期情况和控制作为各自的亲戚索引日期。我们排除在分析亲戚去世或移民瑞典索引日期之前。
后续研究。
检查神经退行性和精神疾病的相对风险后肌萎缩性侧索硬化症诊断,我们前瞻性地遵循上述指数的嵌套病例对照研究。在这些分析中,我们只包括个人没有任何神经退行性或精神疾病诊断指数日期前,导致3169例ALS病例和33110例对照嵌套病例对照研究的后续研究,和13313年的ALS患者的亲属和130321的亲戚指数控制在嵌套病例对照研究的后续研究II。我们跟着所有人从索引中日期的日期第一诊断为神经退行性或精神疾病,死亡,移民瑞典,或12月31日,2013年,哪个是第一位的。
确定神经退行性和精神疾病。
这项研究包括检测的神经退行性疾病额颞叶痴呆(FTD),阿尔茨海默病(AD),或未指明的痴呆,PD,因为我们之前报道ALS ALS患者的亲属之间的风险。15精神疾病检查在这个研究包括精神分裂症、双相情感障碍,抑郁、神经质的障碍,与压力相关的疾病,酒精滥用或依赖,和药物滥用/依赖。我们定义了一个诊断这些疾病通过医院访问有关的特定疾病记录在病人注册和首次医院访问的日期作为诊断日期。因为病人注册1973年在精神病诊断取得了良好的覆盖,16我们确定神经退行性和精神疾病的诊断的索引日期从1973年到嵌套病例对照研究和从索引日期到后续的后续研究。列表中提供了相应的ICD编码表的e 1首页Neurology.org。
统计分析。
nested-case控制研究中,我们估计优势比(ORs)的肌萎缩性侧索硬化症(或成为一个相对的ALS患者)和相应的95%置信区间(CIs)使用条件逻辑回归的措施之前的神经退行性或精神疾病之间的联系和随后的ALS的风险。因为病例和单独控制相应的出生年,月,性别、出生、县的嵌套病例对照研究,这些变量在分析自动调整。在第二嵌套病例对照研究中,我们调整模型的出生年,月,性别、出生、县的亲戚以及渊源者个人。
在后续研究中,我们拟合Cox比例风险回归得出风险比率(小时)为未来神经退行性和精神疾病的风险,比较ALS患者自己控制和ALS患者的亲属的亲属指数控制。我们使用达到年龄作为底层的时间尺度和进一步调整所有的模型性和县出生。我们测试的假设使用Schoenfeld剩余工资比例风险。
除了整体分析,我们分别分析了嵌套病例对照研究中的特定时间窗和后续研究(≥6年,2 - 5年,或0 - 1年之前和之后的索引日期)。周期≤1年之前ALS症状的诊断可能代表一个时期发病和临床诊断。
评估的潜在影响的年龄和性别研究协会,我们分别分析了男性和女性和个人≤55岁和≥56岁。因为家族ALS情况下可能会有不同的协会与其他神经退行性疾病,零星的ALS案件相比,我们分别分析了ALS患者家族史。通过交联的嵌套病例对照研究Multi-Generation登记,我们确定了祖父母,父母,叔叔/阿姨,和一半的兄弟姐妹,孩子,侄子和侄女,孙子的ALS患者及其相应的控制。然后联系这些亲戚病人登记获得肌萎缩性侧索硬化症诊断其中和ALS的家庭历史定义为拥有至少一个这些亲属患有肌萎缩性侧索硬化症,直到2013年底。
调查如果神经退行性疾病的误诊可能解释之间的一些关联其他神经退行性疾病和ALS,我们进行了一次额外的分析通过限制ALS的定义和其他神经退行性疾病患者至少2医院关于各自的疾病。考虑到建立ALS / FTD重叠,17我们另外的风险评估其他神经退行性疾病患者肌萎缩性侧索硬化症之后将FTD排除在神经退行性疾病的定义。最后,正如抑郁、神经质的障碍,和与压力相关的疾病可能代表集体ALS症状的心理负担和诊断ALS患者和他们的家属,我们分析有抑郁症的风险,神经质的障碍,ALS前后或与压力相关的疾病的诊断。
我们认为统计上显著的双向关联p值≤0.05。我们进行了分析使用占据软件,版本14 (StataCorp,大学城,TX)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
瑞典,斯德哥尔摩地区伦理审查委员会批准了这项研究。
结果
表1显示了ALS患者的性别和年龄分布,控制,两组的亲戚。诊断ALS患者的平均年龄是60年(SD 11.30)。
索引日期前后,我们发现更高的风险对所有神经退行性疾病研究和抑郁、神经质的障碍,和药物滥用/依赖ALS患者当中,相对于控件(表2)。FTD的协会是最强,其次是PD,其他或非特定的痴呆,和广告。因为比例风险分析的假设是违反了68岁以后任何神经退行性疾病和其他或非特定的痴呆,我们限制了这些分析获得年龄< 69岁,发现很大程度上类似的结果(表依照)。
协会调整年龄、性别、出生、县之间的肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者及其匹配ALS-free控件显示高于预期发生退行性神经和精神疾病的ALS患者当中,之前(优势比(ORs))和之后(危害比(小时))肌萎缩性侧索硬化症诊断
总的来说,父母,兄弟姐妹,和儿童的ALS患者神经退行性疾病的风险更高,前后索引日期、亲戚ALS-free个人相比,虽然兄弟姐妹协会只有统计学意义(表3)。ALS患者的孩子有更高的风险精神障碍前后索引日期,而孩子的控制。
协会调整年龄、性别、出生、县之间的肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者的亲属和他们匹配ALS-free控件显示高于预期发生的神经退行性疾病中兄弟姐妹的ALS患者和儿童精神障碍患者的肌萎缩性侧索硬化症,之前(优势比(ORs))和之后(危害比(小时))肌萎缩性侧索硬化症诊断
FTD的联想,广告,或者未指明的痴呆、帕金森病、抑郁症、神经疾病和药物滥用/依赖与随后的ALS的风险似乎是今年最强的肌萎缩性侧索硬化症诊断之前,虽然我们还指出积极的协会在2 - 5年前诊断(表4)。我们观察到进一步积极的协会和精神压力有关的障碍问题,在精神分裂症和前年ALS的诊断。我们注意到类似的模式的ALS协会随后的神经退行性或精神疾病的风险,与最强大的协会在确诊后的第一年,其次是2 - 5年后诊断(表4)。ALS患者确诊后与压力相关的疾病的风险增加,特别是在第一年。一个明确的时间模式不确定分析的亲属(表e - 3)。
协会调整年龄、性别、出生、县之间的肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者及其匹配ALS-free控件显示高于预期发生退行性神经和精神疾病在5年之前(优势比(ORs)),直到5年后(危害比(小时))肌萎缩性侧索硬化症诊断
所有结果的主要分析出现类似的雄性和雌性之间(表的军医和e-5)和个人之间年轻或55岁以上(表e-6和e)。我们确定了总共173 ALS患者家族史的肌萎缩性侧索硬化症(3.9%);单独分析,这些家族ALS案例通常提供了类似的结果是在主分析(表e-8)。
在3648名ALS患者在我们的研究中,至少有3048医院记录关于ALS,只有一个记录的600例病例中,246年ALS的死因死因登记。限制ALS的定义和其他神经退行性疾病患者至少2医院关于各自疾病略减其他神经退行性疾病之间的关联和ALS之前(或2.02,95%可信区间1.48 - -2.77)和之后(HR 3.27, 95% CI 2.14 - -5.00)肌萎缩性侧索硬化症诊断。将FTD排除在神经退行性疾病的定义略有减毒ALS协会与其他神经退行性疾病的整体分析(索引日期之前,或3.34,95%可信区间2.68 - -4.16;索引日期后,人力资源3.88,95% CI 2.87 - -5.26)和颞模式分析(表e-9)。
的风险有抑郁、神经质的障碍,或与压力相关的疾病明显高于ALS患者当中,控制相比,之前(或1.46,95% CI 1.28 - -1.66)和(HR 3.13, 95%可信区间2.50 - -3.92)后肌萎缩性侧索硬化症诊断。风险增加在前一年最高(-6.62或4.87,95% CI 3.58),年复一年(HR 5.52, 95%可信区间3.93 - -7.76)肌萎缩性侧索硬化症诊断。
讨论
使用一个全国性的以人群为基础的研究样本,我们发现ALS患者神经退行性和精神疾病的风险更高,前后诊断。父母、兄弟姐妹和孩子的ALS患者倾向于神经退行性疾病的风险增加,而独生子女的ALS患者有精神疾病的风险增加。
虽然以前的研究报告增加痴呆的风险和PD肌萎缩性侧索硬化症诊断后,3,4我们的研究首次证明风险增加的时间模式从年前到年后肌萎缩性侧索硬化症诊断。我们进一步表明,父母,兄弟姐妹,和儿童的ALS患者往往也有其他神经退行性疾病的风险增加,在爱尔兰确凿的最近的一项研究的结果。6我们的研究结果提供进一步支持共享病因或疾病机制的假说可能构成不同的神经退行性疾病。6,8,9这样的机制可能包括共同的遗传风险因素,1,18导致例如积累蛋白质聚集在大脑中,从不同的神经退行性疾病共同的病理发现。19Nongenetic风险因素如暴露于农药和先前的头部创伤也与不同的神经退行性疾病。20.
神经退行性疾病的关系更紧密的指出在5年之前和之后的肌萎缩性侧索硬化症诊断未公布之前,可能是因为不同的原因。误诊ALS和其他神经退行性疾病之间可以提供部分其他神经退行性疾病的风险增加之间的ALS患者。诊断ALS患者登记似乎高精度因为验证在斯德哥尔摩280名患者的研究显示91%的阳性预测值为医疗基于记录肌萎缩性侧索硬化症诊断。21限制ALS的定义和其他神经退行性疾病患者至少2医院关于各自疾病略有减弱,但没有减少结果,反对误诊为纯解释观察到的关联。此外,ALS患者可能是更紧密地调查和更容易接受另一个神经退行性疾病的诊断与ALS-free个人相比,导致其他神经退行性疾病的风险高于预期。也有可能一些其他神经退行性疾病的症状成为主要的underdetected因为ALS症状。
我们发现精神疾病的风险增加之间的ALS患者前后诊断。抑郁的风险增加与先前的报道是一致的。11,12神经疾病和应激相关障碍的风险增加并不令人惊讶,因为抑郁、神经质的障碍,和与压力相关的疾病是临床上高度相关。22
与精神疾病关系更紧密的指出在5年之前和之后的肌萎缩性侧索硬化症诊断可能是因为nonmotor ALS症状和严重的应激反应对这些症状和最后的诊断。Nonmotor ALS症状包括认知障碍越来越认可23并可能模仿精神病症状。24抑郁的风险增加可能部分代表ALS患者的认知障碍的患病率增加。抑郁症的风险增加,神经质的障碍,与压力相关的疾病,今年峰值前后肌萎缩性侧索硬化症诊断,可能另一方面集体建议这些精神疾病的自然反应,可能由于情感负担ALS症状和诊断。
符合先前的研究发现精神分裂症与随后的ALS的协会,11我们指出精神分裂症的风险增加在肌萎缩性侧索硬化症诊断前5年,虽然协会只是统计上显著的在前一年的诊断。最近的全基因组关联研究也提出了一个遗传ALS和精神分裂症之间的重叠。25
与先前的研究相比,26,- - - - - -,29日我们并没有发现酒精滥用或依赖与ALS的风险较低。对吸烟和缺乏调整总能量摄入量在本研究可能部分解释这些相互矛盾的结果。符合之前建议使用阿片类药物和ALS之间的联系,30.我们的研究报告药物滥用或依赖的风险更高(包括药品、可卡因、咖啡因、阿片类药物和大麻)ALS患者当中,前后肌萎缩性侧索硬化症诊断。虽然药物滥用/依赖可能部分二次萧条和与压力相关的疾病,31日,- - - - - -,33这些联系减少了,但没有消失后排除患者并发药物滥用/依赖,抑郁,或与压力相关的疾病(数据没有显示)。
我们观察到儿童精神疾病的风险增加,但不是兄弟姐妹或父母,ALS患者。绝大多数的孩子收到的ALS患者的精神病诊断(n = 742, 81%)收到了抑郁症的诊断,神经失调,或与压力相关的疾病,这表明心理压力很可能这样的风险增加的主要原因。这可能是解释为孩子们更多地参与照顾ALS患者相比,其他的亲戚。34
我们的研究的主要优势是大样本大小和以人群为基础的设计。长期研究期间和完整的随访,前瞻性地收集信息,以及能够客观地确定家庭成员和他们的疾病的历史,代表另一个主要优势。
我们缺乏遗传信息和ALS患者的临床特征,并因此无法分别分析不同亚型的肌萎缩性侧索硬化症。虽然诊断ALS的完整性可能是在瑞典病人登记,因为所有的ALS患者由专家诊断,我们可能低估了某些退行性神经和精神疾病的患病率,因为全科医生提供的医疗保险是不包括在注册。1%的患病率的FTD ALS患者可能反映了缺乏FTD检测。35一些患者FTD可能被错误归类为其他痴呆,部分占其他痴呆的风险增加之间的ALS患者。因为绝大多数的孩子的ALS患者年龄小于60年,神经退行性疾病的风险较大的年龄时的儿童需要进一步评估。虽然清楚时间模式前后肌萎缩性侧索硬化症诊断反对混淆作为一种重要的解释指出协会、残余混杂仍然是一个可能性。最后,这些研究结果是否适用于其他人群需要进行进一步的研究。
我们发现ALS患者及其一级亲属之前和之后增加了神经退行性疾病的风险诊断,进一步支持为不同的神经退行性疾病共同的发病机理。精神疾病的风险增加ALS患者和他们的孩子可能归因于nonmotor ALS症状和严重的应激反应的进步的一个致命的疾病的症状和诊断。
作者的贡献
Elisa Longinetti:研究概念和设计,数据分析和解释,第一个手稿的起草,修订手稿的重要知识内容至关重要。丹妮拉Mariosa:研究概念和设计,数据分析和解释,关键的修订手稿的重要知识内容。拉尔森:重要的修订手稿的重要知识内容。音译)你们:重要的修订手稿的重要知识内容。卡罗琳Ingre:重要的修订手稿的重要知识内容。卡塔琳娜州Almqvist:重要的修订手稿的重要知识内容。保罗·利希滕斯坦:关键的修订手稿的重要知识内容。弗雷德里克·圣:研究概念和设计,数据分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容。方方,研究概念和设计,数据分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容,研究监督。
研究资金
研究由瑞典研究理事会资助(批准号2015 - 03170年),瑞典倡议微数据在社会和医学科学研究框架(SIMSAM)(批准号340-2013-5867),瑞典社会的医学研究,卡罗林斯卡医学院(部分为博士生,高级研究员奖,在流行病学和战略研究项目)。这项研究也部分地支持欧盟联合Programme-Neurodegenerative疾病研究(JPND)。
信息披露
大肠Longinetti和d Mariosa报告没有披露相关的手稿。h·拉尔森担任议长礼来和夏尔接到夏尔的研究资助。w .你们,c . Ingre c . Almqvist·利希滕斯坦和f·f·Piehl方报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由作者。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2016年12月7日。
- 接受的最终形式2017年5月12日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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