文摘
摘要目的:调查是否大脑功能网络连接中断行为变异的额颞叶痴呆患者(bvFTD)。
方法:图理论分析应用于静息状态功能磁共振成像数据从18岁患者可能bvFTD和50名健康人。90皮层和皮层下脑区之间的功能连接估计使用双变量相关分析和阈值来构造一个无向图。网络之间的相关性和认知变量性能进行了测试。
结果:脑功能网络的全球网络拓扑组织bvFTD明显中断的减少意味着网络学位,聚类系数和全球效率和增加特征路径长度和assortativity相对于正常人。控制相比,bvFTD数据显示保留主要的“枢纽”地区内侧壁,颞枕叶,但额叶皮质中心没有指出。内侧和背侧额叶区域,左尾状核,左岛皮质,和一些地区的颞顶叶和枕叶显示减少节点中心。BvFTD病人显示区域最大的减少额叶和枕叶区域之间的连通性,岛皮质和枕叶,颞叶皮层下和额叶区域。在bvFTD,改变了全球网络属性与执行功能障碍有关。
结论:全球和本地功能网络在bvFTD改变,表明之间的信息交换的效率损失和遥远的大脑区域。改变大脑区域都位于结构与neuropathologic bvFTD变化密切相关。异常的脑功能网络的拓扑bvFTD似乎是这些患者的认知障碍的基础。
术语表
- 光芒四射=
- 自动化的解剖标记;
- ACC=
- 前扣带皮层;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- bvFTD=
- 行为变异的额颞叶痴呆;
- CDR-SB=
- 临床痴呆评定scale-sum盒子;
- 罗斯福=
- 错误发现率;
- 功能磁共振成像=
- 功能磁共振成像;
- FTLD=
- 额颞叶大叶性变性;
- 通用汽车=
- 灰质;
- ITG=
- 颞下回;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- pFDR=
- 积极的罗斯福;
- RS=
- 静息状态;
- SFG=
- 额上回
使用网络的理论框架和图表,大脑可以表示成一组节点(即。大脑区域)(即加入了成对的行。、结构或功能连通性)。1,- - - - - -,3图表分析揭示了大脑组织的重要功能,如一个有效的“小世界”架构(结合高水平的隔离与高水平的全球效率)和分布式的、高度连接的网络区域,称为“枢纽”。1,- - - - - -,3在一个小世界网络,高聚类系数表明,节点倾向于形成密集的地方派系,暗示在当地信息传递效率高/处理。1,- - - - - -,3路径长度和全球网络功能集成的效率的措施,这是结合专业信息的能力迅速从分布式的大脑区域。1,- - - - - -,3脑网络拓扑的变化已经正常认知发育和衰老有关4,5以及大脑疾病,包括阿尔茨海默病(AD)。6,- - - - - -,10
先前的研究11,- - - - - -,16认为进步的障碍的具体认知领域和行为行为变异的额颞叶痴呆(bvFTD)可能改变的反映在大脑功能和结构完整性的分布式系统与合成减少大脑区域之间的信息集成能力。本研究的目的是研究脑功能网络连接的拓扑结构的组织bvFTD使用图论分析静息状态功能磁共振成像(fMRI) (RS)数据。我们假设脑损伤相关bvFTD扰乱全球脑网络连接,而且患者bvFTD改变了关键额枢纽和frontoinsular-temporal连接,导致有限的功能跨大脑区域整合信息的能力。
方法
科目。
我们招募了18右撇子17患者可能bvFTD18(8女;= 61±8岁;多年的教育= 10±4;疾病持续时间= 3±2年;临床痴呆评定scale-sum盒(CDR-SB) = 5.0±2.4;细微精神状态检查(MMSE) = 21±7)和50个右撇子17健康的参与者(女23日;= 61±9岁;多年的教育= 11±4;MMSE = 29±1)。附录e 1和表e 1和飞行首页®网站www.首页neurology.org报告包含/排除标准和主要临床和神经心理学的发现。
标准协议审批和病人同意。
当地的人体实验伦理标准委员会批准了这项研究协议和所有科目(或法定监护人)提供的书面知情同意之前研究的参与。
核磁共振成像研究。
使用3.0 T飞利浦Intera扫描仪,T2 *三单发echoplanar图片RS fMRI(重复时间/回波时间= 3000/35毫秒,翻转角度= 90°,视野= 240毫米2;矩阵= 128×128,200套30日厚4毫米轴向片)获得的研究参与者。附录e 1报告完整的核磁共振成像协议和RS的细节功能磁共振成像大脑网络的预处理和建筑。
全球网络分析。
七个全球网络指标,包括4小世界措施(即。,clustering coefficient, characteristic path length, normalized clustering coefficient, and normalized shortest path length), mean network degree, global efficiency, and assortativity, were explored.19
节点的聚类系数等于最近的邻国之间存在链接的数量,代表了部分节点的邻居,也是彼此的邻居。20.反过来,意味着网络聚类系数代表本地有多强的一个给定的网络互联。特征路径长度之间的平均最短路径长度是所有成对的节点在同一个网络。20.由于特征路径长度代表节点的平均数量必须跨越了从一个节点到其他节点,它是作为一个功能集成。短的特征路径长度确保及时传递的信息,这是据信构成认知过程的基础。21网络有small-worldness属性被定义为那些明显比随机网络集群但是有大约相同的特征路径长度随机网络。评估small-worldness,我们计算归一化聚类系数γ= C真正的/ C兰德和规范化的特征路径长度λ= L真正的/ L兰德,20.其中C真正的和L真正的聚类系数和特征路径长度的“真正的”大脑网络,和C兰德和L兰德代表相应的指数计算100个匹配随机网络保存相同的数据节点,真正的网络边缘,和程度分布。22根据定义,一个小世界网络γ> 1和λ≈1。20.
单个节点的度是链接连接到该节点的数量。意味着网络程度是所有网络节点的平均度和密度是衡量网络。2全球效率是逆平均最短路径长度23是衡量整体信息通过网络传输效率。Assortativity(相关程度)24是一个测量节点之间的相关程度和平均程度的最近的邻国,得到平均每个连接节点的度的相关系数。24积极assortativity表明节点可能会连接到其他节点相同的程度,因此高度(中心)的网络节点彼此相连。如果assortativity是负的,中心有可能未连接到对方。
中心和本地网络分析。
本地网络措施计算来确定哪些大脑区域中心,即。,regions interacting with several other areas that facilitate functional integration. Hubs were identified on the basis of centrality in the network. We used 2 metrics of centrality: nodal degree and betweenness centrality. Degree, as defined above, is one of the most common measures of centrality. Betweenness centrality is the fraction of all shortest paths in the network that pass through the node2;因此,连接节点连接不同地区的网络有很高的中间性中心。度和介数中心计算每一个阈值(τ)的范围没有断开连接图(即。0和0.20之间)。然后,2节点参数X点头(度和介数中心)是通过整合所有的阈值。19一个大脑区域被定义为一个中心当X点头的任何2节点指标至少1标准差的平均值高于相应的措施在整个网络。19
跨区域连接。
区域连通性分析在一个高水平的聚合。10,2590自动解剖标记(AAL)两半球区域被分成8个解剖macro-areas:前额叶;的其他部分额叶;枕叶;颞叶;顶叶;纹状体;丘脑;和脑岛(表e - 3)。
灰质卷。
意味着和区域灰质(GM)量测量(附录e 1)。
统计分析。
Small-worldness属性为每个组分别进行评估,使用一个示例t测试中,为了确定γ和λ的渐近值明显高于1。Kolmogorov-Smirnov测试执行全球和本地网络参数来验证常态分布。为高斯分布(所有全球网络措施),我们使用2-sample组相比t测试nonpaired数据。X点头所有90个AAL地区节点中心的检查有一个非正态分布和组使用Wilcoxon-Mann-Whitney测试比较。使用线性回归模型统计分析也反复调整通用卷(意味着通用卷全球网络措施;本地网络区域通用卷措施)。
我们测试了多个假设,我们修正多重比较。我们应用一个修改版的错误发现率(罗斯福),被称为积极的罗斯福(pFDR)。26而传统的罗斯福的方法是连续的p基于观测数据值被拒绝,27修复错误率和拒绝,估计相应的地区pFDR方法使用相反的策略。换句话说,一个否定区域是固定的和相应的出错率估计。26这种方法,统计比罗斯福更强大,26允许多个比较控制和地区排名根据他们的重要性来解释组之间的差异。排名的重要性是衡量q值,pFDR模拟的p价值。26我们只考虑统计上显著的区域尽可能低的错误率,在我们的案例中是0.3%(即。q≤0.003)。
跨区域的连通性分析、皮尔森相关价值之间可能的90×90的地区使用Wilcoxon-Mann-Whitney测试计算和对比组(问≤0.05)。结果差异聚合为32双([8×8]/ 2),根据上述macro-areas,规范化的数量之间存在的可能联系对亚区属于2 macro-areas接受调查。10,25
全球网络指标之间的关系和疾病持续时间、痴呆的严重程度,全球认知和执行功能(即。语音和语义流畅)bvFTD患者使用皮尔逊相关测试(p< 0.05)。
结果
全球网络分析。
Small-worldness bvFTD患者在控制和验证(γ高于1所有考虑阈值;表的军医)。相反,λ并不不同于1在整个范围的阈值两组(表)的军医。图形理论指标都改变患者bvFTD控件(相比图1)。意味着网络度、聚类系数和全球效率较低(p范围内,< 0.001 - -0.02),而聚类系数和assortativity高(p范围内,< 0.001 - -0.004)相比,bvFTD控制整个范围的阈值。调整意味着通用卷时,意味着网络度、聚类系数、和全球效率是降低患者bvFTD比控制在0≤τ≤0.15 (p范围,0.02 - -0.05),路径长度在bvFTD高于控制在0≤τ≤0.15 (p范围内,0.02 - -0.05)。即使还没有达到统计学意义,有一个趋势在bvFTD改变参数(p从0.06到0.10)。调整意味着通用汽车体积,assortativity不是bvFTD患者和控制之间的不同(p范围内,0.33 - -0.48)。
区域网络分析。
中心地区。
表1和图2一个在控制和bvFTD显示中心。楔前叶、中间扣带皮层,距状皮层,双边颞中回、右侧颞下回(ITG),两组和左枕中回中心。额叶的几个地区,包括正确的额上(SFG)伪劣眶额脑回和左前扣带皮层(ACC),左ITG和楔片只在控制中心。正确的中央前回和一些parietotemporal地区,包括双边颞和左侧中央后回,被发现是只在bvFTD中心。
(A)皮质功能网络的中心健康对照组患者(i, ii)和额颞叶痴呆的行为变异(bvFTD) (iii, iv)。中心被认定为大脑区域在集成节点度或中间性中心1 SD大于网络的平均水平。(B)地区显示减少集成节点度(i, ii) bvFTD患者与健康对照组相比。节点大小正比于集成节点参数的值的差异在两组之间。ACC =前扣带皮层;卡尔=距状皮层;Caud =尾状核;坎昆=楔片;付=梭状回;他= Heschl回;Ins =脑岛; IOG = inferior occipital gyrus; ITG = inferior temporal gyrus; Lin = lingual gyrus; MCC = middle cingulate cortex; MFG = middle frontal gyrus; MOG = middle occipital gyrus; MTG = middle temporal gyrus; OFC = orbitofrontal cortex; Prec = precuneus; PoCG = postcentral gyrus; PreCG = precentral gyrus; Rec = gyrus rectus; Rol = rolandic operculum; SFG = superior frontal gyrus; SOG = superior occipital gyrus; SPL = superior parietal lobule; STG = superior temporal gyrus; TPO = temporal pole.
区域节点的特征。
表2和图2 b显示大脑区域与降低节点bvFTD学位相比,控制(问≤0.003)。BvFTD参与者表现为几个额地区节点度降低,包括双边ACC,左前额,优越的眶额,额叶脑回,SFG。较低的节点度还发现颞极双边,左脑岛和尾状核,顶叶和枕叶。大部分这些区域显示减少节点bvFTD学位相比,控制在控制区域通用卷(表2)。有增加的趋势中间性中心bvFTD患者相比,控制正确的supramarginal和顶叶脑回和额下回双边,但错误率与这些地区的两倍,接受(问≤0.006)。
跨区域连接。
控制相比,bvFTD参与者减少连接值(q≤0.05;图3)之间的脑岛和枕叶区域(33%损失的所有连接),颞叶(30%)、纹状体(25%),和额叶(除了前额)皮层(25%)。bvFTD患者也减少额(除了前额)皮层之间的连通性和枕叶(42%)和时间(28%)地区;前额叶区域和枕叶(28%)和时间(23%)地区;和纹状体和枕叶区域(24%)。略增加连接bvFTD相比,控制被发现顶叶区域间(增加4%)。
网络属性与执行功能。
Assortativity与音位的(0≤τ≤0.20;R从0.54−−0.56;p范围内,0.02 - -0.03)和语义(0.10≤τ≤0.20;R从0.48−−0.52;p范围内,0.03 - -0.05)流利的分数。在低相关性阈值(0≤τ≤0.03),有趋势相关性(p= 0.09)之间的音韵流畅性和平均网络学位(R从0.42到0.43),路径长度(R从0.42−−0.43),和全球效率(R从0.42到0.43)。没有全球网络属性和疾病持续时间之间的相关性,CDR-SB和MMSE。
讨论
本研究使用了一个新颖的方法来检查在全球网络拓扑变化和当地患者脑功能组织bvFTD使用RS功能磁共振成像。我们的主要研究结果如下:全球网络拓扑组织bvFTD明显影响患者的脑功能网络的全球效率降低;bvFTD患者,异常的全球网络拓扑结构的组织功能与执行功能障碍;降低节点中心主要在额叶和更高的趋势主要节点中心在顶叶皮层区域被bvFTD;bvFTD显示区域减少患者额叶之间的连通性,颞枕叶、岛和皮质下区域,而控制。
尽管bvFTD显示患者的大脑功能网络的小世界属性,全球图形理论指标改变在这些病人。bvFTD显示患者减少意味着网络学位,这是最简单的估计量的“布线成本”网络。这表明患者的脑功能网络bvFTD有更多的节点连接(低程度)和节点越来越少与许多连接(高度)相比,控制。此外,患者bvFTD聚类系数较低,降低全球效率,更高的特征路径长度相对于健康的老年人。表明我们的发现的不平衡结构bvFTD网络之间的信息交换的效率损失接近和遥远的地区。更重要的是,网络拓扑测量异常与执行测试性能降低,表明网络连接功能障碍的可能角色bvFTD功能赤字。先前的研究与认知能力在健康个体整体连接大脑网络体系结构28,29日和广告。8此外,符合目前的发现,在一个RS功能磁共振成像研究,显著减少网络连接和疾病严重程度之间的相关性在bvFTD报道。12
据我们所知,只有一项研究调查了全球网络拓扑变化额颞叶大叶性变性患者的脑功能网络(FTLD)使用RS脑电图和图论。6同意这项研究中,我们报告,患者bvFTD assortativity相比有更高的网络控制。如果节点高度倾向于连接到其他高度节点和其他节点和一个低程度的低度节点,图为选型。24自一个选型网络通常是更高效的信息处理,24这个发现在bvFTD似乎违反直觉。当网络中心异常集群节点和连接到其他高度,assortativity增加但功能更有效地连接网络。相比之下,以前的研究6发现,聚类系数和FTLD的特征路径长度没有改变。这个分歧与我们的研究结果可能是由于不同的形态(RS fMRI vs EEG),计算分析工具(皮尔逊相关性与同步的可能性),统计方法(非规范化与标准化的网络必须执行哪些操作属性的比较),bvFTD患者群体(包括我们的思维18;临床表现并不是在前面的研究报道6)。
虽然这些措施传达大脑的组织属性信息网络,几个节点的措施可以用来区分各个节点的角色。1,- - - - - -,3我们表明,当地的功能性网络组织在bvFTD也改变,这改变是由不同定位的中心和优惠降低ACC的连通性,frontoinsular,颞皮层和皮层下核而非特异性的连接强度的降低。控制相比,患者bvFTD保留他们的内侧壁的主要枢纽,颞枕叶,但没有显示额叶的中心。减少节点中心在ACC,眼窝前额皮质、尾状核、脑岛,和部分bvFTD患者的颞叶。所有这些地区都与已知bvFTD neuropathologic更改。30.ACC-frontoinsular复杂的包含一个独特的人口的神经元,冯Economo细胞,减少患者bvFTD尸检。31日frontoinsular内侧额叶,前颞区域,纹状体,和丘脑的第一和最突出的网站bvFTD-related焦变性和萎缩。30.,32,33我们的研究结果是在协议与其他RS功能磁共振成像研究中,使用一个独立的组件的方法,显示减少连接bvFTD突出网络的核心区域。12,14结合之前的结果,我们的研究结果表明,分布式额颞叶和皮层下节点的改变网络拓扑属性bvFTD可能导致患者受损的社会行为和认知障碍。节点功能差异这一事实bvFTD患者和健康对照组存在区域通用卷表明修正后我们的结果反映功能异常之外,可以归因于萎缩。
值得注意的是,我们发现bvFTD也涉及改变(减少或增加)节点中心地区的顶叶和枕叶,成为功能失调后的疾病。33,34扩散张量磁共振成像改变bvFTD更比焦额颞叶萎缩和包括扩散后的大脑区域。13,15此外,以前的RS fMRI研究bvFTD显示患者增强12,14和减少14后默认模式网络的连通性。增加连接的生理基础尚不清楚,但可能反映了补充招聘,招聘后增加大脑网络(反映在强化视觉空间的利益和能力在某些bvFTD患者观察到35),或者干扰抑制交互。
bvFTD患者表现出相关性下降,特别是突出网络的几个地区之一36如脑岛、纹状体和内侧额叶皮质。根据一项最近提议“工作模式”在bvFTD functional-anatomic赤字,37bvFTD目标突出网络开始在中央节点social-emotional-autonomic处理,包括传入内感受器的(frontoinsular)和传出内脏运动的内侧额叶皮质结构。我们的研究表明,cortico-cortical bvFTD cortico-subcortical交互也中断。
大脑核磁共振的区域分割的黄金标准是不成立。因此,网络节点的选择是在研究有些武断,要么基于解剖或功能模板数据驱动的分割。38我们使用了AAL atlas包裹的大脑区域网络建设。尽管它曾表明,大脑网络拓扑网络组织不受空间影响规模和可以跨不同的分割方案,不断发现39很可能替代(数据驱动的)方法38,40会产生不同的网络参数的估计。
BvFTD特点是拓扑结构的功能混乱的大脑网络,正如减少额和皮层下中心节点中心的BvFTD患者。最佳功能越少的拓扑bvFTD导致这些患者的认知变化,贷款支持的“网络视角”痴呆。
作者的贡献
Federica Agosta:研究或设计概念,采集的数据,起草/修订手稿内容,分析或解释的数据,获取资金。莎拉萨拉:统计分析,起草/修订手稿内容,分析或解释的数据。Paola Valsasina:分析或解释的数据,修改手稿的内容。亚历山德罗代表我:分析或解释的数据,修改手稿的内容。Elisa Canu:采集的数据,修改手稿的内容。朱塞佩•马格纳尼:采集的数据,修改手稿的内容。斯特凡诺·披肩:采集的数据,修改手稿的内容。Elisa斯科拉:采集的数据,修改手稿的内容。PieroQuatto:统计分析,修改手稿的内容。马克·a·高天成:裸家族驿站除了跻身修改手稿的内容。 Andrea Falini: revising the manuscript for content. Giancarlo Comi: revising the manuscript for content. Massimo Filippi: study concept or design, revising the manuscript for content, analysis or interpretation of data, study supervision or coordination, obtaining funding.
研究资金
意大利卫生部提供资助(批准号gr - 2010 - 2303035)。
信息披露
f . Agosta已收到研究意大利卫生部的支持,资金从梯瓦制药产业有限公司,并从拜耳先灵葆雅制药公司发言人谢礼,Idec,赛诺菲-安万特和Serono座谈会国际基金会。萨拉,p . Valsasina代表我,e . Canu g . Magnani, e·斯科拉p . Quatto, a Falini报告没有披露。旧金山那里披肩是演讲者对詹森制药和诺华公司的办事处。硕士高天成已经裸家族驿站除了跻身充当顾问Idec和通用电气医疗集团,和是一个股票持有人Xinapse系统。g . Comi已收到个人活动与补偿Teva神经科学,默克公司Serono, Bayer-Schering,诺华公司,赛诺菲-安万特制药、和Biogen-Dompe作为一个顾问,演讲者,或科学顾问委员会成员。m .菲利皮主持是科学顾问委员会梯瓦制药产业公司和公司/ S;已收到资金从拜耳先灵葆雅制药、Idec,公司/ S,默克公司Serono,和梯瓦制药产业有限公司;作为顾问拜耳先灵葆雅制药、Idec,公司/ S,默克公司Serono,诺华,Pepgen公司和梯瓦制药产业有限公司;是演讲者的拜耳先灵葆雅制药部门,Idec,公司/ S,默克公司Serono,诺华和梯瓦制药产业有限公司;和接收从拜耳先灵葆雅制药研究支持,Idec,公司/ S,默克公司Serono,诺华梯瓦制药产业有限公司、基金会Italiana Sclerosi Multipla,意大利卫生部,CurePSP。 Go to首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢Drs。莫妮卡Falautano,亚历山德拉Marcone,拉斯拉米协助参与者招募。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
编辑、页面104年
- 收到了2012年11月28日。
- 接受的最终形式2013年3月7日。
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