文摘
大型前瞻性流行病学研究有关咖啡的消费和其他含咖啡因的饮料,降低日后患帕金森病的风险。咖啡因以及更具体的腺苷的拮抗剂2现在受体也被发现在小鼠模型的PD减弱神经毒性。这些流行病学和实验室数据支持的收敛的可能性,咖啡因可以降低患帕金森病的风险。然而,在PD仍未经证实的神经保护作用的咖啡因;现有的证据并不提供合理依据推荐咖啡因的摄入来修改PD的风险或进展。除了具有神经保护潜力,咖啡因和其他2拮抗剂早已敏锐地反向电机赤字在各种PD模型。这种抗帕金森病的症状有利于阻止2受体,加上他们非常受限制的表达式在基底神经节,使一个2拮抗剂有吸引力的药物开发的目标。现在,随着神经保护的前景奖金,这部小说的治疗潜力2拮抗剂似乎更有前途就像他们是PD进入临床试验。
咖啡,茶,和PD的风险。
遗传线索快速产生关键的见解不仅引起的罕见家庭形式的帕金森症,还可能导致的分子途径特发性帕金森病的病理生理学。此外,越来越清楚的是,在临床与早期PD发病(50岁之前),遗传因素起着关键的作用。1、2⇓然而,最近的研究双胞胎一般1、3⇓(但不总是这样4)加强长期流行病学证据5 - 8⇓⇓⇓对主要遗传因素的影响在典型的PD(50岁后发病),重新研究PD的不明或被低估了环境风险因素。追求积极的风险因素如慢性低级暴露于重金属,除草剂和杀虫剂9、10⇓促使了引人注目的情况下震颤麻痹引起急性中毒,尤其是多巴胺能神经毒素1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)。11此外,“消极”的危险因素如吸烟12提高保护环境要素的可能性,作为有价值的线索也越来越欣赏PD的病因和治疗。
之前在饮食因素中,咖啡或喝茶已经成为最稳定与PD的风险降低。13-21⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓当第一次系统地考虑在1990年代早期病例对照研究,降低患帕金森病的风险与喝咖啡是不显著相关13、15⇓或者是重要的但至少部分归因于混杂协会吸烟和喝咖啡。14后续大的病例对照研究证明了即使占吸烟和其他潜在的混杂因素,逆之前喝咖啡和帕金森病之间的关系仍然是重要的。16、18、20⇓⇓这些研究专门研究剂量反应关系,发现越来越多的咖啡消费(以每天杯)是与发展中PD的可能性减少密切相关。PD患者比对照组少4至8倍可能报道被沉重的过去喝咖啡。更少的病例对照研究认为喝茶的影响,但这些通常16、17、22、23⇓⇓⇓(虽然不总是24)发现了一个适度的可能性减少频繁的PD患者过去喝茶。
最近最令人信服的,两份报告的前瞻性,庞大的人口已经坚定地与咖啡因的摄入以及喝咖啡来降低患帕金森病的风险。19日21⇓八千名日本美国男人在火奴鲁鲁的心计划随访30年(后测定膳食摄入咖啡因在招生)。超过100 PD继续发展。帕金森病的发病率减少剂量依赖性增加喝咖啡,有超过五倍降低风险在那些喝4杯/天(6盎司),19与之前的研究结果相一致。确认这些发现已经提供的更大的多民族人口的前瞻性研究:近50000人随访10年卫生保健随访研究和大约90000妇女随访16年的护士健康研究。21在男性中,非常重要的逆存在剂量依赖的相关性关系确定了喝咖啡的时候,喝茶,noncoffee咖啡因的摄入,咖啡因的摄入总策划对随后的帕金森病的发病率。协会发生独立的反吸烟和其他潜在的混杂因素。相比之下,喝无咖啡因的咖啡的利率和PD的风险没有关系。研究牵连到咖啡因的组件(而不是烟酸的逆关系负责18在咖啡或抗氧化剂17在茶,先前提出的)。
比较有趣的是,女性和男性人群的卫生保健工作者公开了一个鲜明的性别差异在咖啡因PD风险的关系。21对男性来说也一样,帕金森病的发病率似乎减少女性与咖啡因或咖啡消费在中等水平。然而,咖啡因和咖啡消费率高的女性显示相同风险的PD在很少或没有服用咖啡因和咖啡。结果,没有明确的整体咖啡因和咖啡摄入和帕金森病之间的关系可以看出在这个大的女人。这些发现证实PD的观察发病率在奥姆斯戴德县,MN,强烈相关的反向之前喝咖啡在男性(相对风险为0.06永远vs从不喝酒的人;p< 0.01)但没有随咖啡暴露女性(相对风险为1.0)。20.潜在的咖啡因摄入量之间的交互和雌激素暴露(内源性和外源性)在决定PD的风险21是一个有趣的和可测试的假设。
咖啡因:neuroprotectant或附带现象?
尽管他们的力量,这些流行病学调查不能回答的基本问题:咖啡因有助于防止PD,还是PD或其原因有助于防止习惯性使用咖啡因?(图1)。虽然这种因果关系在人类难以解决的问题,动物模型可以提供有用的线索来回答。咖啡因可防止多巴胺能神经退化的可能性是PD(见图1一个)加强了我们发现咖啡因可以防止多巴胺能神经元毒性在PD的小鼠模型。25在剂量咖啡因,可比与典型的人类接触,减毒的纹状体多巴胺和多巴胺转运体结合位点注射多巴胺能神经毒素MPTP药物诱导的小鼠的不同菌株。
图1所示。替代解释逆咖啡因的摄入和PD的风险之间的联系。(一)咖啡因可能有助于防止帕金森病的发展。(B)或者,一个身份不明的因素(?)可能会增加开发或维护成瘾行为的可能性,可能减弱多巴胺黑质纹状体神经元的损失。相反,一位身份不明的因素可能减少成瘾行为的可能性,可能加速多巴胺黑质纹状体神经元的损失。这些不太可能的解释(包括PD减少咖啡因的摄入)并不是相互排斥的。
药理研究表明,咖啡因是介导的中枢神经系统效应主要是由其敌对的行为1和一个2腺苷受体的亚型。26腺苷一2受体可能在大脑是特别相关的,因为他们的表达主要局限于纹状体(图2),27的主要目标在帕金森病的多巴胺神经元退化。此外,他们的封锁或失活已经知道防止excitotoxic和缺血性神经元损伤。28-32⇓⇓⇓⇓因此,相对特定的一个2——以及1受体拮抗剂的能力进行测试,以模拟注射咖啡因的衰减MPTP药物毒性。25这三个的2拮抗剂(而不是一个测试1拮抗剂)显著降低MPTP-induced黑病变。同样,一个2受体基因敲除小鼠(缺乏功能2纹状体多巴胺的受体)显示减毒MPTP-induced损失和多巴胺转运体与野生型相比同窝出生的。因此,这些药物和基因互补腺苷受体失活方法表明,咖啡因,在一个通过拮抗作用2受体,可以防止多巴胺的毒性。似是而非的receptor-based的示范作用机制支持在PD进一步潜在的神经保护作用的咖啡因。
图2。大脑表达模式的几个亚型受体调节多巴胺能的运动机能。复合分布的具体放射性配体结合乙酰胆碱的亚型,腺苷酸,谷氨酸和喙的日冕部分所示,mid-rostrocaudal,尾鼠大脑(包含纹状体、海马和脑桥)。放射性配体结合到受体密度增加显示不同颜色在光谱从白色到蓝色黄色到红色。大多数受体调节纹状体中多巴胺能传播广泛的形式分布于整个大脑,而一个2腺苷受体的亚型主要限制在其表达的纹状体(尾状核和伏隔核)和底层嗅结节。AMPA =α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸。改编自m . Tohyama和k Takatsuji(阿特拉斯的刺激神经组织的物质及其受体的老鼠。牛津:牛津大学出版社,1998)和牛津大学出版社的许可Igaku-Shoin有限公司
如何2受体封锁可能反过来保护多巴胺神经元是未知的。缺乏证据的重要表达2这些细胞受体27表明,2受体调制的多巴胺能神经元毒性是间接的。的大脑2受体的表达,主要局限于纹状体(见图2),是进一步本地化的子集在纹状体中带刺的神经元也表达D2多巴胺受体和脑啡肽。27这些投射神经元在所谓的“间接”迈出关键一步运动通路的基底神经节和可能影响多巴胺能神经元毒性通过反馈电路运行的黑质多巴胺能神经元。33具体来说,一个2receptor-expressing纹状体神经元项目苍白球,A2受体刺激能增强γ-aminobutyric酸的释放34因此加强pallidal神经元的抑制。这些pallidal神经元抑制丘脑核和项目,这样的一个2striatopallidal神经元的受体刺激导致抑制解除(即。丘脑核的过度活跃)。因为底丘脑核发送一个glutamatergic投影到黑质致密部,其活动增加可能导致excitotoxic nigral多巴胺能神经元的损伤。33、35⇓事实上,消融的丘脑核防止多巴胺能神经元变性的PD大鼠模型。36因此,离散表示的激活2striatopallidal神经元受体可能导致帕金森病的多巴胺毒性excitotoxic组成部分。相反,失活2受体可能的毒性。虽然字面上迂回,这个论点的高密度的链接2纹状体神经元的受体的神经保护机制2拮抗剂。
或者,稀疏的2受体兴奋性神经元或神经胶质细胞37还能促进多巴胺的毒性。例如,一个2已知受体刺激增强谷氨酸释放,37、38⇓这样的封锁这个受体可能减弱过多的谷氨酸释放,这样做减少注射的excitotoxic组成部分MPTP药物毒性。一个类似的机制已经提出的神经保护作用2受体失活在缺血性脑损伤模型。29日,32⇓需要进一步的实验来区分这些以及其他场景。
尽管融合流行病学和实验室数据支持帕金森病的神经保护作用的咖啡因,替代解释PD风险降低咖啡因消费者必须考虑。注射第一,MPTP药物PD模型,尽管其可靠性确定抗帕金森病的策略对于人类来说,症状尚未验证的预测有效的保护性治疗PD(当然,因为没有已被证实有效的临床)。因此,咖啡因与PD的神经保护作用在这个模型中尚未建立。第二,合理可替代的解释存在逆咖啡因和帕金森病风险之间的联系,除了咖啡因(见的因果作用图1一个)。
最简单的逻辑选择PD(见咖啡因阻碍发展图1一个)是PD可能阻碍发展的咖啡因(相反的习惯图1一个)。微妙的嗅觉障碍、睡眠和情绪已经被提议作为早期或PD的临床特征,可能导致减少咖啡因的摄入量。20、21⇓然而,这正式的可能性基本上可以排除,因为咖啡或咖啡因和PD之间的逆相关性最强大型前瞻性研究基于饮食摄入量评估基线时,往往十多年前PD的诊断。19日21⇓咖啡和咖啡因习惯的后续调查没有显示相关的加强,本来预计如果PD症状有助于减少咖啡因的摄入PD患者的观察。此外,当coffee-PD关系重新评估了多变量分析补偿的影响,其中的一些潜在的早期PD特性,逆协会仍然显著。20.
第三个假设,一个身份不明的上游因素独立减少咖啡因的可能性使用和PD(见的风险增加图1 b),支持经济的优雅的论点。除了咖啡因的摄入,吸烟是唯一的其他清晰而一致的环境暴露与降低日后患帕金森病的风险。12日,19日,21岁⇓⇓像咖啡因,尼古丁被发现,至少在某些情况下,减弱帕金森病的多巴胺能神经元毒性模型。39吸烟的另一个组件(抑制单胺氧化酶的萘醌)在动物身上也可以减弱多巴胺的毒性。40因此,基于实验证据,你可以建议抽烟和喝咖啡与降低患帕金森病的风险因为咖啡因和香烟烟雾中独立的一个组成部分,对多巴胺的毒性提供保护。事实上,吸烟和咖啡因的摄入都是上瘾的习惯可能是一个巧合。巧合,然而,似乎引人注目的如果一个人认为饮酒,尤其是重型或过度,18、20⇓也一直在独立与降低PD的风险(尽管这个链接,如果这是真的,不是一样健壮抽烟或喝咖啡与PD)。
因此,一个更广泛的统一假设走出这种模式降低消费成瘾物质(可能咖啡因、尼古丁和酒精)在那些有风险的增加以后发展中PD:一些关于个人,使他们不太可能发展(或保持)成瘾行为可能使他们更容易患帕金森病。特异性的厌恶对成瘾行为在那些注定要开发PD很适合长期神经数据表明发病前的人格特征。第四十一条、第四十二条⇓特性PD的发病前的配置文件可能包括内向,谨慎,责任心,规避风险,减少新奇寻求。
间接生物证据也支持一个共同的可能性影响成瘾倾向和对帕金森病的易感性。上瘾,奖励行为,和PD都共享一个共同的神经化学的分母。多巴胺黑通路和并行mesoaccumbal途径被认为是中央衬底PD和成瘾生物学。43事实上,提出了低水平的多巴胺是公认的因素减少成瘾的风险和相关行为和PD的风险增加44尽管没有直接证据hyperdopaminergic前成瘾状态。其他多巴胺的因素,无论是遗传还是环境决定的,可能被证明是更好的候选人。事实上,这样的一个因素可能是被忽视的先例。减毒的基因的表达大脑水泡单胺转运体(VMAT2)在老鼠引起的衰减成瘾行为(针对安非他命)和一个增强注射后对多巴胺能神经元毒性的易感性MPTP药物治疗45(在一个模式类似图1 b)。是否改变VMAT2或另一个特定的因素可以减少对多个成瘾而诱发多巴胺能神经元损失还有待调查。
一个2拮抗剂:治疗PD的小说。
在1970年代初,一些研究PD动物模型的特征motor-stimulant属性的咖啡因,46、47⇓这是假定通过磷酸二酯酶抑制在采取行动的时候了。这导致了两个小型临床试验测试的抗帕金森病的症状好处咖啡因与左旋多巴和多巴胺受体受体激动剂。47、48⇓没有见过临床改善。回想起来,然而,相对高剂量的咖啡因进行了研究(≥1000毫克,相当于至少10杯咖啡或24罐可乐soda-per天)可能破坏了欣赏咖啡因的电动机好处的机会。咖啡因的行为是复杂的,其motor-stimulant效果出现两相的增强在高剂量的损失。26日,49⇓这个限制是被这些咖啡因试验的作者建议,更具体的磷酸二酯酶抑制剂可能会更成功。
然而,到1980年代初,越来越多的证据认为咖啡因在大脑腺苷受体的行动对抗而不是phospho-diesterase抑制。50岁的51⇓例如,腺苷受体封锁可以发生在浓度的咖啡因一些20倍低于所需的磷酸二酯酶抑制作用,因此在浓度达到甚至一个一杯咖啡后(约含100毫克/ 6盎司)。26但即使在适度的浓度的咖啡因,其中枢神经系统的行为仍然是复杂的部分由于腺苷受体亚型(的多重性1,一个2,一个2 b和一个3),每一方都有一个独特的大脑不同区域之间的分布及其神经胶质,血管的元素。26一个1和一个2受体存在于大脑密度特别高。而一个1受体广泛分布在整个大脑的表达2受体非常限制中富含多巴胺纹状体和嗅结节27(见图2)。
在过去的十年里,稳步改进腺苷受体药理学和受体基因敲除模型的开发导致的结论是,咖啡因的motor-stimulant属性可以归因于它的封锁2腺苷受体的亚型。首次观察到非特异性腺苷受体拮抗剂,但不是一个1特殊的对手,可以模仿的motor-activating影响咖啡因。52后,具体的发展2拮抗剂提供直接表明阻断这种受体刺激汽车活动天真和hypodopaminergic帕金森的动物。53、54⇓最近,的作用2受体已经被转基因模型的证实2受体失活,如咖啡因失去增强运动能力在两个独立生成的行2受体基因敲除小鼠。55-57⇓⇓
motor-stimulant效应2拮抗剂广场与我们对基底神经节中的adenosine-dopamine交互的理解。27日,58⇓具体来说,相当多的证据支持一个敌对的之间的交互2和D2striatopallidal神经元受体硝唑。这些输出纹状体神经元调节运动机能通过所谓的“间接”在基底ganglia-thalamocortical电路通路。一个2和D2受体G蛋白耦合和可能在质膜物理交互反对对方的行动,在细胞水平上,包括相应的激活和抑制腺苷酸环化酶。他们反对细胞相互作用转导到抵消行为的影响2和D2受体通过调制的“间接”途径,这样多巴胺作用于D2虽然腺苷作用于受体增强运动活动2受体的限制。相反,该模型预测便利化的运动机能2对手,现在好了,如上所述。同样,它解释的能力2对手加强了运动的好处2受体激动剂或左旋多巴在PD的啮齿动物模型。54岁的58岁的59⇓⇓
因此,一个2基于调制的多巴胺能受体,运动机能及其选择性表达在神经元调节功能,已成为一个引人注目的目标发展的新型抗帕金森病的症状。60先进的临床前研究灵长类进一步加强了理论基础。61 - 63⇓⇓xanthine-based选择性的2拮抗剂kw - 6002注射剂量依赖性扭转运动残疾的灵长类动物MPTP药物PD模型。不仅kw - 6002与左旋多巴的抗帕金森病的好处,但它确实没有诱导显著运动困难即使重复暴露或猴子已经准备与左旋多巴运动困难。舞蹈病的和矛盾的运动困难是主要的运动并发症的慢性间歇性治疗左旋多巴和多巴胺受体激动剂。我们最近发现的证据2受体也扮演着重要的角色在建立适应不良电机反应重复左旋多巴治疗,64年增加了一个有趣的可能性2拮抗剂(如果及早使用,加上左旋多巴)可能提供的一个额外好处在PD衰减运动困难的发展。与咖啡因,不同的运动效果常常与重复曝光显示宽容,日常运动的好处2拮抗剂周持续不减的灵长类PD模型。此外,kw - 6002协同增强低剂量左旋多巴或D的抗帕金森病的效果2受体激动剂(但不是D1受体激动剂)在这些猴子mptp缺陷型,支持一个2- d2交互模型的治疗潜力2拮抗剂作为辅助和单药治疗PD。目前,临床试验正在进行中,以测试这种化合物在相对先进的PD症状缓解。
的发展2对手,每个人都应该把它在其他方面的药理学方法旨在改善帕金森病症状,通过调节多巴胺能传播。左旋多巴的疗效在治疗帕金森病的症状是无与伦比的,和其他多巴胺药物类似的好处。不过,多巴胺的副作用包括电动机与长期治疗相关并发症与多巴胺能药物促使搜索nondopaminergic疗法复制或加强其运动益处,而没有引起并发症。相当的进步我们的知识的基底神经节神经化学和药理学已经确定数量的候选人神经递质受体系统,已做好准备,来调节信号通路和电路激活多巴胺。乙酰胆碱从皮质纹状体中间神经元和谷氨酸传入两个这样的神经传递素的调节影响纹状体神经元输出已被深入研究。60毒蕈碱的胆碱能药物,如苯海索实际上是用于治疗PD几十年来出现之前的左旋多巴。虽然他们仍是一种有效的治疗选择对一些病人来说,他们的使用大大限制了中枢神经系统并发症。认知副作用,例如,是出了名的常见问题,但也许并不奇怪考虑毒蕈碱的受体广泛分布在整个大脑皮层和其他extrastriatal网站(见图2)。同样,谷氨酸receptor-blocking药物,正积极追求的抗帕金森病的药物,都受到一些相同的潜在的副作用(例如,由于其广泛的受体分布图2)。最近其他nondopaminergic调节受体在纹状体的特性也导致早期人体试验一些新的receptor-modulating代理,包括一个α2羟色胺(5 -肾上腺素的拮抗剂1)受体激动剂和烟碱的胆碱能受体激动剂以及一个2拮抗剂。虽然本身都是有前途的,解剖特异性基底神经节的只有一个2拮抗剂。
最近先进的历史论文认为,咖啡因对西方文明的出现发挥了关键作用的起源和工业革命的成功。65 - 67⇓⇓是部分基于可信的论据,咖啡和茶的中枢神经系统兴奋剂(咖啡因)明显取代了中枢神经系统抑制剂酒精作为主要的精神主要在工业化前的欧洲。68年如果一个夫妻这个论点的PD的假设可能是一个环保产业化的副产品,69年一个是剩下一个有趣的,即使投机,讽刺。咖啡因可能会间接促进了PD的出现,现在可能有助于减轻其负担。
而不知情的咖啡因在PD的起源可能是一个无聊的概念,咖啡因在识别腺苷显然已经起到了作用2受体作为帕金森病治疗的一个有吸引力的目标。声音解剖、生物化学和行为数据咖啡因和更具体的adenosinergic代理了2拮抗剂的临床试验的阈值在PD症状缓解。收敛的流行病学和分子证据已经提出了这样的可能性,咖啡因和更具体的腺苷2对手也可能减缓神经退行性PD背后的过程。虽然这些神经保护增强前景的潜在好处2拮抗剂治疗以及先进的PD早期,他们目前并不足以保证饮食的咖啡因摄入量的变化。降低患帕金森病的风险咖啡因消费者可能确实是由于咖啡因的神经保护作用。然而,似是而非,如果不引人注目,可替代的解释存在和应该作进一步的调查。
确认
由美国帕金森病协会(Cotzias奖学金),迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会,和NIH格兰特ES10804。
承认
作者感谢Bertil弗雷德霍姆和玛莎网球有益的讨论。
- 收到了2001年9月28日。
- 接受2001年12月6日。
