文摘
背景:一项国际研究的流行病学特点克雅氏病(CJD)成立于1993年,包括国家注册中心在法国,德国,意大利,荷兰,斯洛伐克,和英国。1997年,这项研究是扩展到澳大利亚、奥地利、加拿大、西班牙和瑞士。
方法:数据汇集来自所有参与国家1993年至2002年,包括死于明确的或可能的库贾氏症的病因学的亚型。
结果:可用于分析四千四百四十一例,包括3720例零星库贾氏症,455例遗传病例,138例医源性,128变异情况。整个年度的死亡率在1999年和2002年之间是1.67每百万对所有病例和1.39每百万零星库贾氏症。在所有国家的死亡率相似。有异质性分布的情况下通过病原学的亚型过多的遗传病例在意大利和斯洛伐克,医源性的情况下在法国和英国,在英国和变异型克雅氏病。
结论:本研究建立了总体流行病学特点克雅氏病(CJD)所有类型的跨国公司以人群为基础的研究。跨国比较没有显示任何相对变化的特点,零星的库贾氏症在英国,和在这项研究没有证据表明小说的出现形式的人类感染牛海绵状脑病变异型克雅氏病。然而,这仍然是一个可能性,目前影响变异型克雅氏病的国家可能有很多的情况下。
克雅氏病(CJD)是一种传染性海绵状脑病(tse),或朊病毒疾病,包括动物疾病痒病、牛海绵状脑病(疯牛病)。库贾氏症发生在许多不同的病原学的亚型。1零星的库贾氏症(sCJD)发生在世界范围内,病因不明。遗传形式的人类证交所(gTSE),包括遗传库贾氏症,Gerstmann-Straussler-Scheinker综合症(GSS),和致命家族失眠症(FFI),都与朊病毒蛋白基因的突变(含有朊)(尽管突变是否因果仍不确定)。医源性库贾氏症(iCJD)是由人与人之间的传播感染的治疗,例如,尸体的人类垂体生长激素和硬脑膜移植。变异型克雅氏病(vCJD)是一种新颖的人类的谢霆锋,已与传播疯牛病的人口。2
vCJD代表第一个人畜共患的概率传播谢霆锋的人口有政治、经济、和社会的影响,尤其是对公众健康的潜在威胁在英国和其他国家。1993年,建立系统协调在一些欧洲国家流行病学监测的主要目的确定的任何改变特征库贾氏症可能归因于疯牛病的流行。31996年,一种新的库贾氏症,vCJD症,在英国被发现,假设这种疾病可能导致疯牛病风险已经被后续的支持证据。4、5
新型库贾氏症的发生在一个国家,英国,而不是,起初,在其他国家类似的监测方法是争论的一个重要组成部分的链接与疯牛病,这取决于系统的研究和案例的特征库贾氏症发病率参与国的所有类型。本文回顾了数据从欧洲、澳大利亚、和加拿大库贾氏症监测系统从1993年到2002年,解决一些重要的问题:什么是由病原学的库贾氏症亚型的分布,这个不同的国家吗?是发生的模式和疯牛病vCJD符合一个链接吗?做的时间趋势分析sCJD的特点,包括跨国比较,建议改变sCJD的特点可能与疯牛病?
方法。
欧盟合作研究库贾氏症进行了从1993年到2002年,法国,德国,意大利,荷兰,斯洛伐克,和英国。国家克雅二氏症注册表监测方法对这些参与国已报告的细节。31997年,这项研究是扩大到其他欧洲和欧洲以外的国家,类似的寄存器和监测方法设置:1993年澳大利亚,奥地利、西班牙、加拿大和瑞士,1996年1998年。其目的是监控库贾氏症和vCJD症的发生在欧洲和在暴露于疯牛病的国家可能是最小的。每年的死亡率和死因特异性)计算使用标准化死亡率从1999年到2002年收集的数据监测系统建立在所有国家。
根据共享诊断标准病例分类3从1998年1月更新的引入14-3-3 CSF测试。6病例分为定(神经病理证实)或可能死于1月1日之间,1993年12月31日,2002年,已经包括在分析中。为每一个案例中,一个数据集包括诊断分类、病因学的亚型,诊断,发病年龄和死亡,调查,结果,当可用时,含有朊建立了分析和大脑朊蛋白类型使用标准的方法。7数据集由所有参与者检查的准确性和一致性。
统计分析。
原油和年龄,性别的发病率或死亡率作为分母计算1998年的人口数据从国家或联邦统计局提供的参与国。加拿大人口数据(2001)被加拿大网站的统计数据。六个年龄区间类(10 ~ 39岁,40至49岁,50到59岁60到69年,70年到79年,> 80)被定义为分析。
sCJD死亡率的差异和gTSE国家鼻中隔黏膜下切除术后评估的计算基于整体年龄和性别死亡率为1999到2002。SMRs独联体为95%,不包括1.0被认为是重要的。假设下的计算CIs的观察值情况下遵循泊松分布。
结果。
有4441人死于库贾氏症包括在这项研究在1993年到2002年。4441人死亡,66%的病例分为定库贾氏症和34%可能库贾氏症。总体比例的病例分为明确或可能不随时间变化。与解剖人类谢霆锋疾病的比例,脑电图,测量14-3-3的CSF,含有朊分析1999年到2002年期间在每个国家在图e 1给出首页网站(www.首页neurology.org)。尸检进行在66%的情况下,在德国在斯洛伐克从100%到49%不等。在所有国家中,脑电图是可用在大多数病人除了加拿大(7%)。CSF 14-3-3蛋白分析在86%的患者中,在斯洛伐克和加拿大从52%到99.6%不等。含有朊分析进行了67%,从32%在澳大利亚和荷兰在斯洛伐克的97%。
数据库中的大量的情况下收集和准确性的病原学的分类允许发病率和死亡率的分析根据分类gTSE, sCJD iCJD, vCJD症。病例分为零星的百分之八十四,10%,基因(包括基因库贾氏症,FFI, GSS), 3%为医源性,3% vCJD症。病例数由国家根据病原学的亚型所示表1。报道的死亡人数最高sCJD在德国(n = 827),反映出人口最多的国家,而斯洛伐克从sCJD报告只有18人死亡。遗传病例的数量是最高的在意大利,法国,德国,英国,西班牙,和斯洛伐克。死亡的人数由于iCJD由国家明显不同,与82例的峰值在法国和英国33个主要相关病例库贾氏症在人类生长激素接受者(n = 105;人工硬脑膜收件人:n = 32;角膜移植接受者:n = 1)。没有这种情况下在斯洛伐克,奥地利、瑞士。vCJD症病例本研究期间(1993年至2002年)只在英国(n = 121),法国(n = 6),和加拿大(n = 1)。当临床亚型分析死亡,除了绝对的死亡人数每年增加在每个亚型有关新国家加入该研究,变体的出现情况下是最引人注目的特性(见表格e 1)。
分析每个病因学的亚型的死亡年龄确认以前的观测之间的年龄分布上差异四个亚型:vCJD和iCJD病例主要发生在以下类39岁,遗传形式主要分布在年龄组50到59岁和60 - 69,主要和零星的病例在年龄60到69和70到79(参见图飞行)。
整个年度谢霆锋的死亡人数(包括所有亚型)范围从1993年的209例增加到621年的2001,平均每年每百万的死亡率为1.67情况下1999 - 2002(汇集了来自所有国家的数据)。病原学的亚型的分布的分析所示由欧洲国家每年的死亡率从库贾氏症(图1)。sCJD相对均匀的死亡率,而高死亡率从gTSE被报道在奥地利、意大利、斯洛伐克、西班牙和法国iCJD(0.12例每百万)和英国(0.05)。此外,很明显,vCJD症主要是疾病发生在英国(0.38)。
129密码子的基因型的分布含有朊对于所有类型的谢霆锋所示表2。总的来说,大约68%的病例蛋氨酸(M)比如,sCJD病例的67%和100%的vCJD症病例展示这个基因型。iCJD GSS,蛋氨酸的相对过剩该症状不明显,在iCJD,密码子129基因型的分布不同法国(61%毫米)和英国(5%毫米)。8密码子的分布没有显著差异sCJD 129基因型的国家。
sCJD。
SMRs和95%可信区间的SMRs国家在这项研究中,对1999年到2002年,报告表3。在此期间,法国和瑞士公布观察死亡人数高于预期(n = 397和57),而斯洛伐克和英国报道一个观察到的死亡人数降低(n = 9, 241)。
sCJD的发病率和死亡率是相似的,因为短意味着疾病的持续时间,因此数据呈现的死亡率。整个年度死亡率sCJD在1999年到2002年期间是1.39情况下每百万(汇集了来自所有国家的数据)。个别国家的利率在斯洛伐克范围从0.48到2.23在瑞士,虽然大多数的国家显示相似率(图2一个)。
死亡年龄和性别数据3716年可用sCJD患者和年龄,性别比率图3 a所示。每年的年龄和性别的分布sCJD显示低死亡率的50岁以下年龄组,峰值在60到79年龄组死亡率,和80岁以上年龄组下降。国与国之间的这个观察是一致的。略高的男性死亡观察病人年龄≥70。病例的年龄分布是相似的在所有国家,除了高峰死亡率在60到69岁组在斯洛伐克。
汇集数据的分析从澳大利亚、奥地利、法国、德国、意大利、荷兰、斯洛伐克、西班牙和英国的三个时期(1993年到1995年,1996年到1998年,和1999年至2002年)显示,死亡率从sCJD增加在所有年龄组,年龄超过60岁的患者最显著(见图)的军医。
密码子129年在sCJD基因型的分布如图E-5死亡。随时间分布显示了整体轻微下降的比例情况下的sCJD MM基因型(χ2测试线性趋势,p= 0.01)。朊蛋白类型是865年(23%)例sCJD可用。结合两种朊蛋白(1型或2型)和三个密码子129基因型允许sCJD病例分为6组,MM / 1型病例代表大多数情况下(见表依照)的临床sCJD“典型”。大约6%的病例1型和2型。百分之八十八的MM病例与PrP相关联Sc1型,而82%的缬氨酸/缬氨酸(VV)和PrP MV病例的62%Sc(χ2型2测试中,p< 0.0001)。表e - 3显示了数量的MM / 1型和2型sCJD MV /病例信息的四个国家。我们没有观察到任何重大(Bonferroni调整了多个测试)时间趋势MM / 1型患者sCJD(χ2测试线性趋势、法国、p= 0.03;德国,p= 0.12;意大利,p= 0.27;英国,p= 0.91)或MV / 2型(法国,p= 0.02;德国,p= 0.08;意大利,p= 0.32;英国,p= 0.75)。
gTSE。
SMRs和CIs gTSE SMRs的95%在1999年到2002年表3。在意大利(n = 62)和斯洛伐克(n = 20),有一个遗传相对过剩的情况下,而在德国,荷兰,和英国,有一个相对较低的数字。
整个年度的死亡率在1999年至2002年期间gTSE是0.17每百万。然而,发病率和死亡率的分析显示明显的差异(见gTSE的国家图2 b)。每年的死亡率在个别国家范围从0.02在荷兰(1999年至2002年),至1.07在斯洛伐克(1999 - 2002)。死亡年龄和性别数据455年可用gTSE患者和年龄,性别比率整体(汇集数据从所有国家)如图E-3B。每年的年龄和性别的分布死亡率是不同于sCJD情况下,更高的利率在50到59岁和60到69岁组和70岁以上年龄段的下降。观察妇女死亡的比率略高。没有增加死亡率gTSE 10年期间在任何年龄段的考试(数据未显示)。
讨论。
这是史上最大的系统的前瞻性调查库贾氏症,包括详细信息> 3700例sCJD和> 4400例。病例的比例由病原学的子类型类似于先前的研究3、9、10> 80%的病例分为零星的,但有显著变化的发生率gTSE, iCJD和vCJD国家之间。总的来说,有证据表明增加死亡率的sCJD随着时间的推移,但这并非针对任何特定国家或国家,也没有新的库贾氏症亚型,除了vCJD症,已被确认。
任何监测系统取决于高层确定允许有意义的结果,为跨国比较有效。情况下识别和数据收集的效率在所有参与国家应该类似。有变化提供卫生保健的国家在我们的研究中,例如,在每个国家神经学家的数量11在尸检率。然而,有一种普遍的一致性的死亡率sCJD参与国之间在这个研究。此外,增加死亡率和时间趋势的变化不同年龄组发病率也非常相似的国家之间,认为效率的情况下确定是相似的,尽管卫生保健系统的变化和资源提供给个人中心。完整的数据集是可用于几乎所有情况下包括在这项研究中,有一个高速率的数据一致性,只需要轻微修改原始数据集。接受尸检病例的比例很高,约三分之二的所有情况。含有朊分析中可用> 60%的病例;虽然在测试用例的比例有变化在斯洛伐克从澳大利亚32%到97%,在大多数国家,比例是类似的(参见图e 1)进行测试。虽然有不确定性的效率发现病例库贾氏症在时间和年龄的范围,例如,在第一年的学习,在老年人中,本文中的数据表明,监测所有类型的库贾氏症进行了有效的跨国比较,可能是有效的。
一个引人注目的发现是病因学的亚型的发病率显著变化的国家过度的医源性情况下在法国和英国和过多的遗传病例在意大利和斯洛伐克。绝大多数病例iCJD在这项研究有关人类生长激素治疗,特别是过度的原因情况下国家表明,对待这些国家的人口被暴露于更高层次的感染。值得注意的是在法国和英国,人类生长激素在本地生产,而在其他国家,商业生产人类生长激素主要是使用。12gTSE病例被发现在所有参与国家,表明gTSE普遍存在的风险,尽管gTSE的过剩情况下在特定国家表明,这种风险是不均匀的。gts的死亡率变化的国家是没有直接关系的比例差异情况下可用含有朊分析(见表1),因此可能是一个真正的观察。200密码子突变约占所有的50%含有朊突变在本系列中,已确定在所有参与国家,和代表的大多数突变发现在法国(55%)和斯洛伐克(100%)而不是在意大利(32%)和西班牙(33%)。200密码子突变的全球传播曾被研究过,单体型分析表明意大利和西班牙家庭之间的联系,但是没有家庭在斯洛伐克之间的联系,德国和奥地利。13遗传隔离的可能性和/或血缘关系可以解释gTSE在斯洛伐克的高发病率14甚至在一些意大利的情况下。15EuroCJD小组的以前的工作表明,类似的疾病的家族史中只有大约三分之一的mutation-related病例。16一系列的广泛的地理现象含有朊突变可能与自发突变含有朊,类似于那些以前被确认与178密码子的突变含有朊。17
分析SMRs sCJD的国家表明一些随时间变化(数据没有显示)。这可能代表一种变体的意思;例如,在奥地利,鼻中隔黏膜下切除术后高的sCJD时期1993 - 1995(1.58)不是在随后几年。有可能的波动sCJD可以解释的高发病率死亡率sCJD确定在瑞士,18但必须考虑其它的解释,包括本地在其他国家有效的监测系统和漏报。这个假设被认为是难以置信的瑞士和其他国家如奥地利、相似性中没有等价的死亡率上升,尽管类似的人口,年龄结构和质量的医疗保健。此外,病例的比例在瑞士与专家调查的结果(见图e 1)是类似于其他国家和低于奥地利。然而,死亡率的变化的可能性sCJD有关国家之间的效率差异情况下识别或分类不能排除。
从我们的研究很清楚,vCJD症主要发生在英国,一个较小的病例数在法国学习期间,很可能与人类暴露于疯牛病比例较低。19单一vCJD情况在加拿大最有可能发生由于暴露在英国。假设提高识别非典型病例库贾氏症,而非疯牛病,或许可以解释vCJD症的发生20.我们的数据不支持。尽管对所有形式的有效监测的证据库贾氏症在参与国家,vCJD并不确定在研究期间在> 3亿人口的4到7年。单例vCJD随后被确认在意大利21和美国,22而不是在其他国家监视系统。此外,美国和加拿大的情况下延长居住在英国的历史时期人类疯牛病风险敞口最大的时候,一个惊人的巧合,如果这些案件被认为仅仅是改善情况下识别的结果。
整体,增加死亡率sCJD随着时间的推移,它是不可能确定这是提高效率的相关监测系统随着时间或其他原因如新的环境的感染源。然而,死亡率增加相关主要在老年人越来越死亡率,而不是年轻的年龄组和死亡率的变化被发现在所有参与国家,包括澳大利亚,加拿大,土著疯牛病暴露可能是微不足道的。这种反对的可能性上升的死亡率可能与疯牛病感染人类,导致表型的sCJD。进一步分析趋势亚型sCJD不支持假设的疯牛病感染可能导致增加MM / 1型sCJD亚型23或增加MV / 2型亚型与小说形式的疯牛病。24所有病例的比例的sCJD MM基因型有所下降,如果有的话,在此期间的研究;尽管数据只有少数情况下,也减少整体的比例情况下毫米基因型和1型朊蛋白沉积在大脑中。如果疯牛病导致小说sCJD的表型,这是最可能发生第一次在更大程度上在英国比在其他国家。分析在这项研究中不建议改变sCJD的特点与其他国家相比,英国。虽然感染疯牛病的表现型个人MV或VV背景无法预测,到目前为止没有证据的小说表型相关的欧洲sCJD疯牛病感染。
承认
作者感谢以下的协助和参与:在澳大利亚,中一段大师,a·博伊德诉刘易斯和j·李;在奥地利,Drs。Christa Jarius,艾伦盖尔皮,克里斯汀•哈伯勒、托马斯•Strobel和直到Voigtlander, Dita Drobna,海尔格闪烁,林Millan-Ruiz,莫妮卡Richter;在加拿大,Drs。c . Bergeron m . Coulthart:男,d . Westaway;在法国,报告医生和网格成员国家de监测de de克雅氏病等疾病明显的疾病;在德国,报告医生,玛雅Schneider-Dominico帮助协调监控时,和Drs。奥托Windl和沃尔特Sculz-Schaeffer;在意大利,美国Almonti、诉Mellina和l . Ingrosso与数据收集建议和帮助;在荷兰,部门的同事们神经病学学术医学中心,阿姆斯特丹和病理学系大学医学中心,乌特勒支;首页 in Spain, reporting physicians and members of the Spanish TSE study group at Consejo Interterritorial and co-workers at CNE and ISCIII; in the UK, the staff at the National CJD Surveillance Unit, James Ironside for neuropathologic expertise, and clinicians for their cooperation with the study.
脚注
附加材料与本文可以发现首页网站。去www.首页neurology.org和向下滚动5月10日发行的目录找到本文的标题链接。
资助通过欧盟采取协调一致的行动(BIOMED2合同号。bmh4 - ct97 - 2216)。澳大利亚国立库贾氏症注册表是由联邦卫生部和老化。加拿大的监测系统是由加拿大卫生部。德国监测系统由联邦卫生部(BMG, 325 - 4471 02/15)。库贾氏症在意大利的监测是由卫生部和史Superiore di Sanita。库贾氏症监测在荷兰是由荷兰卫生部、福利和体育运动。斯洛伐克监测系统是由斯洛伐克卫生部。瑞士中心参考朊病毒疾病是由瑞士联邦公共卫生的办公室。英国库贾氏症监测系统是由卫生部和苏格兰行政院卫生署。 Also supported by the Kanton of Zurich and by grants from the European Union.
2004年2月27日收到。接受的最终形式2005年1月17日。
