华法林和阿司匹林症状性颅内狭窄:从WASID子群分析

华法林和阿司匹林症状性颅内疾病(WASID)的研究是一个随机临床试验,而华法林和阿司匹林对预防缺血性中风的主要终点,脑出血,血管狭窄(50 - 99%)患者死亡的一个主要颅内动脉。¹过早地停止了审判,因为华法林与不良事件发生率显著增加阿司匹林和没有提供效益。

回顾性研究表明,华法林在某些子组的患者可能有疗效,如有严重狭窄(99%到70)²和vertebrobasilar疾病^{2 - 4}和那些没有抗凝治疗。⁵分析本文的目的是比较阿司匹林和华法林的功效类别内选定的基线特征。

方法。

WASID研究设计和华法林和阿司匹林的比较的结果已经出版。^1、6对当前分析、单变量比较治疗组之间的主要终点的时间范畴内进行使用生存率较基线特征。华法林风险比率(小时)(阿司匹林)为治疗组和基线特征之间的相互作用和测试使用Cox比例风险回归了。子组的显著差异主要结果对治疗结果被比较,进一步探讨组件(中风的领土的狭窄的动脉,脑出血,和血管性死亡)。

连续变量被一分为二。在最后接触病人失访审查日期。所有报告p值是两个站;p值< 0.05被认为是重要的。

识别潜在的误导与亚组分析结果,⁷我们有限的分析包括只有那些比较的基线特征认为临床相关的治疗方法。减少权力也是一个限制的亚组分析。我们所需的样本量估计有0.8,0.7和0.6时,假定事件率阿司匹林和华法林降低一半的风险25%。所需的样本大小每小组根据功率0.8 = 184,0.7 = 145和0.6 = 115。因此,所述子组的百分比至少0.8,0.7,和0.6是15%,38%,和66%,分别。我们没有调整p对多个测试值,因为现有的方法(如Bonferroni调整等)严重限制亚组分析的统计力量,⁸和我们的目标是探索WASID的子组。⁹

结果。

在WASID, 569名患者的中位数排位赛TIA或缺血性中风后17天。平均随访时间为1.8年。13名患者失访或撤回。缺血性中风的主要终点,脑出血或nonstroke血管性死亡发生在62年的280名(22.1%)患者分配给阿司匹林289年和63年(21.8%)分配给华法林(HR 1.04, 95%置信区间CI: 0.73 - 1.48,p= 0.83)。病人分配到阿司匹林降低死亡的风险(HR 0.46;95%置信区间:0.23 - 0.90,p= 0.02)和主要出血(HR 0.39, 95%置信区间CI: 0.18 - 0.84,p= 0.01)。

治疗组相似登记人口和医疗历史而言,并没有证据表明相对有利于治疗这些子组(表,图1)。

在单变量分析(表,图2),主要终点的风险与阿司匹林患者症状明显高于基部的动脉狭窄(HR 2.28, 95%置信区间CI: 1.02 - 5.08,p= 0.044)。55底动脉狭窄症状患者中分配给阿司匹林,18例(33%)有一个主要终点,包括10名缺血性中风的领土狭窄,四个缺血性中风的领土,一个脑出血,其他三个血管性死亡。57中随机华法林,9例(16%)有一个主要终点,包括6名缺血性中风的领土,领土没有缺血性中风,脑部出血,其他三个血管性死亡。之间没有区别在香港治疗在缺血性中风的症状底动脉(HR 1.84, 95%置信区间CI: 0.67 - 5.06,p= 0.24)。椎动脉狭窄患者似乎有一个数值的风险降低阿司匹林的主要终点,但独联体宽(HR 0.57, 95%置信区间CI: 0.24 - 1.34,p= 0.20)。当症状船分为前部和后部循环,没有区别治疗组(前人力资源1.04,95%置信区间CI: 0.63至1.72,p= 0.88;后人力资源1.04,95%置信区间CI: 0.63至1.73,p= 0.88)。

患者随机早期(≤17天)后,符合条件的事件往往有更高的风险与阿司匹林的主要终点(HR 1.55, 95%置信区间CI: 0.98 - 2.44,p= 0.06),而这些随机后来倾向于较低风险与阿司匹林(HR 0.58, 95%置信区间CI: 0.32 - 1.03,p= 0.06)。治疗的互动和时间从预选赛到招生统计学意义(p= 0.0085)。没有治疗分配对其他子组的影响,包括抗血栓形成的治疗之前和严重狭窄(50 - 69% vs 70 99%)。

讨论。

狭窄的主要颅内动脉TIA或缺血性中风的一个重要原因,构成了复发性缺血性中风的风险17 - 20%至2年。¹WASID随机临床试验显示为华法林在阿司匹林没有好处。¹然而,一些临床医生仍然认为抗凝患者认为是风险特别高。¹⁰

回顾性研究表明,病人最有可能受益于抗凝是那些有严重狭窄²vertebrobasilar和疾病^2、3和那些没有抗凝治疗。⁵在WASID,最大的前瞻性研究颅内狭窄,没有证据表明严重狭窄患者(≥70%)或那些以前受益于华法林抗凝治疗。

似乎更好的唯一子群与华法林患者基底动脉动脉狭窄。然而,在缺血性中风率没有差别的领土症状治疗组之间的基部的动脉。小样本大小和宽CIs也削弱这一发现的可信度。此外,患者颅内椎动脉狭窄,主要终点是数字而不是统计少比华法林和阿司匹林。中风的相似率的基底动脉的领土上治疗,加上缺乏效益的华法林患者椎动脉狭窄或狭窄的后循环在一般情况下,建议在基底动脉狭窄患者华法林没有令人信服的优势。低利率的主要终点基底动脉狭窄患者华法林治疗可能是一个机会在众多变量的测试结果(错误),因为我们没有调整为多个比较。^8、9

似乎有一个适度的治疗和时间之间的联系从排位赛事件随机化。与华法林患者随机早期似乎更好,而那些随机后来与阿斯匹林更好。也许这意味着一个潜在的角色华法林或其他有效的抗凝治疗后短期内一个初始脑血管事件。¹⁰然而,这一发现可能代表一个类型我错误。

潜在的限制我们的分析主要是为了统计相关权力和普遍性。整个WASID研究样本量不是基于组比较。因此,这些分析应被视为探索性或假设生成。⁹进一步的随机临床试验,如WASID可能有限的普遍性,这是可能的,一些亚组的患者可能是系统地排除那些或多或少可能受益于抗凝。这似乎不太可能WASID包括许多以前认为高风险患者功能但是没有华法林被确认在这些组织中获益。

症状性颅内狭窄患者在随后的中风和血管性死亡的风险很高。在指定的子组患者不受益于华法林。阿司匹林是首选药物治疗对中风或TIA患者由于颅内狭窄,但需要额外的治疗二级预防。

附录

Kasner报告收到格兰特博士的支持国家神经疾病和中风研究所和勃林格殷格翰的发言;咨询费从勃林格殷格翰集团制药/莉莉伙伴关系;从勃林格殷格翰集团和百时美施贵宝和演讲费;所有与公司企业联系抗血栓形成的代理没有评估在这个研究。Chimowitz博士是研究资助的接受者(R01 NS36643和R01 NS051688)从美国公共卫生服务国家神经疾病和中风研究所资助这个试验。他还支持由格兰特1 K24 NS050307来自美国国立卫生研究院/国家神经疾病和中风研究所。他百时美施贵宝支付费用的报告/赛诺菲制药伙伴关系,阿斯利康,制药/莉莉合作咨询抗血栓形成的代理没有评估在这个实验中,从Guidant公司和Cine-Med咨询医疗设备不是在这个试验评估。林恩先生说收到拨款支持国家神经疾病和中风研究所和国家眼科研究所(格兰特U10EY013287)。斯特恩报告接收格兰特博士的支持国家神经疾病和中风研究所和支付费用由百时美施贵宝/赛诺菲制药合作伙伴关系。Hertzberg报告接收格兰特博士国家神经疾病和中风研究所的支持。 Dr. Frankel reports receiving grant support from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke and the Centers for Disease Control and Prevention and has been paid lecture fees by Boehringer-Ingelheim and Sanofi Pharmaceuticals, makers of antithrombotic agents not evaluated in this trial. Dr. Levine reports receiving grant support from National Institute of Neurological Disorders and Stroke (grant K24NS43392), Ono Pharmaceuticals, and the Gaisman Frontiers of Biomedical Research. He also has received fees from AstraZeneca and lecture fees from Boehringer-Ingelheim and Inspire for consulting on issues unrelated to this study. Dr. Chaturvedi reports receiving grant support from Boehringer-Ingelheim and has been paid lecture fees by Bristol-Myers Squibb, Sanofi Pharmaceuticals, and Boehringer-Ingelheim. Dr. Sila reports receiving grant support from National Institute of Neurological Disorders and Stroke for participating in various multicenter stroke trials and has been paid lecture fees by Bristol-Myers Squibb. Dr. Romano reports receiving grant support from the American Heart Association and has been paid lecture fees by Bristol-Myers Squibb and Boehringer-Ingelheim. Harriet Howlett-Smith and Dr. Jovin report no independent grant support or consulting or lecture fees. Bristol-Myers-Squibb (after incorporating DuPont Pharma) supplied the warfarin (Coumadin) and placebo warfarin tablets, and Bayer supplied the aspirin and placebo aspirin tablets for the trial. Neither of these companies supplied direct funding for the trial.