文摘
摘要目的:诊断运动表现在亨廷顿疾病的发病年龄(HD)强烈与扩大CAG三核苷酸重复。正常的长度CAG重复等位基因据报道,发病年龄也影响交互展开的等位基因。由于疾病机制和修改深远的影响,我们测试是否正常等位基因,扩大和正常等位基因之间的相互作用,或者存在的第二个扩展等位基因的发病年龄影响高清运动迹象。
方法:发病年龄我们建模的自然对数转换的函数CAG重复长度的扩展和正常等位基因和它们的交互通过线性回归。
结果:一个明显的交互作用显著影响汽车出现在4068例年龄依赖单一的异常数据点。严谨的统计分析,与一个行为端正的数据集,符合线性回归的基本假设(例如,常数和正态分布误差方差)披露的意义只是为了扩大CAG重复,没有影响正常的CAG重复。十个科目2扩大等位基因显示一个年龄在运动开始与更大的扩大等位基因的长度一致。
结论:正常等位基因CAG长度,扩大和正常等位基因之间的相互作用,以及存在的第二个扩展等位基因的发病年龄不影响运动表现,表明诊断HD发病机理导致电机的速度是由一个完全主导行动最长的扩大等位基因和未知的遗传或环境因素。”首页®2012;78:690 - 695
术语表
- 高清=
- 亨廷顿病
亨廷顿病(HD)是一种神经退行性疾病和运动障碍,认知能力下降,精神表现1,2由于扩大CAG三核苷酸重复(> 35 CAG)基因编码杭丁顿蛋白。扩大显示了很强的负相关的发病年龄与电动机的迹象。3,- - - - - -,7虽然高清的显性遗传模式表明一个扩大等位基因是足以引发疾病,正常等位基因的多态性CAG重复(即。,连续在nonexpanded cag等位基因的数量;< 36 cag)一直在暗示一些但不是全部研究影响发病的疾病表现的时机。6,- - - - - -,9最近,扩大和正常等位基因的相互作用在一个大型研究报告修改基于运动迹象,发病年龄认知变化,和行为表现。10相反,不再正常等位基因(如30 CAG)似乎推迟发病年龄较长的对象扩大CAG等位基因(例如,> 50 CAG)。10这一发现将有重要意义的精确分子机制启动HD发病机制,因为这将表明个人杭丁顿蛋白分子可能身体互动,与合成的致病潜力扩大改变重复。同样,如果正常等位基因可以修改HD发病机制,它将提供一个潜在的途径治疗延迟或防止出现通过遗传修饰符验证通过行动机制,在人类与高清。因此,我们使用一个更大的数据集重新探寻这个关键问题。具体来说,我们旨在测试是否正常等位基因CAG重复,单独或与扩大等位基因,或者第二个扩展等位基因的存在的发病年龄修改高清运动迹象。
方法
科目。
我们分析的DNA 4078 HD患者(1864名男性,1845名女性和369年报道)的发病年龄与已知的公开的运动表现,包括10名受试者2扩大高清结合体等位基因(“高清”)。DNA样本来自受试者参与马萨诸塞州高清的长期遗传研究中心没有墙壁,要么来自当地或合作调查人员(HD-MAPS),和从3大高清观察性研究(队列、PREDICT-HD和注册表)。的高清CAG重复长度决定使用一个修改的PCR扩增分析报告由华纳et al .,9用一双荧光寡核苷酸引物侧翼自动化等位基因的重复调用ABI3730XL DNA分析仪毛细管电泳后,使用一组高清CAG等位基因标准由DNA测序,报道。11突变体的方法和正常CAG重复长度的高清杂合子主题(4068)44.86(范围、36∼120;中位数、44)和18.48(范围、9∼35;值,分别为18)(图e 1首页®网站www.首页neurology.org)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
本研究仅使用鉴定、以前收集DNA样本和表型数据的方式合作医疗的机构审查委员会批准,公司。
统计分析。
为主,本研究利用样本4068 HD杂合子主题与扩大高清等位基因。的发病年龄自然对数转换运动迹象被建模为一个函数的突变体高清CAG重复长度,正常高清CAG重复长度和交互的突变和正常等位基因作为独立变量通过线性回归分析。模型涉及交互项,连续变量都是围绕每个变量的平均值。最初,统计数据模型包括所有科目。随后,按照补充数据,我们建立了模型只使用正态分布的数据点在限制范围内的40到53个CAG重复,没有异方差性的证据。所有统计分析使用R(2.7.2版本)。
结果
回归分析的高清杂合子。
与一个扩大为所有科目高清等位基因(4068;图e 1),显示了发病与年龄的关系电动机为扩大和正常等位基因CAG重复长度图1分别,A和B。对于这个数据集,我们建模的自然对数转换的发病年龄1)扩大等位基因CAG重复长度(大于35重复),2)正常等位基因CAG重复长度(35或更少的重复),和3)使用线性回归分析它们之间的相互作用,是常见的做法在调查等位基因CAG重复障碍长度的影响。虽然我们最初观察到一个明显的重大协会正常和突变等位基因的相互作用,我们发现这个结果(表1)依赖于一个生僻的突变等位基因120 cag和11个cag的正常等位基因(蓝色所示图1A和B)。一个个体样本可能会产生这么大的影响,最终结果表明,在测试基因修饰符,HD发病年龄数据的分析需要一个更详细的,严格的统计分析,更好的符合线性回归分析的基本假设(与恒定方差正态分布的数据点)。因此,我们进行了一系列统计分析来探索这个问题(数据依照e, e - 3、军医和e-5),包括分析对象的扩大CAG重复40到53岁正式排除异常值,和一个单独的个人例外排除在模型的分析。在任何情况下我们获得统计上显著的结果支持一个独立的影响正常CAG重复或交互的正常和突变CAG重复(表1;表e 1)。我们直接还测试了受试者是否正常等位基因CAG重复较短长度有不同的发病年龄比正常等位基因CAG重复长度较长的对象(图e-6),再次发现没有显著影响正常的CAG等位基因发病年龄。因此,我们的结果表明,扩大等位基因CAG重复长度的最重要因素是发病年龄的电动机高清的迹象,正常CAG等位基因长度不扮演了一个重要的修改在致病过程中的作用导致电动机出现。
最初的回归模型生成使用所有与亨廷顿疾病4068例(HD),每一个杂合的扩大等位基因(> 35 CAG)和1等位基因在正常范围内(< 36 CAG)。(一)之间的关系的发病年龄扩大等位基因CAG重复长度和电机的迹象。(B)之间的关系的发病年龄正常等位基因CAG重复长度和电机的迹象。满蓝圆:一个主题120 cag不成比例的影响模型。(C)科目2扩大等位基因(> 35 cag)绘制(填充红色圆圈:不再扩大等位基因;格林:扩展短等位基因)在杂合子子样品符合统计假设底层回归分析(3674 HD主题基于扩展cag 40-53和统计排除异常值;参见图e - 3、军医和e-5)。一个纯合子的主题2等于42 cag等位基因。杂合子的最小的适当的模型数据集作为红线所示。
高清“该”。
重要的是,除了上面的杂合子主题分析中,有10个科目2扩大等位基因在我们的数据集。尽管样本量很小,这些主题将有可能透露任何拥有的主要添加剂或协同效应2扩大等位基因和不正常的等位基因。显然是没有添加剂的效果,因为所有这些个体将显示电动机出现在< 4岁如果这是由2扩大CAG重复的总和。有趣的是,受试者2扩大等位基因(图1C;红色,长等位基因;绿色,短等位基因)并没有显示出显著偏离最小足够的统计模型(从图e-5数据)时绘制基于时间的2扩大等位基因(图1C,红线)。发病的年龄这些主题居住在2个标准差的allele-specific发病年龄范围。结合我们的研究从高清杂合的,这些数据表明汽车表现的HD发病年龄主要是由突变基因的一个等位基因的剂量和不显著影响正常等位基因的长度,由第二个突变等位基因的存在,或由一个正常等位基因的缺失。
讨论
众所周知,高清是由主导行动扩大CAG重复的高清基因和发病年龄与扩大等位基因CAG重复长度密切相关。然而,这一问题一直争论不休在田间发病年龄是否影响第二个高清等位基因,特别是CAG重复的长度在正常的染色体。6,- - - - - -,10,12,- - - - - -,15这是一个关键的问题,因为答案决定受到多麸醯胺酸的致病效应扩大束可以调制突变杭丁顿蛋白表达受到多麸醯胺酸的一个等价的杭丁顿蛋白重复在正常尺寸范围。积极找到显然会影响当前的努力开发一种治疗非选择性抑制rna介导的突变和正常高清使用野生型等位基因和潜在的杭丁顿蛋白在HD治疗蛋白质。
使用迄今为止最大的数据集,用严格的统计分析,我们的结果有了一个重要的角色的正常等位基因CAG重复长度的发病年龄修改运动表现,表明扩大等位基因CAG重复长度不仅是最初的触发HD发病机制也决定过程的速率的主要因素,导致运动开始。我们发现没有证据表明扩大等位基因和正常等位基因之间的相互作用是任何部分的解释方差的运动迹象表明,发病年龄已经不是单靠扩大等位基因解释道。此外,我们的研究结果与更大的一系列CAG重复基因分型高清该支持先前的报道,在长度超过40个重复(重复< 40可能显示nonpenetrance),一个高清突变的等位基因的剂量足以导致HD在一个典型的人类寿命和确定发病年龄电动机。16,- - - - - -,21尽管10该研究太少排除任何onset-modifying第二突变等位基因的影响在统计的基础上,这样的效果会非常小的影响相比单一突变等位基因看见高清杂合子。这表明产生从一个等位基因突变杭丁顿蛋白水平已超过任何所需的最低门槛引发发病机理(速度主要取决于其CAG重复长度),无论是额外的突变蛋白还是没有任何正常蛋白进一步改变发病机理导致电动机的速度出现。
虽然我们的研究结果清楚地显示没有影响正常的等位基因CAG重复长度在发病年龄、其他独联体发病年龄因素可能在修改中发挥作用。例如,一个基因密切相关高清基因被假设修改发病年龄14HD-MAPS研究,暗示在染色体4 p16联系的证据被发现。22因此,它还将成为其他重要的确定一个潜在的作用独联体的发病年龄因素在潜在的修改高清表现。此外,尽管正常高清CAG等位基因重复和它的长度与扩展的交互等位基因影响年龄运动开始,剩余方差被报道是高度遗传的,12,15说明在基因组的遗传修饰符。这样的修饰基因提供潜在的治疗靶点已验证改变高清的课程在人类患者,所以调查的识别是一个非常活跃的领域。研究结果报道在这里提供更可靠的基础统计评估个人修饰基因的作用,应该有助于他们明确的识别。
作者的从属关系
从人类基因研究中心(J.-M.L。,J.-H.L。,T.G.,J.S.二M。,D。l。,M.E.M.,参考书籍G。), Massachusetts General Hospital, Boston; UnIGENe, IBMC–Institute for Molecular and Cellular Biology (E.M.R.), and Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (J.S.), Universidade do Porto, Porto, Portugal; Center for Molecular Medicine and Therapeutics (M.R.H., S.C.W.), University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada; Regional Medical Genetics Centre, Belfast HSC Trust, Belfast, and University of Ulster (P.M.), Coleraine, UK; Hennepin County Medical Center (M.N.), Minneapolis, MN; Department of Psychiatry and Behavioral Sciences (C.A.R., R.L.M.), Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Neurogenetics Unit and Centre for Rare Diseases (F.S., S.O.), IRCCS Neuromed, Pozzilli, Italy; Istituto Nazionale Neurologico C. Besta (S.D.D.), Milan, Italy; Department of Neurology (E.G.-T.), and Department of Genetics (C.A.), Fundación Jiménez Diaz, Madrid, Spain; Department of Clinical Neurosciences (O.S.), University of Calgary, Calgary, AB, Canada; Sydney Medical School (R.J.A.T.), University of Sydney, and Department of Neurology (E.M.), Westmead Hospital, Sydney, NSW, Australia; Department of Biology (A.N.), University Tor Vergata, and Institute of Neurobiology and Molecular Medicine (M.F.), Rome, Italy; Center for Neurodegenerative Disease (R.J.), Emory University School of Medicine, Atlanta, GA; Department of Neurology (T.A.), University of Florida, Gainesville; Department of Neurology (S.F., M.H.S.-H., R.H.M.), Boston University School of Medicine, Boston, MA; MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease (S.M.H., H.D.R.), Massachusetts General Hospital, Charlestown; Department of Neurology (M.B.H.), University of Virginia, Charlottesville; Memory and Aging Center (A.Z.), University of California, San Francisco; Department of Neuropsychiatry and Behavioral Science (R.K.A.), University of South Carolina School of Medicine, Columbia; Department of Neurology (K.M.), Columbia University Medical Center, New York, NY; Departments of Psychiatry and Neurology (J.S.P.), The University of Iowa Roy and Lucille Carver College of Medicine, Iowa City; Department of Neurology (G.B.L.), Ulm University, Ulm, Germany.
作者的贡献
人类博士。李构思和执行统计分析和解释和起草了手稿。Drs。拉莫斯,黄永发。和李,吉利斯迈索尔分子数据生成和解释。Drs。海登,Warby,莫里森,娘娘腔的男人。罗斯,马戈利斯,Squitieri Orobello, Di Donato Gomez-Tortosa, Ayuso, Suchowersky,特伦特,McCusker, Novelletto, Frontali,琼斯,Ashizawa,弗兰克,Saint-Hilaire, Hersch,玫瑰花,Lucente,哈里森Zanko,艾布拉姆森,马德尔,Sequeiros辅助的概念化和设计研究和知识内容的修订后的手稿。Drs。Paulsen和Landwehrmeyer知识内容的修订后的手稿。 Drs. Myers, MacDonald, and Gusella participated in conceptualization and design of the study and interpretation of the data and revised the manuscript for intellectual content.
研究资金
支持由国家神经疾病和中风研究所(研究所)(“没有围墙的亨廷顿氏病中心”;NS016367), CHDI基金会,Inc .)和美国的亨廷顿氏舞蹈症社会的联合治疗。J.H.L.接到韩国国家研究基金会的奖学金和企业管理学院帕拉基金会E.M.R.收到奖学金Ciencia e Tecnologia葡萄牙(FCT)。支持PREDICT-HD研究所授予NS040068。PREDICT-HD和队列由CHDI基金会也支持,支持公司和注册表高品质因数的基础。
信息披露
J-M博士。李报告没有披露。拉莫斯博士接到FCT的奖学金(SFRH / BD / 44335/2008)。黄永发博士。李得到韩国国家研究基金会的支持(nrf - 2009 - 352 - e0010)。吉利斯博士和迈索尔博士报告没有披露。海登博士担任主编临床遗传学。Warby博士报告没有披露。莫里森博士是一个部分的编辑肿瘤学家。娘娘腔的男人博士收到美国亨廷顿氏舞蹈症学会谢礼高清医师培训课程,美国神经病学学会遗传学在奥格斯堡大学神经学课和讲座,版税从牛津大学出版社首页少年亨廷顿氏舞蹈症NIH研究2009年报销部分服务和帕金森研究小组科学审查委员会,卓越中心的支持美国亨廷顿病学会、全国帕金森基金会,和格兰特Santhera制药的支持,NeuroSearch, Medivation /辉瑞,施瓦兹生物科学,IMPAX制药、Neuraltus制药和梯瓦制药、国立卫生研究所资助NS044466 NS036630, NS040068, NS052592, NS060118,它授予AT000613和NHGRI格兰特HG02449和赠款CHDI基金会(惠普疗法),高品质因数的基础上,和迈克尔·j·福克斯基金会/西北Dixon基金会,并声明配偶参与的部门:罗氏,桑福德。罗斯博士收到国立卫生研究所的研究经费拨款NS16375 NS055252 NS060118, NS069422。马格里斯博士收到了来自美国国立卫生研究院的研究经费研究所授予NS016375, Medivation /辉瑞,CHDI基金会Inc .和森林实验室和阿斯利康顾问。Squitieri博士和Orobello报告没有披露。Di Donato博士在这个基金会的科学顾问委员会马里安尼Onlus,米兰,意大利,和咨询顾问的临床前研究及国际关系的科学方向基金会IRCSS Instituto Neurologico卡洛Besta米兰,意大利,和接收的支持德拉Ministero敬礼,意大利,从这个基金会Cariplo,米兰,意大利。Gomez-Tortosa博士报告没有披露。从CIBERER Ayuso博士获得了研究支持,ISCIII,马德里,西班牙。爱力根Suchowersky博士是一个顾问委员会成员,Biovail和诺华,编辑的董事会加拿大神经科学杂志》上和自然神经学评论》首页得到雅培公司的支持,从国立卫生研究所资助NS044431 CHDI基金会,公司特伦特博士报道这本书的版税分子医学,3理查德·道金斯版(爱思唯尔)和澳大利亚研究委员会的支持赠款LE0989147和LE100100130撒了谎。McCusker博士的编辑委员会震颤和运动过度的运动。Novelletto博士报告没有披露。博士Frontali收到意大利支持毒品局(AIFA)授予FARM659PTX。琼斯博士得到美国国立卫生研究所拨款的支持NS040068 NS060118和高品质因数的基金会和美国的亨廷顿氏舞蹈症的社会。博士Ashizawa得到美国国立卫生研究所的支持格兰特NS068897。弗兰克博士从Lundbeck公司药品它是一家咨询并得到了支持。Saint-Hilaire博士的指导委员会Safinamide EMD Serono(运动)的研究,演讲在会议上运动障碍的社会和美国神经病学学会,是演讲者的梯瓦制药、局和接收来自拜耳的支持,EMD Serono,和梯瓦制药、国立卫生研究院研究所授予NS050095, NHGRI格兰特HG02449,迈克尔·j·福克斯基金会。首页Hersch博士是医学和顾问联系Alnylam制药和接收来自美国国立卫生研究院的支持它授予AT000613,研究所授予NS071789,从美国的亨廷顿氏舞蹈症的社会。罗博士和Lucente报告没有披露。哈里森博士收到了来自美国国立卫生研究院的支持它授予AT000613, CHDI基金会,Inc .)和美国的亨廷顿氏舞蹈症的社会。 Dr. Zanko reports no disclosures. Dr. Abramson received support from National Institutes of Health NICHD grant HD062550, South Carolina Council on Disabilities grant 18120 FL00, and a grant from the Fullerton Foundation. Dr. Marder served on the editorial board of首页®和作为一个编辑的当前神经病学和神首页经科学和接收Amarin公司的支持,NeuroSearch瑞典AB和Medivation,从国立卫生研究院研究所授予NS036630, NCRR格兰特RR024156和PO412196-G NHGRI格兰特HG02449罗彻斯特大学的帕金森病基金会、美国的亨廷顿氏舞蹈症的社会,帕金森研究小组,迈克尔·j·福克斯基金会和CHDI基金会,Inc . Sequeiros博士是一个补偿Fundacion吉梅内斯·迪亚兹议长,在编辑的董事会临床遗传学,群体遗传学杂志,生物医学和生物技术杂志》上,收到FCT研究支持“Financiamento Plurianual de失去de investigacao”和欧盟委员会(European Commission) FP6网络卓越EuroGentest:遗传学测试在欧洲。Paulsen博士收到了来自美国国立卫生研究院的资助研究所授予NS040068 CHDI基金会,Inc . Landwehrmeyer博士接到DGNP-Temmler制药公司的发言人酬金/报销,版税从Neurologie紧凑(1 -)和青少年高清(牛津大学出版社),咨询CHDI基金会的支持下,公司从Medivation和Neurosearch临床试验支持,支持欧盟(FP7帕丁顿之下)和高Q基金会/ CHDI基金会。迈尔斯博士收到了来自美国国立卫生研究院的资助研究所授予NS016367和杰瑞·麦克唐纳亨廷顿研究基金。麦克唐纳博士担任副主编公共科学图书馆遗传学是董事会的亨廷顿氏舞蹈症的美国社会和接收来自美国国立卫生研究院的支持研究所授予NS016367, NS032765, NS033648和亨廷顿氏舞蹈症的美国社会和CHDI基金会Inc . Gusella博士在探索诊断的科学顾问委员会,Inc .)正在编辑的董事会DNA和细胞生物学,疾病的神经生物学,神经遗传学,生物医学中心神经科学,生物医学中心生物,分子自闭症,收到了来自美国国立卫生研究院的支持研究所授予NS016367, NS024279, NS069422,美国授予GM061354, NICHD HD06528和西蒙斯基金会的资助和自闭症研究倡议,“孤独症代言人”,CHDI基金会,Inc .)和美国的亨廷顿氏舞蹈症的社会。
承认
作者感谢研究参与者和他们的家庭,使这项工作成为可能,从HD-MAPS coinvestigators和贡献者研究中,亨廷顿研究小组PREDICT-HD群组研究,和欧洲亨廷顿氏舞蹈症网络注册研究(参见附录e 1)以及国家研究亨廷顿疾病患者和家庭的名单。
脚注
研究经费:资金信息提供的文章。
编辑、页面686年
在列出Coinvestigators和贡献者首页®网站www.首页neurology.org。
- 收到了2011年3月13日。
- 接受2011年7月18日。
- 版权©2012年长企业公司,。
引用
信:快速的网络通信
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应对阿齐兹et al。
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亨廷顿氏舞蹈症:完整的主导地位,或不呢?
