文摘
背景:Tenecteplase修改组织纤溶酶原激活物有更长的半衰期和纤维蛋白特异性高于溶栓。
方法:我们进行了一项前瞻性,非随机试验研究为0.1毫克/公斤IV tenecteplase缺血性中风发病后3到6小时。我们使用患者为对照组,同时对待sub-3-hour 0.9毫克/公斤静脉溶栓后标准的选择标准。所有患者进行了预处理和24小时灌注/血管造影与CT或MRI成像。合格标准为tenecteplase(但不是溶栓)治疗包括灌注损伤至少20%大于梗塞核心,有一个关联的血管闭塞。主要结果评估忽视治疗组,再灌注(减少baseline-24-hour平均运输时间病变)和主要血管再通。
结果:15个患者接受tenecteplase, 35患者接受溶栓。tenecteplase组再灌注(74% vs 44%溶栓组,p= 0.01)和主要血管再通(10/15 tenecteplase vs 7/29溶栓,p= 0.01)。尽管治疗以后,更多tenecteplase患者(10/15和7/35溶栓,p= 0.001)在24小时内主要的神经功能改善(NIH卒中规模减少≥8)。四个tenecteplase患者的溶栓患者和没有实质血肿在24小时。
结论:Tenecteplase 0.1毫克/公斤,使用先进的成像制导在一个扩展的时间窗口,可能在急性缺血性中风有明显的生物功效。成像选择tenecteplase和溶栓组之间的差异使结论性的疗效比较。尽管如此,这些结果支持随机试验比较tenecteplase和溶栓,最好把界限不明的/血管造影成像的选择。
CBV=脑血容量;CTA= CT血管造影术;CTP=灌注CT;醉酒驾车= diffusion-weighted echo-planar旋转回声序列;我=颅内出血;MNI=主要神经系统改进;先生=磁共振;夫人=改良Rankin规模;麻省理工=平均运输时间;NCCT= 41 CT;署= NIH卒中量表;PH值=实质血肿;TIMI=在心肌梗死溶栓。
适当选择有大量整体受益于溶栓缺血性中风患者。1 - 3然而,静脉溶栓有其局限性;颅内出血的风险有一个),和大量的再灌注了不到一半的患者24小时。4 - 6Tenecteplase,转基因变异组织纤溶酶原激活物,半衰期较长,更重要的是纤维蛋白具体,可以减少系统性循环纤维蛋白原的消耗,比溶栓抗纤溶酶原激活物抑制剂1。7这些药效学差异导致冠状动脉再灌注更快,现在tenecteplase心肌梗死的一线静脉溶栓。8 - 10在中风动物模型,tenecteplase导致更快、更完全的比溶栓再灌注,减少了我。11、12飞行员剂量递增tenecteplase人类中风的研究表明,临床结果的最低剂量tenecteplase(0.1毫克/公斤)相当于tenecteplase更高的剂量。13这项研究没有溶栓组,和生物有效性的措施,如组织再灌注或血管再通,没有评估。13、14
帮助计划未来随机dose-ranging tenecteplase的研究,我们进行了试点研究评估的生物有效性的最低剂量tenecteplase(0.1毫克/公斤)用于人类和动物中风。我们不愿否认sub-3-hour中风患者证明与溶栓治疗;因此,我们使用了3 - 6小时时间测试tenecteplase窗口。为一个比较器组,我们使用sub-3-hour病人同时接受溶栓。所有患者进行了预处理和后处理多通道CT或MRI评估组织再灌注和血管再通。
方法
病人。
2006年1月至2007年7月,我们前瞻性地进行了试点,非盲、非随机、对照研究0.1毫克/公斤tenecteplase vs 0.9毫克/公斤对急性缺血性中风患者溶栓。tenecteplase组选择半球的缺血性中风患者中3 - 6小时时间窗口。我们预定的,重要的,缺乏大型的梗塞核心,在基线灌注CT (CTP)或MRI是tenecteplase所需的治疗。这是因为我们当时是在测试一个代理安全性和有效性数据在人类有限的中风,和先进的成像中选择并确定患者更有可能受益于溶栓治疗中未明确证明3 - 6小时时间窗口。16、17因此,除了标准溶栓合格标准,指定以下成像入选标准是:1)一个半球灌注损伤至少20%大于梗塞核心基线CTP或MRI和2)梗塞核心CTP或MRI不到三分之一的大脑中动脉的领土。21日,22日因为这项研究的主要结果是再灌注和血管再通,我们还指定以下tenecteplase治疗成像排除标准:1)缺失或小灌注损伤患者(< 10厘米3),2)没有明显的颅内血管闭塞CT或磁共振(MR)血管造影。23Tenecteplase(0.1毫克/公斤)被作为一个四丸。
对照组由所有患者静脉溶栓在3小时内(0.9毫克/公斤)半球中风的发病在此期间。这些患者被选为溶栓治疗后标准国家神经疾病和中风研究所的合格标准。20.虽然这些病人也经常接受界限不明的/血管造影成像预处理,我们不否认sub-3-hour患者溶栓在此基础上成像。18、19
multimodal CT的成像协议由基线紧随其后的是核磁共振在24小时,除非有禁忌症MRI,在这种情况下多通道CT在24小时内重复。我们还包括病人基线MRI而不是CT。美国国立卫生研究院卒中量表(署)之前立即执行基线成像和在24小时。改良Rankin规模(夫人)进行了90天。24小时,90天的临床评估由一个训练有素的观察者没有参与病人的临床护理和盲目的溶解血栓的代理。本研究是我们机构伦理委员会批准,和个人得到病人同意。
成像。
多通道CT获得经由扫描仪(16-slice飞利浦Mx8000)。19整个大脑41 CT (NCCT)其次是灌注CT,组成两个45秒系列。每个灌注系列涵盖了24毫米轴向截面获得四个相邻的6毫米片。第一部分是在基底神经节的水平/内囊,和第二个6毫米以上,顶点。19CT血管造影(CTA) CTP与收购后进行从头骨的底部到顶部的横向心室。
MRI是1.5特斯拉的MRI(西门子Avanto)。2中风磁共振成像协议包括一个轴向gradient-echo T2 *三系列,一个轴向各向同性diffusion-weighted echo-planar旋转回声序列(驾车),飞行时间血管成像(MRA)先生,bolus-tracking perfusion-weighted成像的轴向T2 *三序列,和fluid-attenuated反转恢复序列。2
图像审查tenecteplase治疗前。
基线CTP和图像先生被治疗中风神经学家和neuroradiologist评估确定成像tenecteplase治疗标准得到满足。CTP评估使用专有的飞利浦的大脑灌注软件生成的地图脑灌注通过反褶积分析,包括平均运输时间(MTT)、脑血容量cb v()都未。梗塞核心和半影地图是由软件自动计算使用cb v验证MTT和阈值都未(半影:MTT > 145%的侧端值、CBV > 2.0毫升/ 100克;梗塞核心:cb v MTT值> 145%的侧方,<都未2.0毫升/ 100克)。24该软件还提供了自动体积测量,基于这些阈值,梗塞核心和半影。16对于那些接受基线MRI,醉酒驾车高强度损伤(b= 1000)地图被用来评估梗塞核心,和MTT地图生成的反褶积分析被用来评估灌注损伤体积。19相同的选择标准tenecteplase治疗应用于磁共振成像CTP,但必须定性判断,因为先生专有软件不提供定量损伤卷。16、17基线CTA或MRA动脉环最大强度投影源图像和重建也审查确定的存在与灌注损伤相关的颅内血管闭塞。
成像结果评价:CTP /先生。
鉴定灌注CT或MR数据分析与商业软件使用一个相同的反褶积算法生成CTP和MR灌注地图(MIStar,阿波罗医学成像,墨尔本,澳大利亚)。18、19对于那些有基线CTP和24小时的先生,MR-MTT地图coregistered这样MR-MTT卷是来自相同的空间位置和轴取向CTP-MTT地图。病变在先生和CTP-MTT概述地图,和相同的自动阈值(MTT延迟> 2秒)比侧半球(正如前面验证)是用来计算先生和CTP-MTT损伤卷。19
cb v基线梗塞核心成交量决定从地图都未使用自动阈值< 2.0毫升/ 100 g,或者从基线醉酒驾车地图使用自动阈值基于信号强度增加。2界限不明的成交量决定从区别coregistered cb v基线MTT病变和(或驾车)都未梗塞核心病变。所有病变卷从平均获得的测量在不同场合中风神经学家和中风的。
成像结果评估:血管再通。
鉴定基线和24小时CTA或MRA动脉环最大强度投影重建综述了中风神经学家和neuroradiologist使用适应在心肌梗死溶栓(TIMI)标准。4血管闭塞状态分为完全阻塞(TIMI 0),最小流(TIMI 1),部分流动(TIMI 2),或正常流(TIMI 3)。
成像结果评估:我。
鉴定24小时gradient-echo或综述了NCCT先生和中风神经学家和neuroradiologist分级,根据欧洲合作急性中风研究定义为出血性梗死类型1或2,或实质血肿(PH) 1型(PH1)或2 (PH2)。25日,26日
统计分析。
以下tenecteplase之间的比较和溶栓患者使用占据(2001年版本7,大学城,TX):
基线人口统计学和成像卷。
Baseline-24-hour再灌注,表示为百分比减少Baseline-24-hour MTT病变。我们预定的> 80%再灌注为“主要再灌注”因为这已被证明是更好成像和临床结果,因此比较每组患者的比例实现这一点。2,18岁,27岁测试一个一致的再灌注治疗的区别,我们也将每组患者的比例与“局部”再灌注(> 50%)。患者溶栓组的缺席/小灌注损伤被排除在这些分析。23
比例与“主要”血管再通,定义为改善baseline-24-hour TIMI分数≥2,或完整的血管再通。测试一致的待遇不同,每组比例与任何血管再通(TIMI改善评分≥1)也被检查。没有血管闭塞患者溶栓组被排除在分析之外。
Baseline-24-hour署的改善。我们还将每组患者的比例与早期主要神经功能改善(MNI,署改善≥8)。13、14
比例与PH值,因为这是更常见的出血症状,但与不良临床结果密切相关。26
比例达到独立在3个月夫人(0 - 1)。
然后我们使用逻辑回归分析来评估不同的基线变量的影响在主成像结果(再灌注和血管再通),以及早期(MNI)和晚期临床结果夫人(0 - 1)。主要的基线变量检测治疗组(tenecteplase或溶栓);其他潜在的预测基线变量年龄、署、血清葡萄糖,梗塞核心体积,半影体积,半影百分比,完整的血管闭塞。时间治疗是不习惯在回归与治疗组,因为所有的同线性tenecteplase患者> 3小时和溶栓治疗患者治疗< 3小时。首先,单变量分析是用来确定预测基线变量。单变量的所有变量p值(< 0.2)被包含在一个多变量模型。
结果
在研究期间,15个患者接受0.1毫克/公斤IV tenecteplase 3至6小时半球缺血性中风发作后,35患者服用0.9毫克/公斤静脉溶栓后3小时内半球中风发病。这些病人都有基线和24小时灌注/血管造影成像。一个alteplase-treated和两个tenecteplase-treated患者基线MRI CTP / CTA,而是和两个tenecteplase-treated和三个alteplase-treated患者24小时CTP / CTA而非核磁共振。
在研究期间,有进一步12缺血性中风病人灌注/血管造影成像症状出现后3到6小时。这些病人满足标准临床标准溶栓治疗(除了时间),但是他们没有履行指定的成像标准治疗tenecteplase因此没有接受溶栓治疗。4名患者有一个大型梗塞核心,另一个没有大型梗塞核心nonpenumbral两个病人。四个病人小/没有急性灌注损伤,和两人急性灌注损伤> 10厘米3但是没有可见的血管闭塞。
基线比较tenecteplase和溶栓组。
人口统计学变量tenecteplase和溶栓组之间是相似的,除了一个更早的时间在溶栓治疗组(表1)。界限不明的成交量tenecteplase组高。有六名病人没有基线血管闭塞(溶栓组),和五个也有小基线灌注损伤(< 10厘米3)。两个五腔隙中风,和其他三个小皮质灌注损伤。所有15 tenecteplase患者急性灌注损伤> 10厘米3和一个相关的血管闭塞。没有完整的血管闭塞患者的比例差异在基线。
结果对比tenecteplase和溶栓组。
两组之间有显著差异的主要成像结果变量(表1)。tenecteplase集团整体再灌注的程度较高,因此更高比例的tenecteplase-treated病人实现均> 80%和> 50%再灌注24小时(图e 1首页®网站www.首页neurology.org)。同样,tenecteplase组有较高的两个主要和任何血管再通(表1)。主要血管再通和再灌注是密切相关的;8 10 tenecteplase溶栓患者大血管再通7投5中也有再灌注> 80%。
同样的,更大的改善baseline-24-hour署被tenecteplase组转化为一个更高比例的tenecteplase-treated患者早期MNI (表1)。主要的再灌注发生在9 10 tenecteplase患者和5 6 MNI早期溶栓患者,和主要血管再通MNI初发生在只有一个病人。还有一个更好的三个功能结果的趋势tenecteplase组(图飞行)。再次,更好的功能结果的发生密切相关主要再灌注和血管再通,虽然,值得注意的是,四个,五个小基线患者溶栓灌注损伤也有一个优秀的功能结果。血肿实质发生在四个病人,所有在溶栓组(表1)。两个病人都PH1和两个PH2,这四个都没有24小时署的改善,其中一个PH2患者症状恶化的四分24小时署。
回归分析的结果变量。
单变量基线预测(p< 0.2)与tenecteplase主要再灌注治疗,急性署(低),(小)急性梗塞体积,核心和半影百分比(更大的)。在多元回归分析中使用这四个基本变量,tenecteplase治疗仍然是唯一重要的预测再灌注(> 80%表2)。单变量与tenecteplase基线预测的主要血管再通治疗,急性梗塞核心体积和半影百分比。在多元回归分析中使用这三种基线变量,tenecteplase治疗仍是唯一重要的主要预测因子血管再通(表3)。
单变量的基线预测早期MNI tenecteplase胶囊治疗急性梗塞核心体积,急性界限不明的体积,和半影百分比。在多元回归分析中使用这四个基本变量,tenecteplase治疗仍是唯一重要的早期预测因子MNI (表4)。单变量基线预测优秀的三个功能结果tenecteplase治疗,年龄、急性署,急性梗塞核心体积和半影百分比。在多元回归分析中,tenecteplase治疗,年龄,和急性梗塞核心卷保持优秀的长期结果的重要预测因子(表5)。因此,治疗tenecteplase是唯一的独立基线变量预测多元回归分析中的所有成像和临床结果。
讨论
这个非随机试验研究急性缺血性中风患者表现出更大的早期再灌注和0.1毫克/公斤tenecteplase组血管再通0.9毫克/公斤与溶栓组。更大的再灌注的tenecteplase集团显然也是生物意义重大,因为它翻译成更大的早期临床改善,尽管以后治疗。这种增强的再灌注也似乎没有来增加我的成本,没有发生率的PH值15 tenecteplase患者溶栓组相比,有四个。之前报道强烈的PH值与协会的不良结果也支持这项研究。26没有4 PH患者在我们的研究中改进临床在24小时(这导致了较低比例的溶栓患者早期MNI)或者是独立在3个月。
一个潜在的解释两组之间的差异使tenecteplase药动学特征是一个更快的行动和更强有力的溶解血栓的溶栓。28然而,另一个可能的解释tenecteplase组更好的结果是这些患者选择与界限不明的/血管造影成像指导,而患者溶栓组的选择标准使用NCCT标准。更好的病人选择几乎肯定会导致更高的早期MNI tenecteplase组的价格相比以前人类tenecteplase中风研究中,只有NCCT用于预处理评估。13事实上,我们的数据支持的概念“dual-target”成像选择方法,在大型半影和同时代的患者颅内动脉闭塞似乎最有可能受益于再灌注。13日,22日,29岁同样值得注意的是,一个更小的基线梗塞核心是3个月的独立预测因素的结果(表5)。因此,它是不可能确定个人贡献更好的病人选择vs tenecteplase治疗本身的影响对改善临床结果的tenecteplase组较溶栓组在我们的研究中。然而,tenecteplase改善临床结果的治疗仍然是一个重要预测即使控制基线成像卷,和时间的显著差异就会有利于溶栓如果没有这些药物疗效差别。14日,30也不太可能再灌注和血管再通的结果是影响成像的选择,因为只有患者血管闭塞,灌注损伤包含在这些比较大。
我们的研究表明,0.1毫克/公斤tenecteplase使用先进的成像制导延长治疗时间窗可能重要的生物功效,但成像选择差异也意味着我们不能断定tenecteplase有增强治疗相比,0.9毫克/公斤溶栓。这项研究的结果也不允许我们确定的最佳剂量是0.1毫克/公斤tenecteplase中风,尽管我们认为合理的剂量开始dose-ranging试验。事实上,非随机人类最近的一项研究表明,0.4毫克/公斤tenecteplase优越早期血管再通利率经颅超声与0.9毫克/公斤溶栓相比,虽然我率相似。15我们相信随机(alteplase-controlled) dose-ranging第二阶段研究与tenecteplase中风之前需要考虑3期临床试验。演示了在当前的研究中,使用dual-target成像选择方法,与再灌注/再通作为主要的结果,可能会允许这样的概念验证研究中相对较小的样本大小。31日
作者的贡献
统计分析是由j
承认
作者感谢他们中风研究护士和CT和MR摘录。
脚注
披露:M.W.P.和C.R.L.收到酬金在教育座谈会发言由勃林格殷格翰集团(在澳大利亚市场溶栓和tenecteplase)。所有剩余的作者没有披露。
2008年4月16日收到。2008年12月12日接受的最终形式。
