文摘
摘要目的:确定血液神经丝轻链(NfL)蛋白质可以区分帕金森病(PD)和非典型帕金森疾病(adp)同样CSF NfL诊断精度高,因此可以改善帕金森疾病的诊断。
方法:研究包括三个独立的潜在人群:隆德(n = 278)和伦敦(n = 117)人群,包括健康的控制和PD患者,进行性核上的麻痹(PSP) corticobasal综合症(CBS),和多系统萎缩(MSA),以及早期疾病组(n = 109)的PD患者,PSP, MSA,或CBS疾病持续时间≤3年。NfL血浓度测定使用一种超灵敏的单分子阵列(Simoa)方法,和诊断精度区分PD和adp调查。
结果:我们发现强有力的血液和脑脊液浓度之间的相关性的NfL(ρ≥0.73 - -0.84,p≤0.001)。血NfL MSA患者增加,PSP,哥伦比亚广播公司(即。,all APD groups) when compared to patients with PD as well as healthy controls in all cohorts (p< 0.001)。此外,隆德队列,血液NfL可以准确区分PD和adp(曲线下的面积(AUC) 0.91)和类似的结果在伦敦队列(AUC 0.85)和早期疾病组(AUC 0.81)。
结论:量化的血液NfL浓度可用于区分PD和美国。Blood-based NfL可能因此被包括在患者的诊断帕金森症状在初级保健和专门的诊所。
证据的分类:本研究第三类提供证据证明血液NfL区分PD和adp水平。
术语表
- 美国=
- 非典型帕金森疾病;
- AUC=
- 曲线下的面积;
- 生物多样性公约=
- corticobasal变性;
- 哥伦比亚广播公司=
- corticobasal综合症;
- CI=
- 置信区间;
- MSA=
- 多系统萎缩;
- 国家橄榄球联盟=
- 神经丝轻链;
- p-tau=
- 磷酸化τ;
- PD=
- 帕金森病;
- PSP=
- 进行性核上的麻痹;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表;
- WML=
- 白质病变
之间的鉴别诊断帕金森病(PD)和非典型帕金森疾病(adp),即,多系统萎缩(米年代一个), progressive supranuclear palsy (PSP), and corticobasal degeneration (CBD), is often difficult due to the overlapping symptomatology, especially during the early stages of the disease course.1,2虽然还没有任何建立诊断方法能够可靠地从美国独立的PD,神经丝轻链(NfL)脑脊液中蛋白质是一个有前途的adp的标志。我们组和其他曾表明,NfL的脑脊液浓度增加在美国而不是PD3,4NfL在脑脊液可以区分PD和adp与高度的诊断准确性。5,- - - - - -,7然而,腰椎穿刺不是容易实现的初级保健设置和许多病人感到担心腰椎穿刺,减少这些发现的临床实用性。我们最近开发了一种超灵敏的单分子阵列(Simoa)免疫测定NfL,这是最敏感的检测平台的橄榄球,它提供了更好的协议脑脊液和血液NfL值比其他分析平台。8因此我们调查如果血液NfL的水平与美国研究参与者(即增加。,PSP,MSA,和生物多样性公约) compared with patients with PD and healthy controls in 3 different cohorts including one cohort with early-stage disease. We also investigated whether blood-based NfL can discriminate between PD and APD with the same high diagnostic accuracy as CSF NfL.
方法
标准协议的审批、登记和病人同意。
研究符合赫尔辛基宣言,并批准的区域伦理审查委员会在隆德,伦敦,同居,哥德堡。所有参与者提供书面知情同意参与这项研究。
主要研究问题/分类的证据。
我们的主要研究问题是确定血液NfL能否区分PD和美国。研究提供了第三类证据,血液NfL区分PD和adp水平高的诊断准确性。
参与者。
群1(隆德队列)。
PD患者(n = 171), MSA (n = 30), PSP (n = 19),或corticobasal综合症(CBS, n = 5)和神经健康对照组(n = 53)登记的前瞻性和瑞典BioFINDER纵向研究(biofinder.se)。在本系列方便,研究参与者招募了神经学诊所,史大学医院,隆德,瑞典,2008年和2014年之间。首页9,10群1的诊断标准中描述e-Methods首页Neurology.org。
组2(伦敦队列)。
PD患者(n = 20), MSA (n = 30), PSP (n = 29),或CBS (n = 12)和神经健康对照组(n = 26)进入全国神经病学与神经外科医院诊所,皇后广场,伦敦。首页在本质上是预期和纵向研究。参与者连续登记在两年的时间里从2011年到2013年。的诊断标准队列2在e-Methods描述首页Neurology.org。
在这两个军团,健康对照组进行了深入临床,神经,和认知考试。患者认知障碍或帕金森症状和体征并不包括在对照组。
组3(早期疾病组)。
组3包括PD患者(n = 53), MSA (n = 28), PSP (n = 22)、哥伦比亚广播公司(n = 6)早期疾病(疾病持续时间≤3年)。队列的招聘和人口特征3 e-Methods中描述。
生化分析。
血液和脑脊液e-Methods抽样程序描述。一个敏感的三明治方法(NF-light®酶联免疫试剂盒;期刊UmanDiagnostics AB,瑞典)是用来测量CSF NfL如前所述。11,12NfL血浓度测定使用单克隆抗体和从NfL化验校准器,转移到Simoa平台使用自制程序工具包(Quanterix;列克星敦,MA),如前所述。13详细的分析性能e-Methods给出。
核磁共振成像。
在隆德人群中,102名研究参与者的子群,包括39控制,89 PD患者,患者7 PSP, MSA患者8例,哥伦比亚广播公司(CBS)患者和2,接受了核磁共振(e-Methods中描述)。
统计分析。
SPSS (、IBM、纽约Armonk)是用于统计分析。一个局外人等离子NfL值高于10 SD的意思是被排除在分析之外。2连续变量之间的关联进行了斯皮尔曼相关或线性回归模型。集团与Mann-Whitney差异评估测试和单变量一般线性分析。回归模型来调整年龄和性别的干扰。血NfL的诊断准确性检查使用接受者操作特征曲线分析。给出一个详细的描述统计分析e-Methods。p≤0.05被认为是具有统计学意义。
结果
人口统计数据。
人口统计学和临床数据隆德和伦敦军团所示表1和2,分别。隆德队列,NfL的血液水平与年龄在整个队列(ρ= 0.449,p< 0.001),在控制(ρ= 0.436,p= 0.001)和PD患者(ρ= 0.577,p< 0.001),但不是美国患者(即。、PSP、MSA、或CBS)。血液的NfL更高水平女性比男性在整个人口(p= 0.041)和PD患者(p= 0.040)。我们发现了类似的结果:在伦敦,NfL的血液水平与年龄在整个队列(ρ= 0.290,p= 0.001),在控制(ρ= 0.411,p= 0.037)和PD患者(ρ= 0.483,p= 0.031),但不是在美国患者。联盟的血液水平高于女性患者比男性只adp (p= 0.048)。
因为血液NfL和年龄和性别之间的关系,我们另外调整统计分析如下所述这些因素的干扰。
NfL的水平之间的相关性在脑脊液和血液。
隆德队列。
血液与脑脊液NfL橄榄球相关的强烈整个队列(ρ= 0.730,p< 0.001,图1一个)。相关性是温和的个体诊断组内最有可能由于小样本大小:控制,ρ= 0.572,p< 0.001;PD,ρ= 0.589,p< 0.001;adp,ρ= 0.419,p= 0.003。NfL血液与脑脊液NfL也在调整年龄和性别的干扰(整个队列,β= 0.697,p< 0.001;控制,β= 0.344,p= 0.033;PD,β= 0.481,p< 0.001;adp,β= 0.523,p< 0.001)。
伦敦队列。
支持我们的发现在隆德队列、血液与脑脊液NfL橄榄球相关的强烈的总样本(ρ= 0.840,p< 0.001,图1 b)。相关性是温和的内个人诊断组:控制,ρ= 0.406,p= 0.040;adp,ρ= 0.599,p< 0.001。可用PD患者的数量CSF NfL测量(n = 5)过低进行统计分析。线性回归分析发现血液和脑脊液的NfL水平之间的联系也在调整年龄和性别的混杂效应(整个队列,β= 0.796,p< 0.001;控制,β= 0.449,p= 0.022;adp,β= 0.677,p< 0.001)。
NfL的血液水平不同诊断组。
隆德队列。
血NfL的水平明显增加在PSP, MSA,哥伦比亚广播公司(CBS)相比,控件(PSP,p< 0.001;MSA,p< 0.001;哥伦比亚广播公司p< 0.001)和PD患者(PSP,p< 0.001;MSA,p< 0.001;哥伦比亚广播公司p< 0.001),与所有分析调整年龄和性别(图2一个)。之间的显著差异在血液NfL PD和adp团体并不影响当此外疾病持续时间控制(所有p< 0.001)。
伦敦队列。
获得的结果在伦敦队列中获得类似隆德队列(图2 b)。血NfL的水平明显增加在PSP, MSA,哥伦比亚广播公司(CBS)相比,控件(PSP,p< 0.001;MSA,p< 0.001;哥伦比亚广播公司p< 0.001)和PD患者(PSP,p= 0.001;MSA,p< 0.001;哥伦比亚广播公司p< 0.001)。此外,我们发现,在伦敦队列,NfL血液增加PD患者与控制(p= 0.011),但水平远低于美国患者中观察到(图2 b)。之间的显著差异在血液NfL PD和adp团体并不影响当此外疾病持续时间控制(PSP,p= 0.011;MSA,p= 0.002;哥伦比亚广播公司p< 0.001)。
早期疾病群。
因为帕金森疾病的鉴别诊断是特别具有挑战性的疾病早期阶段,我们包含了三分之一的病人都有一种疾病持续时间在0和3年之间。在协议中的数据隆德和伦敦军团,在PSP血液NfL的水平增加(p< 0.001)、MSA (p< 0.001)、哥伦比亚广播公司(p< 0.001)相比,在疾病的早期PD患者已经图2 c)。
血NfL的诊断准确性。
隆德队列。
患者血液NfL杰出的PD患者从adp和高精度(曲线下的面积(AUC) 0.91, 95%可信区间[CI] 0.87 - -0.95;图3一)和特异性为91%,敏感性为82%。结果类似,当美国个人组(PSP、MSA和CBS)分别进行了分析(表e 1)。PD患者血液NfL也可以准确地分离和控制分组从adp (AUC 0.92, 95%可信区间0.88 - -0.95,特异性为92%,敏感性82%)。诊断准确性为血液NfL高达CSF NfL(表依照)。
伦敦队列。
同样,在伦敦队列,血液NfL可以区分PD和adp (AUC 0.85, 95%可信区间0.72 - -0.98;图3 b)的特异性为90%,敏感性为80%。结果类似,当美国个人组(PSP、MSA和CBS)分别进行了分析(表e 1)。美国诊断精度更高,分离从PD和控制(AUC 0.91, 95%可信区间0.85 - -0.98,特异性为83%,敏感性93%)。
早期疾病群。
类似于隆德和伦敦队列,血从adp NfL准确区分PD患者早期疾病(AUC 0.81, 95%可信区间0.73 - -0.90,80%的特异性,敏感性70%;图3 c)。结果美国可比当个别组(PSP、MSA和CBS)分别进行了分析(表e 1)。
之间的相关性血液NfL,脑脊液生物标志物和临床症状。
隆德队列。
首先我们研究血液NfL和其他协会的建立比CSF NfL脑脊液生物标记。下面的分析都是根据年龄和性别进行调整。在整个群体中,我们发现高水平的血液NfL相关水平较低的CSF Aβ42(β=−0.201,p= 0.001)和更高水平的CSFτ(β= 0.151,p= 0.020),但不是磷酸化τ(p-tau)。没有血NfL水平差异参与者与病理对比正常脑脊液Aβ42水平(控制,p= 0.126;帕金森病,p= 0.490;美国,p= 0.181)。
接下来我们研究了血液NfL和PD的临床特征之间的关联及美国的同伴。PD组,我们发现血液NfL与疾病持续时间(β= 0.278,p< 0.001),左旋多巴当量(β= 0.235,p= 0.003),Hoehn & Yahr阶段(β= 0.187,p= 0.004),统一帕金森病评定量表(UPDRS) iii电动机分数(β= 0.227,p< 0.001),定时去测试(β= 0.164,p= 0.036),串联步态测试(β= 0.237,p= 0.045);即。,higher blood NfL levels were associated with longer disease duration and more aggravated motor symptoms in PD (blood NfL concentrations across UPDRS-III, Hoehn & Yahr, and disease duration ranges are shown in table e-3). However, in APD, blood NfL only correlated with Hoehn & Yahr stage (β = 0.286,p= 0.040)和UPDRS-III汽车得分(β= 0.449,p= 0.001),但与疾病持续时间或其他临床评估。
伦敦队列。
在伦敦队列,更高水平的血液NfL有关水平较低的CSF Aβ42在整个队列(β=−0.182,p= 0.034),但与CSFτ和CSF p-tau。PD和adp组织,血液中NfL没有与疾病持续时间或Hoehn & Yahr阶段。
早期疾病群。
血NfL无关疾病持续时间或Hoehn & Yahr阶段PD和adp组(表)的军医。
之间的相关性血液NfL和白质病变(wml)。
隆德队列。
诊断组之间没有差异wml(法泽卡斯总分,平均数±标准差;控制,3.8±2.8;PD, 3.9±3.3;和adp, 4.1±3.3)。增加血液NfL法泽卡斯PD患者的分数更大(ρ= 0.328,p= 0.002),但不是控制或adp组(ρ= 0.309,p= 0.056和ρ= 0.341,p分别为= 0.181)。然而,PD患者的相关性似乎混淆,年龄和性别的影响作为这些变量的线性回归模型调整没有血液NfL和wml之间的关联。
讨论
本研究结果强烈表明,NfL当测量血液中可以用来区分PD患者和患者PSP, MSA,哥伦比亚广播公司(CBS)的诊断精度高(auc 0.81 - -0.91)。NfL的诊断准确性血液高达使用CSF NfL时获得的。血液NfL的诊断效用PD患者和患者adp分开之前还没有被研究过,但一些出版物显示,NfL的CSF水平可以用来区分这些障碍与auc约为0.85 - -0.90。5,- - - - - -,7虽然许多其他脑脊液生物标记和生物标志物板已经建议区分PD和ADP,5,- - - - - -,7血液生物标志物提供足够的诊断准确性除了NfL不可用。目前血,结果证实,NfL水平与高灵敏度分析量化,反映CSF的水平13,- - - - - -,15而等离子体在PSP NfL水平增加16和其他α-synucleinopathies。17
橄榄球是一种大型有髓鞘的轴突退化的标志。18因此加强CSF的一些神经系统疾病,包括急性中风等病症19创伤性脑损伤,20.以及慢性神经退行性疾病如adp (PSP, MSA, CBD),3,- - - - - -,7肌萎缩性脊髓侧索硬化症,14,15,21和额颞叶痴呆。22,23脑脊液和血液NfL在PD并不增加,这可能是部分原因是那么严重和广泛的轴突退化在PD与美国相比。扩散磁共振成像研究显示广泛的白质损伤在PSP, MSA,和CBD,但不是在PD。24,- - - - - -,26一般来说,有更高的血NfL水平更先进的PD(表e - 3);尽管如此,变化相比,那些在美国的小得多。先前的研究在NfL患者CSF adp一样从我们组表明,NfL与疾病严重程度而不是疾病持续时间。6,7缺乏血液NfL和疾病持续时间之间的联系表明,有髓鞘的轴突的退化速度相当恒定的整个疾病在美国。在这项研究中,我们可以复制这些结果使用NfL的血液测试,进一步增加血液NfL adp的可靠性。这些发现还表明,NfL在血可能是有用的在临床试验中对轴突变性检测治疗的影响。
往往很难区分临床上PD和美国之间,特别是在疾病的早期阶段。个别病人和照顾者,一个正确的早期诊断非常重要。也希望先进的疾病修饰治疗,早期正确的诊断是至关重要的识别患者将受益于某些特定疾病的治疗。在一些国家,NfL CSF已经在过去的十年里被证明是一个有用的补充帕金森症患者的临床检查。然而,临床实用性受到腰椎穿刺的侵袭性。因此,发现NfL在血液与和等于NfL CSF中区分PD和美国可能被证明是非常有用的临床,甚至可以用于初级保健设置。此外,血液NfL可能使用在临床试验重复措施可能需要遵循的速度随着时间轴突变性。
尽管NfL脑脊液和血液中可以区分从PD adp, NfL不能用于单独的PSP, MSA, CBD。然而,水平的提高血液NfL帕金森症患者可能表明美国病人和医生应该仔细观察症状和临床体征支持PSP, MSA,或哥伦比亚广播公司。某些其他诊断方法,如核磁共振或PET,也可能有助于区分这些非典型帕金森疾病。27
隆德和伦敦的adp包括患者人群疾病持续时间平均4 - 6年。从临床的观点来看,它是美国最重要的建立方法,可以单独从PD在疾病的早期阶段。重要的是,在疾病早期获得的数据队列(0 - 3年内出现症状)表明,血液NfL增加在美国,可以准确区分adp和PD患者即使在一个简短的疾病持续时间。
本研究有局限性。研究对象是基于临床的诊断标准,而不是neuropathologic考试。然而,临床诊断是由医生专业运动障碍和随着时间的推移,患者随访评估在每个后续访问。这应该增加诊断的准确性,相比与诊断能够实现在一个单一的访问。在伦敦的人群中,9例最终接受neuropathologic检查和neuropathologic诊断证实了临床诊断9例。重要的是,任何潜在的临床误诊目前的研究更有可能导致低估,而不是过高,诊断准确性的血从美国橄榄球联盟当分离PD。
血液生物标志物之前一直建议提高诊断精度的神经退行性疾病如阿尔茨海默病或MSA,但后来的研究一直未能重现结果。4,28,29日这强调的重要性总是使用至少2独立军团获得在不同诊所当评估生物标志物。重要的是,在目前的研究中我们获得了类似的结果血液NfL 3独立军团,表示这确实是一个健壮的标志区分PD来自美国。NfL的绝对浓度之间的不同人群最有可能由于lot-to-lot变化检测性能或基体效应(血浆与血清)。因此发展一个完全自动化的临床分析和建立截止点年级需要实施blood-based NfL测量在临床实践中。
目前的研究显示在3独立军团在PSP NfL血液浓度增加,MSA, CBS PD和健康对照组相比。这方便的生物标记轴突退化可能改善患者的诊断帕金森的症状在专门的诊所以及在初级保健设置。
作者的贡献
Drs。汉森,Janelidze大厅,Magdalinou,利兹,Andreasson,气动元件,林德,Forsgren, Constantinescu Zetterberg, Blennow收集数据和知识内容的回顾了手稿。Drs。Janelidze和汉森和准备数据分析和解释数据。Drs。Janelidze、大厅和汉森cowrote手稿。Drs。Zetterberg和汉森是这项研究的主要设计者和协调员。汉森博士介绍了收集、分析和解释的研究数据。
研究资金
这项研究是欧洲研究委员会的支持下,瑞典研究理事会帕金森基金会的瑞典,瑞典的大脑基础,克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会Torsten Soderberg基金会在瑞典皇家科学院,和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议。的资金来源没有参与这项研究的设计和实施;在收集、分析和解释数据;或准备,审查或批准的手稿。
信息披露
o·汉森,s . Janelidze大厅,n . Magdalinou a·李,美国Andreasson报告没有披露相关的手稿。n .气动元件是受雇于UmanDiagnostics AB。j .林德l . Forsgren和r . Constantinescu报告没有披露相关的手稿。h . Zetterberg是大脑生物标志物的联合创始人解决方案在哥德堡AB,顾Venture-based平台公司哥德堡大学的。k . Blennow是大脑生物标志物的联合创始人解决方案在哥德堡AB,顾Venture-based平台公司哥德堡大学的。Blennow博士曾在顾问委员会或作为顾问(目前提出的与工作无关的研究),礼来,Fujirebio欧洲,IBL国际,诺华,罗氏诊断。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢病人和研究护士参与这项研究。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章由瑞典研究理事会支付加工费。
Coinvestigators列出在首页Neurology.org。
补充数据首页Neurology.org
编辑、页面922年
- 收到了2016年4月22日。
- 接受的最终形式2016年11月15日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会首页
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