文摘
客观的建立的表型和临床结果collapsin response-mediator protein-5 (CRMP5)自身免疫性神经病变相比,anti-neuronal核1型(ANNA1)免疫球蛋白G抗体(免疫球蛋白)神经病变。
方法CRMP5-IgG患者和/或ANNA1-IgGs被确定在我们的服务电话测试,和医疗记录。
结果一百零五CRMP5-IgG神经病变患者(88%的吸烟者;69%患上癌症,最常见的小细胞肺癌[75%])是识别和51 ANNA1-IgG神经病变的患者相比,27 CRMP5-IgG共存。CRMP5痛苦的轴突多神经根神经病患者(65%),主要是不对称发病(84%),神经病变比癌症诊断的185天(范围60 - 540天)。大多数情况下(79%)有中度到重度的神经性疼痛,都在神经性药物(中位数2,范围1 - 4),阿片类药物的39%。神经活检(n = 2)显示微血管炎症与轴突退化。独自ANNA1相比,CRMP5痛苦的神经病变发生率更高(79% vs 46%,p= 0.008),非对称多神经根神经病(54% vs 12%,p< 0.001)和炎症性脊髓液(脑脊液蛋白质或有核细胞数升高92% vs 60%,p= 0.022)。小脑性共济失调(21%)、脊髓病(19%),和视神经炎和/或视网膜炎(11%)是常见的神经系统的选择。CRMP5病例有显著的疼痛减少,免疫疗法(p< 0.001)。具体来说,高剂量皮质类固醇政府与改进/稳定神经病变损伤分数(p= 0.012)(四级)。CRMP5最好患者5年生存比ANNA1患者(67% vs 32%,p= 0.012)。
结论痛苦的轴突建立非对称多神经根神经病的主要CRMP5自身免疫性神经病变表示和区分于其他多种疾病,包括ANNA1自身免疫。这个患者表型应促使CRMP5-IgG测试协助早期癌症诊断。
术语表
- AMPA=
- a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸;
- ANNA1=
- anti-neuronal核抗体1型;
- CASPR=
- contactin-associated protein-2;
- CRMP5=
- collapsin response-mediator protein-5;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- LGI1=
- 富亮氨酸glioma-inactivated-1;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- NIS=
- 神经病变损伤分数;
- 主成分分析=
- 浦肯野细胞胞质;
- VGCC=
- 电压门控钙通道;
- VGKC=
- 电压门控钾通道复杂
的collapsin response-mediator protein-5 (CRMP5)自身抗体是首次发现于2001年作为多种神经自身免疫的生物标记。1脊髓病,2视神经炎,vitreitis视网膜炎,3,- - - - - -,5其他颅神经病变,基底神经节炎6是早期大神经报道的焦点。神经病变的描述与CRMP5——免疫球蛋白G(免疫球蛋白)仅是有限的,建议一个无痛的混合轴突脱髓鞘模式,常常共存anti-neuronal核抗体1型(ANNA1;即anti-Hu)。7,- - - - - -,9胸腺瘤和小细胞肺癌2肿瘤最常见的与CRMP5-IgG ANNA1-IgG找到。1,7,8两个神经细胞surface-reactive自身抗体特定电压门控钾通道复杂与胸腺瘤(VGKC)抗原也发生,即富亮氨酸glioma-inactivated-1 (LGI1)和contactin-associated protein-2 (CASPR2)抗体。10,11这两个自身抗体都是潜在的直接致病周围神经系统突触和paranodal元素,伴随超兴奋性(包括疼痛)和功能障碍。12,13
在这项研究中,我们报告自身免疫性CRMP5神经病变的临床特点有一大群人通过综合服务确定神经自身抗体的血清学的评价。精制表型描述和比较ANNA1-IgG神经病变患者成为可能。还建立了从这个大群体的结果,没有识别和治疗癌症。
方法
这项研究是梅奥诊所的机构审查委员会批准(08 - 006647)。获得书面许可参与所有的病人。我们回顾了临床细节确定为CRMP5-IgG的血清反应阳性的患者和/或ANNA1-IgG梅奥诊所的神经免疫学实验室(1996年1月1日- 12月31日,2016)。数据收集记录患者周围神经参与。其他病因,如维生素B12不足,糖尿病控制不佳,系统性血管炎(cyroglobulin髓过氧化物酶抗体,蛋白酶3抗体,可推断出的核抗原面板),淋巴瘤或paraproteinemic神经病变被排除在外。人口统计学、临床、病理和电生理学的数据,包括神经病变,模式列表。14神经生理测试数据和临床结果记录在梅奥诊所为例评估。结果变量包括神经病变损伤分数(NIS),15改良Rankin量表(夫人)得分,5年死亡率。
所有血清和脑脊液标本进行评估通过标准化的免疫球蛋白g抗体间接免疫荧光法检测特异性:CRMP5, ANNA1, ANNA2 (anti-Ri) ANNA3, amphiphysin;浦肯野细胞胞质(PCA-1)(反哟),PCA-2,和PCA-Tr (dn);anti-glial /神经nuclear-1;门冬氨酸受体(GluN1单元),a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸(AMPA受体(GluA1 GluA2子单元),和GABA受体。抗原特异性CRMP5和ANNA1经免疫印迹(人类CRMP5重组蛋白;本机鼠小脑胡锦涛蛋白质)。16Radioimmunoprecipitation化验也进行抗体针对神经元VGKCc,肌肉(α1)烟碱乙酰胆碱受体,P / q型电压门控钙通道(VGCC), n型VGCC,谷氨酸脱羧酶- 65同种型。16使用人类胚胎肾细胞化验用适当的表达质粒转染293细胞被用来检测抗体针对LGI1, CASPR2, NMDA受体,AMPA受体,GABAB受体(Euroimmun,吕贝克,德国)。17克鲁斯卡尔-沃利斯H与事后分析测试是用来比较抗体子组之间的名义和连续变量。
结果
人口统计学和临床细节,包括比较ANNA1免疫球蛋白,在进行了总结表1和2和图1和2。CRMP5-IgG检测314例(滴度240 - 491520),其中132年神经病变(42%)。ANNA1-IgG共存与CRMP5-IgG 27例。182例排除病例缺乏神经病变(n = 156)或有限临床信息(n = 26)。初始神经演讲在156 CRMP5免疫球蛋白病例没有共存神经病变包括脑炎(37 24%)、小脑性共济失调(36岁,23%),脊髓病(26岁,17%)、重症肌无力(23日15%),舞蹈手足徐动症与脑病(17日11%)、视神经炎有/无视网膜病变(12 8%),和Lambert-Eaton综合症(5 3%)。医疗记录的一个额外的71 ANNA1-IgG梅奥诊所,综述了血清反应阳性的情况下识别与神经病变24例(滴度480 - 245760)。
(一)模式的多种神经病变105例自身免疫性CRMP5神经病变,痛苦的多神经根神经病是最常见的。(B)体温调节的汗水测试的结果。光皮肤区域减少或没有燥热引起汗腺分泌的输出(显示指示器粉[茜素红]):(左上)弥漫性斑片状polyganglionopathy,(右上角)腰骶的多神经根神经病与扩散polyganglionopathy(左腿腓肠神经活检皮肤包裹和右手食指截肢,所示图2一个)、(左下)不对称多神经根神经病和(右下角)与叠加腰骶脊髓病多神经根神经病。(C)病人血清反应阳性的神经病变表现之间差异CRMP5-IgG (n = 105), ANNA1-IgG (n = 24), CRMP5-IgG和ANNA1-IgG (n = 27)。ANNA1 = anti-neuronal核抗体1型;CRMP5 = collapsin response-mediator protein-5;免疫球蛋白G =免疫球蛋白G。
(一)腓肠神经活检:(一)expoxy-embedded semithin部分显示多病灶的纤维损失;(A.b)石蜡包埋trichrome-stained部分微血管有中度到大型集合(50 - > 100细胞)的单核细胞在神经外(如图所示)和endoneurial血管周的区域(图中未显示)金宝搏188手机app;(交流)平滑肌肌动蛋白免疫染色显示特征内膜的血管壁破坏1例。(B)与脊髓病共存CRMP5自身免疫性神经病变患者(B。反方向),矢状和轴向T2明亮(箭头)从第一胸腰椎椎体水平;(B。c, B.d)另一个病人CRMP自身免疫性神经病变与神经根马尾参与(箭头所指),矢状和轴向T1 post-gadolinium增强。CRMP5 = collapsin response-mediator protein-5。
在105 CRMP5-IgG-positive神经病变患者,在梅奥53进行评估,其余病例临床细节从外部获得的医院。九十二名患者(88%)> 5年的吸烟史,和癌症被发现在72年(69%)。神经病变的症状之前的癌症诊断69例(96%;中间间隔从出现症状到肿瘤诊断185天,范围60 - 540天)。大多数恶性肿瘤(58%)有限(I或II阶段),小细胞肺癌最常见的恶性肿瘤,诊断54例(75%);11例胸腺瘤(15%),10%的人有其他恶性肿瘤:肺癌(n = 3)或乳腺癌的腺癌(n = 3)或肾细胞癌(n = 1)。19(12)只有63%的病人没有癌症的证据在我们的机构有5-fluorodeoxyglucose-PET评估。
其他共存神经自身抗体
共存的自身抗体发现在105 CRMP5-IgG-positive例神经病变包括P / q型VGCC (n = 16), PCA-2 (n = 9), amphiphysin (n = 7) VGKCc (n = 5), striational (n = 4),肌肉乙酰胆碱受体结合(n = 3), anti-glial /神经nuclear-1 (SOX1, n = 2),和ANNA2 (n = 1)。这些抗体共存的存在不影响周围神经病变定位(s)或出现疼痛。3例有LGI1-IgG或者CASPR2-IgG。一个病人有抗体和胸腺瘤和自主功能障碍(多汗和胃肠蠕动障碍)。第二个病人LGI1-IgG肺腺癌,痛苦的轴突感觉运动多神经病,和临床/电生理学的neuromyotonia。第三个病人CASPR2-IgG多神经病和神经性疼痛+神经异常(直立性低血压)。
神经病变表型
大多数情况下(79%)有中度到重度的神经性疼痛记录,所有要求神经性药物(中位数2,范围1 - 4)。阿片类药物缓解神经性疼痛需要在这些病人的39%。主要表型是一个痛苦的多神经根神经病CRMP5-IgG发生在65%的情况下,主要是不对称的(84%)。胃轻瘫是记录在25例(24%);手术评估pseudo-obstruction发生在15例(14%)。
Subacute-onset不对称多神经根神经病,没有脊髓病,明显更频繁CRMP5-IgG-positive患者(54%)比患者ANNA1-IgG积极(12%)或双ANNA1-IgG + CRMP5-IgG阳性(11%)。中度到重度的神经性疼痛(即。,requiring neuropathic medications for relief) was significantly more common in CRMP5-IgG–positive cases (79%) than in ANNA1-IgG–positive cases with neuropathy (46%). However, subacute sensory neuronopathy was significantly more common with ANNA1-IgG positivity than with CRMP5-IgG positivity (50% vs 13%). Dysautonomia was significantly more common among the cases with ANNA1-IgG–positive neuropathy (75% vs 31%).
其他神经系统协会
小脑性共济失调是最常见的神经疾病共存与自身免疫性CRMP5神经病变(21%),其次是脊髓病(19%)、视神经炎和/或视网膜炎(11%)、认知能力下降(11%)、边缘脑炎(6%)、舞蹈手足徐动症(6%)、和重症肌无力(4%)。
神经生理和病理研究
疼痛和小纤维协会参与支持在5例体温调节的汗测试,在无汗症的疼痛伴随着的分布地区。轴突的感觉运动神经传导研究发现纤维损失,在25个测试的49例(51%)CRMP5-IgG积极。没有见过建立电生理学的髓鞘脱失的标准。18针EMG透露神经性电动机单位评价肌肉的29个病人(59%),与近端polyradicular本地化。活跃的运动去神经与软弱和恶化,在大多数情况下,插入活动增加(颤和/或正锐波)。CRMP5-IgG-positive案件相比,ANNA1-IgG与感官neuronopathy明显高于协会(59% vs 27%,p通过神经生理测试(= 0.009)表2)。汽车去神经的迹象(神经性电机单元,减少了招聘,并增加插入活动)是更常见的在CRMP5-IgG-positive ANNA1-IgG-positive病例。
两个腓肠神经活检病例多病灶的轴突纤维损失和血管周的温和(> 50)大(> 100)单核细胞浸润在小动脉(< 40-μm直径)与血管壁破坏,导致microvasculitis和主炎症诊断。19定量嘲笑神经纤维制剂后客观描述性的分类20.既可在神经和证明没有髓鞘脱失,轴突退化相当活跃,在可分类的1神经纤维达9%和63%。
临床结果
大多数CRMP5病例显示恶化NIS (71% [28] 20)。改善NIS或分数中检测出夫人只有21%(28)6和7% 45(3)的患者,分别。46的免疫疗法的52%(24)的患者(28%口服强的松46[13],第四每天1克糖皮质激素3到5天在24% 46[11],静脉注射免疫球蛋白在13% 46[6],血浆置换在11% 46[5],环磷酰胺在9% 46[4],和霉酚酸在2% 46 [1])。只有第四大剂量糖皮质激素的使用NIS得分的重要协会与改善或稳定在随访(63% vs 15%,p= 0.012,优势比为9.4,95%置信区间1.4 - -62.3)。免疫疗法(特别是,糖皮质激素在60% 20[12],第四大剂量糖皮质激素(每天1 g / 3 - 5天)35%,口服强的松在25%)也有显著的协会与神经性疼痛(80% 20 [16]vs 20% 20 [4];p优势比26日< 0.001,95%置信区间4.1 - -165.1)。免疫治疗方法除了高剂量皮质类固醇或癌症治疗(手术切除、化疗和/或放射治疗)不相关显著提高/稳定NIS或夫人分数。
没有显著差异在NIS或CRMP5-IgG分数之间的病人血清反应阳性的夫人,ANNA1-IgG,或两者兼而有之。然而,病人血清反应阳性的ANNA1-IgG独自一人(68%)或连同CRMP5-IgG 5年死亡率(58%)明显高于单独CRMP5-IgG患者(33%)。
讨论
本系列大型标识,大多数患者自身免疫CRMP5神经病变有一种独特的表型特点是痛苦的轴突多神经根神经病,通常不对称,要求神经性疼痛的药物,包括阿片类药物(39%)。躯体神经病变的发现也可能伴随着自主发现,小脑性共济失调,脊髓病、视神经炎、视网膜炎。怀疑系统肿瘤,最常见的小细胞癌(75%)或胸腺瘤(15%),应该提高神经系统定位。描述的特性在很大程度上不同于那些与其他多种疾病。21总体而言,自身抗体共存不产生重大影响的临床表型除了减少生存与ANNA1甚至肌肉hyperexcitabilty neuromyotonia VGKC复杂的自身抗体(CASPR2-IgG或LGI1-IgG)。
疼痛与CRMP5自身免疫不存在在早些时候小系列7但是是在我们回顾了典型情况下。此外,我们没有看到脱髓鞘的特性,提出了在早期的出版物。7,8大多数病人在2神经性疼痛的药物,通常包括阿片类药物。皮质类固醇疗法与改进/稳定NIS和神经性疼痛。可怜的分数与夫人CRMP5神经病变,包括与步态困难,主要确定相关的活跃polyradicular过程。五年存活率降低整体但比ANNA1自身免疫。本系列的在所有情况下,神经病变发病前的检测癌症通常是几个月,甚至几年。因为没有证据表明癌症患者没有临床区别那些癌症诊断、神秘的恶性肿瘤仍有可能在癌症没有记录。这是强调的事实≈40% 19(7)的病人在我们评估机构不接受5-fluorodeoxyglucose-PET可以改善癌症诊断,特别是对小细胞癌。22
描述CRMP5神经活检切片的数量是有限的特性(n = 2)。然而,可用神经活检显示轴突损伤血管周的炎症。炎性浸润和血管壁破坏的程度似乎超过前所述CRMP5自身免疫。7具体来说,炎症细胞是血管壁侵蚀的程度,导致microvasculitis诊断,最小的神经小静脉和毛细血管受损,使得神经血管炎的一个特点。19相比之下,典型的microvasculitis患者经常有单相和反应免疫疗法。19我们推测,强烈的免疫反应性的神经来源于CRMP5肿瘤的免疫原性与合成肽细胞毒性细胞外出到CRMP5驻留在细胞质的重要磷蛋白质维持轴突的完整性。23视网膜和脊髓的病理发现类似“淋巴细胞成套”是描述的活检。4因为临床表现可能模仿神经血管炎,临床医生需要考虑CRMP5自身免疫病理,尤其是在难以用例。
本研究的局限性包括其回顾性设计。神经病变表型在外面医院对病人的评估(n = 52)是基于电生理学的印象而不是神经传导研究和肌电图数据。梅奥诊所的患者(n = 53),仅28岁和45患者NIS和夫人分数确定,分别作为结果变量。
痛苦subacute-onset不对称的轴突与血管周的炎症多神经根神经病神经活检是自身免疫识别的表型CRMP5神经病变。大多数患者的表型不同ANNA1相比,和生存更好。识别的表型应提示CRMP5-IgG血清学的检测。
作者的贡献
概念和设计:数字显示,S.J.P.,C.J.K. Acquisition and analysis of data: all authors. Drafting of the manuscript: D.D. and C.J.K.
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
d . Dubey报告没有披露相关的手稿。诉列侬收到RSR / Kronus销售版税aquaporin-4自身抗体测试工具和商业aquaporin-4自身抗体测试以外的梅奥诊所;收到从美国国立卫生研究院研究支持;和有一个金融感兴趣以下知识产权:“视Neuromyelitis标记。”这种技术专利已发布,已授权给商业实体。她已经收到了累积版税的联邦阈值显著大于经济利益从这些技术的许可,但没有收到版税出售这些测试的梅奥医学实验室;然而,梅奥协作服务公司收到收入进行这些测试。a . Gadoth报告没有披露相关的手稿。美国Pittock金融利益的专利(12/678,350提交了2010年和2008年12/573,942提起)与功能AQP4 / neuromyelitis optica-IgG化验和neuromyelitis optica-IgG作为癌症标记。Pittock博士提供了咨询Alexion制药、落实和Chugai制药美国但没有收到任何个人费用或个人赔偿这些咨询活动。所有赔偿咨询活动是梅奥诊所的直接支付。 Dr. Pittock has received a research grant from Alexion Pharmaceuticals for an investigator-initiated study and support from the NIH (RO1 NS065829-01) and the Guthy Jackson Charitable Foundation for neuromyelitis optica research. E. Flanagan and J. Schmeling report no disclosures relevant to the manuscript. A. McKeon has received research support from MedImmune and Euroimmun. C. Klein reports no disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2017年6月4日。
- 接受的最终形式2017年9月26日。
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