文摘
客观的探讨纵向剂量多巴胺替代治疗和冲动控制障碍之间的关系(ICDs)在帕金森病(PD)。
方法我们使用数据从一个多中心纵向连续的PD患者病程≤5年在基线每年随访5年。接口控制文件进行评估与运动障碍专家面对面的半结构式访谈。广义估计方程和泊松稳健方差模型用于研究之间的联系几个时间的定义使用多巴胺受体激动剂(DA),考虑到治疗剂量和持续时间,并在每一次访问接口控制文件。其他抗帕金森病的药物也被检查。
结果在411名患者(40.6%女性,平均年龄62.3岁,平均随访3.3年,SD 1.7年),356(86.6%)至少一次的DA因为疾病发作。在306名患者没有ICDs基线,ICDs 5年累积发病率为46.1%(95%可信区间(CI) 37.4 - -55.7,达用户51.5% (95% CI 41.8 - -62.1), DA从未用户12.4% (95% CI 4.8 - -30.0))。ICD在基线患病率从19.7%上升到32.8%后5年。ICDs与以往有关DA使用(比率4.23,95% CI 1.78 - -10.09)。一生平均每日剂量和治疗持续时间分别与ICDs有关明显的量效关系。类似的分析左旋多巴不支持一个强大的协会。ICDs DA停药后逐步解决。
结论在纵向研究PD患者的特点是高发病率的DA治疗,5年累积发病率ICDs≈46%。ICDs与DA使用与量效关系;增加持续时间和剂量相关的接口控制文件。ICDs DA停药后逐步解决。
ClinicalTrials.gov标识符:NCT01564992。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- 达=
- 多巴胺受体激动剂;
- 星展银行=
- 脑深部电刺激;
- DIGPD=
- 药物相互作用与帕金森病的基因;
- 呃=
- 延长释放;
- 傅=
- 后续;
- 哇=
- 广义估计方程;
- 伊卡洛斯=
- 冲动控制障碍和协会的神经精神症状,认知和帕金森病的生活质量;
- ICD=
- 冲动控制障碍;
- LD=
- 左旋多巴;
- MDS-UPDRS=
- 运动障碍的社会统一帕金森病评定量表;
- PD=
- 帕金森病;
- 公关=
- 比率;
- QIC=
- quasi-information标准
冲动控制障碍(ICDs)行为障碍的特点是无法抗拒的冲动和不成功的尝试控制特定的行为。1ICDs在帕金森病(PD)是常见的,2,- - - - - -,4包括病理性赌博和强迫性购物、吃和性行为,但是额外的相关行为被描述,例如,hobbyism hypercreativity。1,5,- - - - - -,7ICDs可能导致严重的金融、法律或社会心理后果。
多巴胺受体激动剂(DAs)表示他们的主要危险因素。4,- - - - - -,6,8,- - - - - -,11而接口控制文件的频率是类似于普通人群的未经处理的新创PD患者,DA启动后的频率增加。3然而,目前尚不清楚是否存在量效关系。虽然一些研究发现大剂量和接口控制文件之间的关联,2,9,12,13有些则没有。4,14
先前的报道的主要限制是他们回顾或横断面设计。很少有纵向研究ICDs相对较小的样本大小和短期随访(FU)。3,9,15,- - - - - -,18需要较大的纵向研究评估的风险ICDs DAs和检查量效关系。多中心的纵向队列的PD患者每年随访5年,我们估计的累积发病率ICDs与多巴胺替代治疗和研究他们的协会。
方法
病人
在帕金森病的药物相互作用基因(DIGPD)的研究是一个持续的纵向队列研究PD患者连续招募从2009年5月到2013年7月4法国大学医院和综合医院。符合条件的患者PD患者大脑(英国帕金森症社会银行标准)≤5年的疾病持续时间在招聘。基线的访问后,年度临床评估进行了5年以上的运动障碍专家检查病人是否满足英国帕金森病的社会大脑银行标准在每个访问和填写标准化的问卷调查。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是由援助Publique Hopitaux巴黎,法国监管机构和一个伦理委员会批准,并进行了良好的临床实践。所有的病人给书面知情同意(ClinicalTrials.govNCT01564992)。
接口控制文件和相关行为
在每个访问,多巴胺失调的症状不同的活动(吃饭、购买、爱好、赌博、性、创造性)被运动障碍评估专家面对面的半结构式访谈期间诊断的强迫性赌博,19购买,20.吃东西,19性行为,6hobbyism,5和创造力。7诊断接口控制文件定义的强迫性赌博,购买,吃东西,或者性行为;在敏感性分析中,我们包括hobbyism和hypercreativity。我们不包括强迫使用多巴胺药物和鱼池,因为他们可能有不同的神经基质和风险因素从典型的接口控制文件。21
我们评估运动障碍的社会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第一部分;1.6项目评价多巴胺失调(数据可以从森林女神,方法,doi.org/10.5061/dryad.qv4kq75)。在敏感性分析中,我们检查了DAs协会三级接口控制文件的定义,考虑了严重性(温和无、轻微或更大)。MDS-UPDRS评估之前面试的诊断接口控制文件,和治疗面试前进行评估。
我们没有使用其他PD-specific工具(Impulsive-Compulsive障碍的帕金森疾病评定量表问卷,22Ardouin规模23),不可用或当这个项目开始进行验证。
协变量
基线特征包括年龄,性别,教育,婚姻状况,体重/身高。患者采访关于吸烟、饮酒、喝咖啡。每一次访问太阳系时,认知功能与细微精神状态检查评估。疾病严重程度评估MDS-UPDRS(部分I-IV)和Hoehn Yahr鳞片。
在基线,抗帕金森病的药物使用的全部历史疾病发病以来获得病历和处方,包括开始/结束日期的所有药物和规定的剂量。在随后的访问,之后的所有处方前的历史访问。DA和左旋多巴(LD)剂量表达在LD等效剂量。24
统计分析
个人的变化诊断FU和那些失踪的协变量被排除在外。因为我们包括患者疾病持续时间短基线,没有脑深部电刺激(DBS);3例在富星展银行和星展银行当时审查。
患者的基线特征描述总体根据DA使用在前面的12个月和基线接口控制文件。我们使用离散时间存活分析估计的累积发病率ICDs每一次访问太阳系时,在病人没有ICDs基线,整体和根据DA使用。
我们使用广义估计方程(GEE)模型来研究DA和流行之间的关系在每个访问接口控制文件。哎呀模型考虑到在各个相关敞口由于重复措施和结果。我们选择这种方法使用所有可用的数据,因为ICDs并不持久,可以解决和再现。ICDs代表一个共同的结果,物流模型产量优势比高估流行比率(PRs)。因此我们使用泊松回归强劲提供有效的估计的方差的公关和95%置信区间(CIs)。25,26PRs的比例代表的流行ICDs暴露和nonexposed病人在每个访问。
变量描述DA使用包含在模型为时间变量更新在每个访问。不同的模型被认为是DA的不同定义的基础上使用:
达使用在过去的12个月里:我们比较的患病率在用户和使用者接口控制文件,分类用户根据他们的平均日剂量是否低于或高于中值,包括平均每日DA剂量作为连续变量。
以往DA(即使用。,since DAs were started until the corresponding visit): we considered the same models as above. Dose-effect analyses are based on average daily dose since DAs were started.
累积达时间使用(三级或连续变量)。
累积达剂量(三级或连续变量)。
最终的模型包括平均每日DA剂量(因为开始DAs)和累计时间为连续变量。
总体分析,限于DA用户。
对于连续变量,我们检查是否有偏离线性的包括限制三次样条函数和测试他们是否改进的模型。
对于每个模型,我们计算quasi-information标准(QIC)。27它的最小值识别模型,该模型提供了一个最优拟合优度和吝啬之间的权衡;≥4 2模型之间的差异被认为是相关的。28
模型调整性别、基线年龄和疾病持续时间、教育、婚姻状况、和LD使用(时间变量)。招聘到以来研究建模为线性项(二次项不显著)。显著的协变量之间双向互动和时间保留在模型。
我们使用同样的方法来检查其他抗帕金森病的药物之间的联系和接口控制文件(DAs)调整。
检查DA停药的影响,我们确定了ICDs患者停止服用DAs。我们建立了kaplan meier曲线的t = 0 DA停用日期;患者在第一次访问的日期没有接口控制文件审查(事件感兴趣的)或最后一次访问,如果他们仍然与接口控制文件。
敏感性分析
我们检查是否与特定的DAs接口控制文件和标准是否存在区别,延长释放(ER) DA的演讲。
根据定义的接口控制文件MDS-UPDRS第一部分- 1.6,我们利用多项哎呀模型比较轻微的患者(1.6项= 1)和轻度或更严重(1.6≥2项)ICDs那些没有(1.6项= 0)。我们利用物流模型因为泊松模型是没有实现。我们也用一个物流啊模型来研究之间的关系在每一波的两种不同定义接口控制文件,计算曲线下的面积。
我们主要分析、变量测量累积达暴露在每个访问和更新固定在DA中止他们的价值;停药后患者因此认为暴露(数据可以从森林女神,图1中,doi.org/10.5061/dryad.qv4kq75)。在敏感性分析中,我们使用一个替代定义根据哪些病人不再被认为是暴露在DA中止(数据可以从森林女神,图1)。
分析与SAS 9.4 (SAS研究所有限公司、卡里、数控),Stata14.2 (StataCorp LP,大学城,TX)和R3.3 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。p值2站,和价值观p≤0.05被认为是具有统计学意义。
数据可用性
匿名数据将共享请求从任何合格的调查员。
结果
426名患者,我们排除了11开发典型震颤麻痹(ICDs) 4和4的失踪和留存反是411分析(40.6%女性;平均年龄62.3岁,标准差9.8岁):63.8%的病人参加≥4评估,28.7%参加了2或3的评估,7.5%参加了基线评估。傅平均为3.3岁(SD 1.7年)。表1给他们的基线特征。几乎所有的患者(93.7%)了LD或DA在前12个月;LD,达20.2%和29.4%,分别,而44.0%了。相比,患者不使用DA在前面的12个月里,那些(73.5%)更年轻、更多的男性,和疾病持续时间较长。在调整年龄、性别、和疾病持续时间,没有其他特征的主要两组之间的差异。
在基线,81名(19.7%)患者有ICDs:病理性赌博(3.9%)、强迫性购物(4.6%)、强迫性/暴食(10.5%),和强迫性性行为(8.5%)。多个接口控制文件存在于6.3%。病人没有相比,那些接口控制文件是年轻和疾病持续时间较长。调整年龄和疾病持续时间后,他们更有可能肥胖,单身,也经常喝咖啡的人,有更高的分数MDS-UPDRS我通过第四部分为MDS-UPDRS第三部分得分也较低。他们使用DAs更频繁地在高剂量,而使用频率和剂量的LD在两组相似。
近一半的患者(42.6%)有ICDs≥1访问。ICD在基线患病率从19.7%上升到32.8%后5年。与ICDs第一次访问后,90例(51.4%)患者仍ICDs傅在年底前1.7年(平均1.8年,SD),而85年(48.6%)没有ICDs≥1后续访问。其中58仍然没有ICDs傅在年底前1.4年(平均3.0年,SD),而27日报道ICDs再次(平均4.0年,SD 1.1年)。
306年(46从未DA用户,260 DA用户)患者没有ICDs基线至少1额外的访问,94年(4从未DA用户,90 DA用户)开发接口控制文件,对应于一个5年累积发病率为46.1% (95% CI 37.4 - -55.7;没有用户12.4%,95%置信区间4.8 - -30.0;过用户51.5%,95%可信区间41.8 - -62.1;图1)。年平均发病率是103.3每1000人每年(使用者26.4每1000,用户118.6每1000人)。
在所有患者中,356(86.6%)发病以来DAs至少一次。256(71.9%)仍在傅DAs在平均3.0年(SD 1.7年),100(28.1%)停止DAs: 74住没有DAs直到傅(平均2.2年,SD 2.1年),26日又开始DAs(平均2.6年,SD 1.8年)。
ICD在傅事件患者的患病率增加(公关/ 1年1.10,95% CI 0.96 - -1.25)。ICD频率增加的趋势不明显的患者疾病的持续时间更长,因为有一个基线之间的交互(PR疾病持续时间和时间疾病持续时间×时间0.95,95% CI 0.92 - -0.98)。男性比女性更频繁地开发接口控制文件(PR雄性×时间1.13,95% CI 1.02 - -1.26)。年轻的病人有较高的患病率的接口控制文件访问(公关/ 1岁0.97,95% CI 0.96 - -0.98)。
分析总结了DA和接口控制文件之间的关系表2。达使用在过去的12个月中与ICD患病率较高(2.23倍p< 0.001)。ICD患病率增加在过去12个月中,平均每日剂量但样条函数显示一个偏离线性(p< 0.001),高原上面≈150 mg / d LD等价物;类似的模式是在用户(图2)。有人看见一个更强大的协会永远达4.23 (PR)使用。ICD患病率增加,平均每日DA剂量,但曲线显示偏离线性(p< 0.001)。没有偏离线性用户,ICD的发病率增加了16%(95%可信区间4% - -29%)/ 1-SD增加剂量。类似的模式观察累计持续时间和剂量。样条函数提出了一个偏离线性整体,分析限制用户建议线性量效关系,为39% (95% CI 14% - -71%)和32%(95%可信区间17% - -49%)每1-SD更高的患病率增加累计持续时间和剂量,分别。最终的模型包括累计持续时间和平均每日剂量显示与2变量的线性关联,强剂量的一半时间,整体和用户。之间没有交互作用剂量和持续时间(整体p= 0.29,用户p= 0.20)。总的来说,这个模型有一个适合(QIC 1902)类似的基于样条函数永远DA使用(QIC 1902)和累积剂量(QIC 1903)。在用户,它提供了最适合(QIC 1902)。
图表显示冲动控制障碍的患病率(ICDs)后3年的随访平均年龄的女性(62年)和疾病持续时间(2.6年)基线结婚,有一个低水平的教育水平,从未使用过左旋多巴。DA =多巴胺受体激动剂;领导=等效剂量左旋多巴。
LD不是分析与ICDs密切相关的调整为DA(表1数据可以从森林女神,,doi.org/10.5061/dryad.qv4kq75),尽管在模型中包括平均每日剂量和累积时间,增加剂量(但不是持续时间)显示一个边缘协会(公关1.10,95%可信区间1.01 - -1.20,p= 0.03),并没有出现在分析局限于用户。之间没有交互DA和LD。没有其他抗帕金森病的药物之间的联系和接口控制文件(数据可以从仙女,表2)。
三十的icd患者停止服用之后DAs随访。ICDs逐步解决,有50%的病人没有ICDs DA停药后1年(图3)。
敏感性分析
分析根据DA所示的主要类型表3。pramipexole协会(公关4.67,95% CI 2.02 - -10.79)和罗匹尼罗(公关4.86,95%可信区间2.03 - -11.63)的接口控制文件是类似的大小(p对差异= 0.82)。患者都使用同样的患病率ICDs(公关= 3.57,95% CI -9.26 = 1.37),患者使用(pramipexole和罗匹尼罗vs pramipexole孤单p= 0.32,pramipexole和罗匹尼罗vs罗匹尼罗孤单p= 0.28)。患者所使用的其他DA(阿朴吗啡,溴麦角环肽、罗替戈汀吡贝地尔)单独的风险增加接口控制文件(公关2.74,95% CI 1.07 - -7.04),但明显低于患者只用pramipexole (p罗匹尼罗= 0.01)或(p= 0.02)。此外,病人曾使用过其他DAs pramipexole罗匹尼罗和/或接口控制文件的患病率与患者的只用普拉克索治疗类似的(p罗匹尼罗= 0.85)或(p= 0.97),但高于那些只用其他DAs (p= 0.01)。患者使用过其他DA但从未使用过pramipexole和罗匹尼罗收到平均每日剂量低于所有其他组(p< 10−3)。
我们比较ER和演示的DA和观察到的没有区别与接口控制文件。在基线,302名患者使用Das, 45%标准的表示和67%一个ER表达。在基线或富,356名患者使用了DA至少一次,49%的标准表示和88%一个ER表达。百分比之和是> 100%,因为有些病人使用标准和ER演示。在相互调整模型中,没有区别的标准或ER演讲协会与ICDs DAs (p所有模型> 0.50)。
有一个强烈的联系接口控制文件和MDS-UPDRS第一部分- 1.6(0.89曲线下的面积)。使用这三层定义,使用DA,平均日剂量,累计时间和剂量都与独立ICDs严重程度的模型。优势比往往是高更严重的接口控制文件,但两组之间没有显著差异(表4)。
我们使用替代达使用的定义(数据可以从森林女神,图1中,doi.org/10.5061/dryad.qv4kq75),也得出了类似的结论,除了影响大小通常是较小的(数据可以从仙女,表3)。
我们使用的另一种定义接口控制文件还包括2相关行为,hobbyism hypercreativity。在基线,hobbyism的频率为4.4%,hypercreativity的频率为7.3%。接口控制文件包括这些行为的频率基准为22.9%(19.7%的为我们的主要定义);5年后增加到37.3%(相比我们的主要定义为32.8%)。ICDs的DAs和这个定义之间的联系是非常相似的相比,我们的主要定义(数据可以从森林女神,表4,doi.org/10.5061/dryad.qv4kq75)。
药瘾患者行为的数目(n = 6例)或鱼池(n = 18例)在基线或在傅很小,不允许我们进行具体的分析。如果我们认为这些行为患者接口控制文件,我们的发现是几乎不变。原因是15的18的鱼池和3 6例患者药瘾行为也有接口控制文件。
讨论
在这个PD患者的纵向研究DA使用率高,ICD在基线患病率从19.7%上升到32.8%后5年。5年累积发病率ICDs≈45%。达使用与ICDs密切相关,增加持续时间和剂量的量效关系。没有强大的关联使用LD或其他抗帕金森病的药物和接口控制文件。DAs中止后,ICDs逐步解决。
ICD患病率增加随着时间的推移,与之前的纵向研究相一致。3,9,175年累积发病率为46.1%整体(DA用户51.5%),年均发病率为103.3每1000整体(DA 118.6用户1000)。这些发现符合一项研究报道5年累积发病率为47%,年均发病率在120年每1000 46例PD患者达21个月后治疗。9帕金森病的进展标记倡议,ICDs的3年累积发病率为25.1%。3ICDs也增加了随着时间的推移,在事后分析非盲罗替戈汀的扩展研究。17冲动控制障碍和协会的神经精神症状,认知和生活质量在帕金森病(ICARUS)的研究中,18傅ICD流行率稳定在2年,但意味着基线疾病持续时间为6.1年(2.6年我们的研究)。我们发现,随着时间的推移ICD患病率的增加更明显在事件的病人比在病程长的患者;因此,儿童倾向于发生在疾病的最初几年,几年后当他们的频率更加稳定。
病人特点与接口控制文件与之前报道是一致的,包括年轻,单身,和喝咖啡。4,9我们还发现,接口控制文件随着时间增加男性相比女性更明显的方式。ICDs与肥胖有关,有可能由于强迫性进食。
我们的研究结果证实与ICDs DA的紧密联系;他们更频繁的2.23倍的患者使用DAs在之前的12个月相比,那些没有和4.23倍更频繁的在用户相比,没有用户。没有区别ER和标准的演示或根据主要哒。虽然我们不能排除病人服用DAs共享特征,使其更容易开发接口控制文件,我们调整的大部分潜在的混杂因素。
这项研究的一个重要贡献是考试的量效关系。剂量和持续时间的治疗发挥了独立的作用和贡献与ICDs累积大剂量的协会。这个协会是在分析限制在DA用户,在这组符合线性关系。这些分析不太可能被混淆,特征可能与DA有关处方。以前的研究报道ICDs协会与DA剂量,12,29日,30.而其他的没有。4,14这些差异可能是由于先前的报道的横断面性质,没有考虑使用DA的全部历史。一个较小的纵向研究发现,与大剂量达到顶峰。累计达剂量是更高的患者比那些没有接口控制文件,但这种差异没有统计学意义,可能是因为统计能力不足。9
纵向设计允许我们研究DA停药的效果。ICDs解决后1年≈50%的病人停止与长傅DAs和持续改善。9,15
一些以前的研究报告之间的关联LD和接口控制文件;然而,一个重要的限制是,他们评估了DA和LD使用ICD的面试4或前4周。18这种方法可能会导致反向因果关系,我们表明,ICDs DAs停止后慢慢消失。ICDs患者可能停止DAs, LD开始,留在ICDs以后6个月。横断面研究,这个病人将归类为不暴露在DA和暴露于LD,虽然LD ICDs后开始出现了。这强调纵向数据的重要性评估吸毒ICDs之前的历史,和纵向分析克服了这一局限性。我们没有发现一个强大的LD和接口控制文件之间的关联,与前一个纵向研究协议,9虽然有一些证据表明,更高的LD剂量与一个小的风险增加接口控制文件。是可能的,我们的研究力量不足检测LD的小尺寸效应或使用的剂量太低,和傅不再允许我们检查这个问题。我们没有找到任何其他抗帕金森病的药物和接口控制文件之间的联系。
我们研究的一个限制是相对年轻的患者,造成他们的识别在转诊中心。因为年轻与接口控制文件和DAs是更频繁地使用在年轻患者中,这可能导致高估自己的频率。
ICDs的诊断是基于黄金标准行为障碍的评估标准。之间有一个强大的协会的诊断接口控制文件和相应的MDS-UPDRS项目;分析基于这个项目取得了一致的结果。我们研究的主要优势是相对较大的纵向年度评估的PD患者,允许我们考虑达使用的全部历史和时间发生的接口控制文件和检查量效关系。
鉴于PD患者ICDs累积发病率高,这些副作用应该仔细监控病人接受哒。有需要开发工具筛选这些疾病和识别高危病人。31日还需要进一步的研究来理解机制参与DAs的关系和接口控制文件,特别是冷漠的角色,焦虑和抑郁。
作者的贡献
约翰•Corvol:研究概念和设计,采集的数据,分析和解释数据,研究监督重要的知识内容的修订手稿。范妮玆哲:分析和解释数据,统计分析,重要的知识内容的修订手稿。佛罗伦萨Cormier-Dequaire:获取数据,解释的数据,重要的知识内容的修订手稿。奥利维尔·Rascol弗兰克Durif,帕斯卡Derkinderen Ana-Raquel品牌,弗雷德里克·伯尔顿,同意让-菲利普•Brandel,费尔南多•皮科和Lucette Lacomblez:解释的数据,重要的知识内容的修订手稿。塞西莉亚帽子,克里斯汀Brefel-Courbon,也是Ory-Magne:采集的数据,解释的数据,重要的知识内容的修订手稿。大卫Grabli和斯蒂芬Klebe:解释数据,关键的知识内容的修订手稿。格拉茨Mangone Hana你:采集的数据,解释的数据,重要的知识内容的修订手稿。瓦莱丽·Mesnage和Pei-Chen李:解释的数据,重要的知识内容的修订手稿。Alexis布赖斯和玛丽Vidailhet:研究和设计概念,解释的数据,重要的知识内容的修订手稿。亚历克西斯巴兹,研究概念和设计,采集的数据,分析和解释数据,统计分析,重要的知识内容的修订手稿。
研究资金
这个项目从法国卫生部资助(项目医院矫揉造作的倩碧,AOR0810)和法国制药机构(国家安全范围et des药物,ansm - 2013)。研究导致这些结果已收到的资助项目ANR-10-IAIHU-06“Investissements d的未来”。
信息披露
j . Corvol持有股票期权在b和a疗法;是一个顾问Theranexus BrainEver;收到Actelion股价的研究资助,易普森Clevexel,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)迈克尔J福克斯基金会,法国帕金森,法国卫生部(国家科学:MeMoDeep MoDysk),和法国卫生部(Prgramme医院矫揉造作的倩碧赠款aom_10 - 078, AOR-08-10),从Abbvie顾问酬金,Lundbeck公司,它是一家BMS,辉瑞公司Zambon, Amarantus,从MDS和差旅补助,Teva,诺华公司和联合。f .玆哲和f . Cormier-Dequaire报告没有披露相关的手稿。o . Rascol报告费用从AbbVie科学建议,金刚石,Acorda, Addex, Apopharma,比亚尔,生原体,不列颠,Clevexel, Cynapsus,公司研究,Lundbeck公司,它是一家默克MundiPharma, Neuroderm,诺华公司基于牛津,Parexel,辉瑞公司Prexton疗法,昆泰,赛诺菲,Servier, Teva, UCB, XenoPort, Zambon。f . Durif p . Derkinderen a .品牌f·伯尔顿,同意j . Brandel f . Pico l . Lacomblez和c罩报告没有披露相关的手稿。c . Brefel-Courbon报告顾问费用和非金融支持Teva, Aguettant, UCB, Zambon Orkyn, Abbvie。f . Ory-Magne UCB报告顾问费用,所以Aguettant Zambon, Abbvie。d . Grabli报告和非金融支持从Abbvie和Zambon顾问费用。s Klebe g . Mangone h .你诉Mesnage p·李,a·布赖斯报告没有披露相关的手稿。 M. Vidailhet reports grants from Merz, travel grants the Movement Disorders Society and the European Academy of Neurology, and academic research grants from the ANR, IHU-A-ICM, and the patient organizations APTES, France Parkinson, and PSP France. A. Elbaz reports no disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢援助Publique Hopitaux巴黎和团结的异国风味的倩碧- salpetriere医院的支持赞助这群:阿兰锤(de矫揉造作的倩碧的团结),Coralie Villeret(项目经理),快乐Mazmanian(项目经理),Hakima Manseur(临床研究助理),和Mostafa哈吉(数据管理器)。他们感谢贡献者DIGPD学习小组帮助招聘或评估的患者- salpetriere医院:茱莉亚Muellner (coinvestigator),茱莉亚Kraemmer (coinvestigator)前夕Benchetrit(神经),范妮Pineau(神经)和朱莉Socha(神经)。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
Coinvestigators列出在links.lww.com/WNL/A577。
编辑、页面107年
188bet官网app网址播客:NPub.org/9mi9i9
- 收到了2017年10月17日。
- 接受的最终形式2018年4月11日。
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