文摘
客观的评估单个电动机特性的进展是否受到早期脑深部刺激(DBS),事后分析统一帕金森病评定Scale-III (UPDRS-III)得分(后7天冲刷)进行了2年的DBS在早期帕金森病(PD)试点试验数据集。
方法未来的试点试验了PD患者年龄在50 - 75年,治疗PD药物months-4 6年,没有历史的运动障碍或其他运动波动,随机接受最佳药物治疗(ODT)或DBS + ODT (DBS + ODT)。在基线和6、12、18、24个月,所有患者停止了所有PD治疗1周(药物和刺激,如果适用)。UPDRS-III“关闭”条目分数ODT之间的比较和DBS + ODT组(n = 28);项目进一步显著差异进行了分析。
结果UPDRS-III“关闭”从基线到24个月休息震颤评分变化是更糟糕的是在患者接受ODT vs DBS + ODT (p= 0.002)。其他地震斜坡从基线到24个月青睐DBS + ODT“关闭”和“on”疗法(p< 0.001,p分别为= 0.003)。更多ODT患者开发新的rest的地震之前影响四肢比接收DBS + ODT (p= 0.001)。
结论这些结果表明DBS在早期PD的可能性可能会减缓地震级数。未来研究需要一个更大的群体,这些发现将测试在美国食品和药物管理局批准了,第三阶段,关键的、多中心的临床试验评估DBS在早期PD。
证据的分类这项研究提供了二类证据表明早期PD患者,DBS可能减缓其他地震的级数。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- 星展银行=
- 脑深部电刺激;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- 人力资源=
- 风险比;
- LEDD=
- 左旋多巴等效剂量;
- ODT=
- 最佳的药物治疗;
- PD=
- 帕金森病;
- STN=
- 丘脑核;
- UPDRS-III=
- 统一帕金森病评定量表,第三部分
脑深部电刺激(DBS)是一种有效的辅助治疗帕金森病(PD)中期发展阶段和高级阶段,改善电动机的症状和生活质量,同时减少medication-associated并发症。1,2DBS后PD阶段的证明疗效和临床数据支持其早期的应用程序3,- - - - - -,5保证临床试验探索DBS应用于早期PD能否延长甚至提高其好处。范德比尔特大学完成了一项前瞻性随机对照临床试验研究丘脑核(STN) DBS在早期PD。6这试点试验旨在评估DBS在早期PD的安全性和耐受性,和美国食品和药物管理局(FDA)有限公司招生30个病人。审判符合其主要安全端点,6食品和药物管理局(FDA)批准了一个关键的行为,多中心试验DBS在早期PD (IDE G050016)。飞行员的一个关键设计特点是实施为期一周的褪色的PD治疗(药物和刺激,如适用)每6个月期间2年试验。这7天的冲刷是为了捕获底层状态进行电动机的早期症状。第二个统一帕金森病评定量表的分析,第三部分(UPDRS-III)电动机检查“关闭”总分青睐DBS +最佳药物治疗(ODT) / ODT但没有达到统计学意义。6本研究的目的是评估的进展是否个人受到早期DBS电动机特性。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
DBS在早期PD飞行员是前瞻性,随机控制,单盲临床试验(NCT00282152)这是FDA批准的(IDEG050016)和范德比尔特机构审查委员会(IRB040797)。
病人
30 50 - 75岁的特发性帕金森病的患者,服用帕金森病药物months-4 6年招生,Hoehn & Yahr II“关闭”药物,也没有运动障碍或运动的历史波动都参加了这项研究。对于这个分析,2例被排除在外:1 ODT病人基线后退出;1星展+ ODT在试验结束后的病人被发现有不满足入选标准药物治疗期间。
研究过程
飞行员以前描述的研究设计和方法。6患者承认为期一周的住院病人的临床研究中心在基线和冲刷每6个月期间2年试验。在基线,UPDRS-III考试录像1天”“治疗(“on”药物),然后病人停止PD治疗1周。8天,UPDRS-III考试又录像“关闭”治疗(药物“关闭”)。基线评估后,病人被随机1:1接收ODT或双边STN DBS + ODT。7所有后续访问(6、12、18、24个月)也将在1天”“治疗(药物和刺激,如适用)和8天“关闭”疗法(“关闭”药物和刺激,如果适用的话)。研究结束后,所有的录像带都消除识别信息对治疗分配,后续持续时间,和“on”/“关闭”状态,在随机顺序由一个独立的,盲神经学家认证在UPDRS评分。6UPDRS-III总分报告包括所有电动机检查项目除了刚性,不能评估录像带。DBS + ODT病人直到∼6周后才开始积极治疗基线评估为了让术前规划和术后愈合的时间。6
药物和刺激管理
病人的药物和治疗神经刺激调整是由主要研究者(不)。单极刺激情况下积极和最优接触消极也适用于所有的病人(3389型领导;美敦力公司、明尼阿波利斯、锰)。7病人最初设定/ DBS的护理标准,和最佳的接触是滴定疗效与药物调整手术后4周。6星展银行和药物可以根据需要调整病人的治疗神经学家在审判。刺激脉冲宽度和频率是固定在60μs和130赫兹,分别。左旋多巴等效剂量(LEDD)8和电压平均数±标准差。
病人满意度调查
调查收集信息关于病人的经验和满意度参与审判。27受访者完成书面调查(n = 14 ODT, n = 13 DBS + ODT),解决他们的决定参与,扩大了知情同意过程的经验,研究过程和poststudy反射。DBS + ODT患者完成额外的问题旨在探索DBS经验。
统计分析
这个分析是提供二类证据进行DBS的影响对个人的发展早期PD的运动特性。分析了患者在治疗组随机。统计分析使用IBM SPSS 23.0统计(、IBM、纽约Armonk),占据13.1 (StataCorp LP,大学城,TX)和SAS 9.3 (SAS研究所,Inc .,卡里,NC)。p值比较两组在UPDRS-III变化从基线到24个月(即“关闭”项。考试,个人运动项目)确定从Wilcoxon rank-sum测试;使用Bonferroni多个比较校正,9p< 0.0038(0.05/13)被认为是具有统计学意义。
多元线性回归模型与广义估计方程和健壮的方差估计10被用来评估治疗组的大小和统计学意义差异趋势项(在斜坡差异)超过24个月。模型调整基准分数和占within-patient相关性的重复措施(变化分数从基线到6,12日,18日和24个月);在病人被认为可交换的相关性。单独的分数变化模型是适合“关闭”和“on”治疗。每个模型包括一个二进制治疗组,持续时间,和一个学期时间治疗组的交互,以及一个基线得分项。的p值的差异DBS + ODT vs ODT得分趋势决定从一个2自由度χ2测试的零假设的治疗和治疗时间交互条款为零。
Cox比例风险模型11治疗组的二进制术语被用来估计群体间的风险比的时间至少2点恶化UPDRS-III“关闭”震颤评分。其余的2点恶化震颤项被选中整个UPDRS-III因为最低临床重要差异(所有运动项目的组合)是2.3。12的p风险值差异治疗组至少2点从生存率较恶化的决心。
四肢的数量受到其他地震(脸,右手,左手,右腿,左腿)在基线评估每个病人,24个月,意味着改变从基线到24个月使用2-sample组间比较t测试与平等的方差。每个病人也休息之前影响四肢震颤发展评估。新创发展定义每个肢体没有基线其他地震现在(问题20 UPDRS-III“关闭”项目得分= 0)和非零24个月休息震颤项严重程度得分。患者其他地震发生在至少一个肢体24个月被分类开发地震新创休息。Fisher精确检验是用来评估治疗组之间的差异的风险新创休息震颤发展(发展与不发展)。p< 0.05被认为是重要的。
数据可用性
个人去除了识别信息的参与者数据和有关研究文件未被公开共享这个时候,他们目前正在用于专有的发展,多中心,第三阶段,关键的临床试验(IDE G050016)。
结果
基线特征
28的30个病人参与试验飞行员被包含在这个分析(1 ODT患者基线后退出;1星展+ ODT协议违反)。在基线组相似的性别,年龄,Hoehn & Yahr药物期间,UPDRS-III“关闭”分数,和PD表型分布(表)。DBS + ODT集团LEDD较低和更糟”“分数总UPDRS和UPDRS-III基线,但是这些差异没有达到统计学意义在这个小研究。
UPDRS-III电动机项目“关闭”疗法
意味着UPDRS-III总“关闭”得分恶化两组从基线到24个月(图1 A, C)。图1 b显示了个人UPDRS-III意味着基线和24个月的分数“关闭”项目,并改变分数从基线到24个月之间的比较组(图1 d)。其他地震“关闭”改变分数3.1分DBS + ODT组比ODT集团,这是唯一UPDRS-III项目调整为多个比较后达到统计学意义(p= 0.002)。
均值±SEM UPDRS-III分数后7天冲刷(8天)治疗组(n = 14日最佳药物治疗(ODT);n = 13,脑深部电刺激(DBS) + ODT)和平均±SEM分数从基线到24个月的变化。(一)UPDRS-III总分(不包括刚度)在基线和24个月。(B) UPDRS-III条目分数在基线和24个月。(C)的变化UPDRS-III总分从基线到24个月(不包括刚度)。(D)改变UPDRS-III条目分数从基线到24个月。Δ= ODT - DBS + ODT差异变化从基线到24个月;p价值观决定从Wilcoxon rank-sum测试;*p< 0.0038(0.05/13)为分析被认为是显著的。
其他地震“关闭”疗法
意味着其他地震“关闭”ODT组的分数下降3.2点/ 2年,以最小的变化(DBS + 0.2分)+ ODT集团(图2一个)。其他地震“关闭”的差异分数斜坡青睐DBS + ODT (DBS + ODT vs ODT =−2.0点/ y;p< 0.001)。Cox比例风险模型显示,至少2点恶化的风险其他地震“关闭”得分是2.6倍ODT组相比,DBS + ODT集团(图2 b;风险比[HR], ODT vs DBS + ODT = 2.6;95%可信区间[CI] 0.8 - -8.3;log-rankp= 0.07)。ODT组的百分之七十一(10/14)和31%的DBS + ODT组(4/13)经历了至少2点恶化在他们休息震颤“关闭”得分由24个月(图2 b)。敏感性分析,重复Cox比例风险模型包括星展+ ODT患者违反协议,取得了类似的结果(HR, ODT vs DBS + ODT = 2.8;95%可信区间0.9 - -9.1;log-rankp= 0.047)。
UPDRS-III休息震颤评分后7天冲刷(8天)治疗组(n = 14日最佳药物治疗(ODT);n = 13,脑深部电刺激(DBS) + ODT)。(A)意味着±SEM其他地震“关闭”得分在基线和6,12日,18日和24个月的治疗组,回归行显示每组的得分的趋势随着时间的推移。的p值DBS + ODT vs ODT区别其他地震“关闭”得分趋势(斜坡差异=−1.97点/ y)决定从一个2自由度χ2协方差分析的测试分数的变化从基线,基线调整分数和within-patient相关性和在0.01显著水平(p< 0.001,可交换的相关性)。模型改变其他地震“关闭”分数随时间:改变其他地震“关闭”得分= 1.93 (y) + 1.04××时间DBS−1.97×DBS (y)−0.05××时间基线其他地震“关闭”得分−0.53。(B)休息时间至少达到2点恶化震颤评分“关闭”疗法。风险比(人力资源)和95%可信区间(CI)是来自Cox回归模型以治疗组为单变量模型;的p价值是由生存率较确定的。
新创震颤发展
四肢每个病人的平均数量受到其他地震在基线1.4±0.8,1.6±1.3 ODT和DBS + ODT组,分别为(图3一)。四肢每个病人的平均数量受到其他地震在24个月翻了一番ODT组(2.8±1.3)和在DBS + ODT组略有下降(1.5±1.3),从基线到24个月的变化有利于DBS + ODT (p= 0.001)。此外,86%的ODT患者开发其他的地震之前影响四肢从基线到24个月(12/14),而只有46%的病人接受DBS + ODT (图3 b;6/13;优势比为7.0,95%可信区间1.10 - -45.45,p= 0.046)。七DBS + ODT病人没有出现在任何先前影响肢体震颤,剩下4这些患者的震颤在肢体在基线,通过24个月来解决。值得注意的是,其他从所有受影响的肢体震颤消失1 DBS + ODT病人(其他地震项目得分:基线= 4,24个月= 0)。
其他地震“on”疗法
意味着其他地震分数也分析了“on”治疗(图4一)。在基线,DBS + ODT组1.3分比ODT集团在这个小书房,这种差异不显著(p= 0.18)。DBS + ODT组意味着其他地震”在“分数在二年内改善(−1.5分),而ODT组平均评分恶化(+ 0.9分)。其他地震的差异”“改变scorefavored DBS + ODT集团(不同斜坡=−0.74点/ y;p= 0.003)。
(A)意味着±SEM UPDRS-III休息震颤评分”“治疗(第一天)治疗组(n = 13,最佳药物治疗(ODT);脑深部刺激(DBS) n = 14日+ ODT)随着时间的回归直线显示每组的得分的趋势随着时间的推移。的p值DBS + ODT vs ODT区别其他地震”在“分数的趋势(斜坡差异=−0.74点/年)决定从一个2自由度χ2协方差分析的测试分数的变化从基线,基线调整分数和within-patient相关性和在0.01显著水平(p= 0.003,可交换的相关性)。模型改变其他地震”“分数随时间:改变其他地震”在“分数= 0.58×时间(y)−0.90×DBS−0.74×DBS时间(年)−0.34××基线其他地震”在“分数+ 0.84。(B)均值±SEM左旋多巴等效剂量(LEDD) ODT (n = 14)和DBS + ODT (n = 14)在24个月的研究期间。(C)刺激措施(130 Hz,脉冲宽度60 ms)。均值±SEM刺激振幅DBS + ODT组(n = 14)。振幅显示为平均水平左右。V =电压。振幅范围= 1.0 - -2.4 V。6
治疗措施
DBS + ODT集团花了更少的药物平均每一次访问太阳系时比ODT集团(图4 b)。刺激电压是温和的2年期间,开始在1.6±0.2 V 6个月增加到1.9±0.3 V在24个月(图4 c)。
病人的调查结果
病人满意度调查是审判结束后进行的。DBS + ODT患者问开放式的问题,“DBS手术最大的好处是?“DBS患者反应分类,6/13 + ODT认为地震改进DBS受益最大。额外的反应相关的生活质量改进(n = 2),减少症状(n = 2), PD进展放缓(n = 1),研究有助于PD患者早(n = 1),和交朋友PD (n = 1)。
讨论
这项研究进行了评估的变化个人UPDRS-III电动机检查项目收集了7天的治疗后冲刷在星展银行的试点试验早期PD。其他地震被确认为一个电动机特性,早期DBS可能会放缓。如预期在PD早期,意味着其他地震“关闭”得分ODT集团逐步恶化,而几乎没有恶化的DBS + ODT组。其他地震开发或蔓延到之前未受影响的四肢发生在大多数ODT病人(86%)相比,只有46%的DBS + ODT病人。从四肢运动的传播特性的影响在诊断之前无症状的地区是一个PD的标志特征。这些数据表明,早期PD患者接受ODT仅7倍更有可能产生其他的地震之前影响四肢两年后患者比DBS + ODT。此外,其他地震“on”治疗改善早期DBS + ODT病人ODT病人相比,类似于更高级的收益预期与STN-DBS PD阶段。13总的来说,这些发现表明,DBS在早期PD治疗不仅提高了地震休息状态,但早期STN刺激也可能缓慢地震级数。
地震是高度可变的,通常不是单一覆盖与残疾相关症状和发达PD的长期护理的必要性。甚至有报道说地震在疾病后期消失。14然而,地震是PD高度可见的特性,15往往是痛苦的,唤起病人的尴尬和耻辱的感觉。16,17虽然PD震颤的重要性有时被淡化,17多达75%的患者受到这个红衣主教马达特性的影响。18地震在疾病的早期阶段尤其痛苦由于职业所面临的挑战和社会设置。19,20.震颤在早期PD控制的重要性也反映在DBS病人在这项研究中,有近一半的回应,接受手术的最大好处是管理他们的震颤。
这些结果进行解释时应特别谨慎,由于本研究的局限性包括其事后比较,小样本大小和开放式设计。这单盲UPDRS-III subanalysis不包括刚度、录像资料无法评估,早期的影响DBS的2年发展基本特征因此仍然未知。药物难治性震颤是STN-DBS已知反应良好21;然而,这并不是在试点试验评估。此外,没有一个客观的PD生物标志物监测疾病进展,目前这类临床试验必须使用临床量表。飞行员,单盲UPDRS-III分数评估后7天冲刷评估潜在的运动症状。虽然UPDRS-III验证评价方法,这是一个主观的因素临床评估,,代替一个生物标志物,未来的调查可能受益于客观的数据收集技术。开放的试点研究也容易受到潜在的安慰剂/ lessebo效果。22然而,UPDRS-III视频被评为研究结束后由一个独立的神经学家盲目治疗,“在”/“关闭”状态,并研究访问年表。6
本研究的设计也限制区分好处由于DBS外科手术(植入+刺激)和刺激。Microlesion-induced电动机手术后症状改善是证据确凿的,23据报道,但这种现象在数周内解决手术后几个月,可能与解决水肿。24最近的神经影像学研究表明,microlesion好处不仅是瞬态(1月内恶化),但他们也通过不同的机制(brainstem-mediated)发生,STN的刺激(thalamocortical-mediated)区分开来。25研究还发现,临床microlesion迹象在1年时间均没有影响。在一个先进的PD研究microlesion好处据报道,持续6个月,效果并不是特定于震颤、动作迟缓和刚度改进也观察到。26不过,该研究不能排除microlesion效应的影响,和未来的调查DBS在PD应该包括设计更好地理解microlesioning与长期效应及其相关临床受益。术前和术后的基线评估包括在fda的研究设计的关键试验DBS早期PD。
飞行员的7天冲刷产生的一个最强大的纵向“关闭”收集的数据集。她们在一次前瞻性随机PD试验。虽然PD药物冲洗持续时间是高度可变的,27,28重要的是要注意,ODT患者接受药物平均比DBS + ODT集团在整个研究。6,29日因此,任何持久的好处预计将支持ODT冲刷后药物。虽然缺乏地震级数与DBS先进PD报道其他人可能认为持久的刺激效果,30.STN-DBS冲刷时间报道为药物,远远超过90%的电机停止STN-DBS 2小时内症状恶化31日和静止状态β波局部场电位变得稳定后秒内STN-DBS撤军。32虽然长期刺激效益仍有可能,但不太可能给报道的迅速恢复地震后几分钟内停止stimulation-much速度比其他运动迹象。31日,33
另一个重要的观点是,STN-DBS影响其他地震在这项研究中实现了温和的刺激。因此,效果可能更明显,如果刺激措施最大化。而先进的PD的典型刺激电压范围从2.5到3.5 V,34患者早期PD审判管理在更低的电压(平均1.6 - -1.9 V)治疗神经学家在研究中被要求项目/ DBS的护理标准,刺激滴定临床疗效与药物治疗调整。7未来的研究可以考虑试验设计专注于更高的刺激来确定初始振幅与刺激增加更大的好处是能够实现的。
震颤的病理生理学是有别于其他PD电动机特性,明显影响小脑和缺乏相关性与纹状体的多巴胺耗竭。地震级数不与其他运动症状,35和tremor-dominant PD患者通常有更好的预后比non-tremor-dominant患者和残疾进展缓慢。36最终,rest震颤的识别功能,可能进展更加缓慢在早期PD STN-DBS后可能会进一步反映了独特的,仍然知之甚少电路和病理生理学的基本运动特性。虽然还没有一个明确的其他机制在PD震颤,37,38有越来越多的证据表明皮层下基底神经节和小脑的交互可能受到早期STN-DBS。39,40值得注意的是,腿敏捷性和动作迟缓的分数从基线到24个月青睐ODT / DBS + ODT了1.2和0.8分,分别,虽然这些差异没有统计学意义在这个小研究占多个项目的比较。需要一个更大的群体充分调查潜在的有益或有害影响电动机发展造成早期DBS。
DBS在早期PD试点试验表明,STN刺激可能会减缓地震级数。在一个更大的群体需要更多的调查,美国食品和药物管理局已批准的开展多中心、关键的临床试验测试STN-DBS早期PD。
作者的贡献
M.L.H.:research project: conception, organization, execution; statistical analysis: review and critique; manuscript preparation: writing of the first draft. M.R.D.: research project: conception; statistical analysis: design and review and critique; manuscript preparation: review and critique. M.T.: statistical analysis: design, execution, review, and critique; manuscript preparation: review and critique. L.E.H.: research project: organization; statistical analysis: review and critique; manuscript preparation: review and critique. J.L.O.: statistical analysis: review and critique; manuscript preparation: review and critique. A.L.M.: research project: execution; manuscript preparation: review and critique. A.D.C.: research project: organization; manuscript preparation: review and critique. P.E.K.: research project: execution; manuscript preparation: review and critique. T.L.D.: research project: execution; manuscript preparation: review and critique. F.T.P.: research project: execution; manuscript preparation: review and critique. P.H.: research project: execution; manuscript preparation: review and critique. K.C.: research project: execution; manuscript preparation: review and critique. L.T.D.: statistical analysis: design, execution, review, and critique; manuscript preparation: review and critique. A.L.S.: statistical analysis: design, execution, review, and critique; manuscript preparation: review and critique. D.M.S.: statistical analysis: design, review, and critique; manuscript preparation: review and critique. J.T.: statistical analysis: design, execution, review, and critique; manuscript preparation: review and critique. D.C.: research project: conception, organization, execution; statistical analysis: review and critique; manuscript preparation: review and critique.
研究资金
这项工作由范德比尔特CTSA目前支持格兰特UL1TR000445国家医学转化中心(NCATS) NCATS / NIH奖UL1TR000011, NIH R01EB006136,美敦力公司,迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会,美国帕金森病基金会,帕金森基金会。这项研究得到了部分美敦力公司的支持,Inc .生产DBS系统。这项工作也支持从菲利斯·g·听到慷慨的礼物,和她的孩子,听到伊丽莎白听到,托尼。
信息披露
m .黑客,m . DeLong m . Turchan和l . Heusinkveld报告没有披露相关的手稿。j . Ostrem做咨询工作从美敦力公司和获得奖学金资助。a·莫伦纳和a·柯里报告没有披露相关的手稿。p·康拉德获得研究经费,是美敦力公司发言人的局。t·戴维斯的报告没有披露相关的手稿。f . Phibbs做美敦力公司的咨询工作。p .常春藤k . Cannard l . Drye a . Sternberg d帘,j . Tonascia报告没有披露相关的手稿。d·查尔斯收到美敦力公司咨询和教育服务,收入和范德比尔特大学教育程序接收来自美敦力公司收入由大卫·查尔斯。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者承认教授的支持和指导Alim-Louis Benabid,医学博士,Ph.D., emeritus professor of biophysics at the Joseph Fourier University in Grenoble, France, and chairman of the board of the Edmond J. Safra Biomedical Research Center at Clinatec, in our efforts to determine if DBS therapy might slow Parkinson's disease progression, if applied in the earliest stages of the disease.
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
在这篇文章中表达的观点是作者的,并没有反映出官方政策部门的陆军/海军/空军、国防部、美国政府。
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- 收到了2017年10月19日。
- 接受的最终形式2018年4月5日。
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