文摘
客观的评估合格标准排斥率的影响,概括性,结果异质性在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)临床试验和评估风险包含的价值标准。
方法进行文献检索总结临床试验的合格标准。提取的标准应用到一个群2904连续ALS患者发病率量化对普遍性和结果的异质性的影响。我们评估基于风险选择的影响在试验设计方法使用个性化的生存预测模型。
结果我们确定了38试验。试验之间存在很大变化在所有病人特征登记患者(p< 0.001),除了男性的比例(p= 0.21)。排除利率差异很大(从14%降至95%;意思是59.8%;95%置信区间52.6% - -66.7%)。分层的符合条件的人群预后子组表明,合格标准导致排斥的病人预后组。合格标准既不减少异质性在存活时间(从22.0到20.5个月,p= 0.09),也不影响与病人之间变化功能下降(从0.62到0.65,p= 0.25)。没有38试验中发现的合格标准是更有效的比优化预测模型的样本大小和合格率。
结论大多数的ALS患者被排除在审判参与,哪些问题试验结果的普遍性。合格标准只有最低限度提高均匀性试验的端点。一个个性化的基于风险的标准可以用来平衡试验设计和普遍性。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- ALSFRS=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表;
- ALSFRS-R=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表——;
- CI=
- 置信区间;
- ENCALS=
- 欧洲网络肌萎缩性侧索硬化症的治疗;
- FVC=
- 用力肺活量
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的临床异质性使得复杂进行临床试验。1增加的潜力证明治疗效果,调查人员资格标准适用于招收更具同质性,提高协议的依从性,或者排除患者可能受益。2,- - - - - -,4肌萎缩性侧索硬化症,这通常意味着不包括那些长期疾病持续时间或患者不太可能在随访期间。因此,许多患者被排除在外,2这可能有重要影响(即普遍性的审判。,“这个试验的结果用谁?”)。4低普遍性可能提供有限的安全性或有效性的信息。2,4,5
然而,务实的态度(即。,no selection) may not be feasible in ALS because this increases endpoint variability and may inflate sample size.6因此重要的是要平衡试验的普遍性(即。,selecting a population that represents the general population) and its endpoint heterogeneity (i.e., selecting a sensitive population to show efficacy). Prediction models such as the recently validated ALS survival model7可能改善患者的选择利用预测结果作为纳入标准,而不是一组任意标准。8
几乎所有的肌萎缩性侧索硬化症临床试验实施各种套合格标准,但很少知道后果。2,9在这项研究中,我们审查的当前实践参与者选择和评估对审判的影响人群,疗效端点和普遍性。然后,我们衡量一个个性化的基于风险选择的价值标准在平衡结果的异质性和病人排斥率。
方法
合格标准的影响人口特征和审判端点估计在两步方法。首先,我们系统地回顾了文献撰写一系列常用标准和meta-analyzed的基线特征包括试验。随后,我们提取的标准应用于一个组发病率估计对生存和功能下降的影响。
选择搜索策略和审判
两位作者(R.P.A.v.E.和I.E.V.)分别在PubMed和Embase数据库搜寻出版物可以追溯到1月1日,2000年,包括使用以下搜索条件:2017年11月肌萎缩性脊髓侧索硬化症或运动神经元疾病和临床试验。协调临床试验的比较,我们只包括随机、安慰剂对照的临床试验,评估单个药物的功效代理。我们排除了临床试验调查多个代理,独家旨在确定安全(第一阶段),临床前主要终点,或者开始登记批准之前,利鲁唑(1996)。
数据提取和协调
对于每一个试验,我们提取合格标准和基线特征。如果一个试验包括多个剂量组、组接收实验代理被固定后果within-study倒塌的荟萃分析。预测肺活量也记录为用力肺活量(FVC)或减缓肺活量,因为没有真正的区别2的值。10当平均肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS)分数据报道,而不是修正ALSFRS (ALSFRS-R),我们添加了7.76到0.23均值和SD报道,因为这个过程提供了至少在仿真系统误差。ALSFRS-R斜率计算的平均每月从随机化。研究报告ALSFRS斜率转换到ALSFRS-R斜率乘以平均ALSFRS率下降1.1和1.14的标准误差。如果数据没有报道意味着SD(如中值和范围),我们改变了报道估计根据Hozo等的方法。11最后,如果只意味着报道没有SD(6%的研究),我们估算的自然对数SD的自然对数的意思是使用线性回归。12
排除率和发生率的ALS患者
我们的主要目标是估计,每组合格标准,从一般人群数量的病人会被视为无资格参与(即。,排除率)。每次试验排除率被定义为资格的病人的数量除以总数量的病人(人口规模)。一个排斥率达到60%,例如,表明只有40%的普通人群可能是评估在一个给定的试验;的有效性和安全性是未知的60%的人口。因为合格标准应用于步进式的方式,排斥率是一个累积形成的几个百分比。一个例子,如何在这个速度计算表1。
分母为排斥率的准确性是至关重要的。因此,我们近似连续的人口规模包括所有荷兰ALS患者的诊断分析2006年1月至2016年12月。详细描述的ALS患者的发生率在荷兰,81%的覆盖率,已在别处。13简而言之,在荷兰ALS患者诊断为可能,可能(实验室支持),或根据修改后的El堆渣场标准明确的ALS注册在荷兰ALS中心集中。14患者所在年度筛查的大型医疗中心注册和单独联系荷兰神经学家。13对于每一个病人,我们决定他或她是否参加临床试验在同一时期。此外,收集临床数据来确定一个人的资格审判参与诊断的日子(图e 1可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.86f1m6g)。时变变量如ALSFRS-R总分和FVC,理想情况下,收集在诊断或在3个月的时间间隔;否则,比分被记录为失踪。完整的生存数据(死亡日期或最后一次随访)获得通过检查在线市政人口登记每隔3个月。总共39幸存的患者(1.3%)< 6个月随访,139例(4.7%)为< 12个月。
标准协议的审批、登记和病人同意
医学伦理委员会和乌得勒支大学医学中心的机构审查委员会批准了这项研究。
统计分析
变量必须确定资格中,平均36%的缺失值;肾功能通常是失踪(在82%的情况下)。资格是基于提供的所有变量(图e 1可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.86f1m6g)。缺失的数据被创建多个占估算数据集(n = 100)使用预测性意味着匹配和引导,丢弃第100次迭代(老化)。归责模式包含所有协变量;生存时间与Nelson-Aalen估计建模。15随后,提取的合格标准是适用于每个估算数据集。使用人群发病率作为参考,我们估计患者的比例为每个单独试验合格。结果在归罪与鲁宾规则汇集。16基线特征和资格百分比被荟萃分析总结。连续变量meta-analyzed使用原始报道手段;计数变量记录logit-transformed比例。随后,人口异质性和Cochrane评估问测试和我2统计。17所有meta-analytical模型是基于一个随机模型,装有限制最大似然估计。标准误差系数的调整根据Knapp和给出的方法哈。18
对于每个病人,我们决定他或她的风险通过集中的指数的线性预测欧洲网络治疗肌萎缩性侧索硬化症(ENCALS)的生存模式。7估计风险评分0.5表明,死亡的风险在随访中一半的平均ALS患者的死亡风险,而分2意味着这个风险是平均水平的两倍。使用个人的昆泰风险评分,我们定义5预后组:很长,长,中间,短,非常短。估计潜在的生存时间分布,我们拟合参数Royston-Parmar比例风险模型与3内部结(基于Akaike信息准则)预后子群。19,20.四分位范围的生存时间是用来定义存活时间的变化。引导(n = 10000)被用来估计95%置信区间(CIs)四分位范围。ALSFRS-R的下降率的变化是由线性mixed-effects估计模型,如前所述。6纵向样本的计算大羚羊(2009)确定需要检测的患者数量减少25%坡后12个月(每月随访)80%的力量和双向的α为5%。6样本大小是用作估计人群的敏感性检测给定的治疗效果。所有与R进行了荟萃分析(版本2.0 0,Viechtbauer metafor包21)。线性mixed-effects模型与lm函数(lme4, -12年1.1版本)。22归责的缺失数据进行使用aregImpute函数(Hmisc, 4.0版本3)。
数据可用性声明
所有协议、分析和共享数据的匿名的请求任何合格的调查员。
结果
总共有38个随机安慰剂对照临床试验包括在这项研究(图飞行,可以从森林女神doi.org/10.5061/dryad.86f1m6g);他们的合格标准应用于2904例ALS患者的发病率队列。图1总结了主要每次试验合格标准和排除率。平均59.8% (95% CI 52.6% - -66.7%)的患者将被排除在审判当天参与发病的诊断群组。排除试验之间的利率差异很大,从14%到95%。从2000年到2010年,53.3%的患者被排除在外,2010年和2017年之间增加到65.5% (p= 0.08)。不能满足一个特定的El堆渣场类别是最重要的理由排斥(23%,95%置信区间18% - -28%),其次是FVC(17%, 95%置信区间14% - -20%)和疾病持续时间(12%,95%置信区间CI 8% -15%)(图e 1可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.86f1m6g)。
卡特彼勒的情节排除利率每试验诊断(n = 38)。排除率从14%到95%不等;每个试验给出了数值结果表e 1(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.86f1m6g)。ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症;ALSFRS (n) =选择项的数量在肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表;Def =明确;歧视=家族性肌萎缩性侧索硬化症;FVC =肺活量,预测百分比;g - csf =粒细胞集落刺激因子;igf - 1 =胰岛素样生长因子- 1;李=引入ALSFRS-R坡;LS =可能,实验室支持; Prob = probable.
的入学人口38试验提出了图2和揭示了大型试验的患者之间的差异特征(p< 0.001),除了男性的比例(p= 0.21)。如果我们选择那些有资格获得的病人> 50%的试验一般人群(合格的人口表2),并将它们与实际的比较试验参与者在我们中心(试验参与者表2),可以看到巨大差异。实际上注册病人(n = 260, 9.0%表2,列4)不同于他们的合格的人口性别(男性,p= 0.019)、年龄(年轻,p< 0.001),发展速度慢,p< 0.001),ENCALS风险(更好,p< 0.001),生存(长,p< 0.001)。这表明,尽管已经应用合格标准,只有符合条件的患者的选择性子集将参加试验。这一发现表明额外的潜在的选择过程。
卡特彼勒情节的报道汇总数据实验和安慰剂组(病人总数10489)。固体黑色钻石显示meta-analyzed平均95%置信区间。研究异质性是存在于所有基线特征除了男性的比例(我2= 11%;p= 0.21)。(一)年龄在随机化;(B)的男性比例;(C)症状持续时间;(D)球发病;(E)肺活量(VC);(F)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表——(ALSFRS-R)。
符合条件的患者,一般ALS人口相比,死亡率减少11%在第一次诊断后24个月(集中风险比0.89,95%可信区间0.84 - -0.93,p< 0.001)。当我们分层资格人口到预后子组通过应用个性化的预测模型,我们可以看到定义资格主要导致暂时生存最穷的预后差组(6个月生存从65.5%增加到81.6%,图3)。大比例(45% - -66%)的其他预后子组也排除在外,虽然对生存的影响是最小的(绝对2.3%在12个月增加-4.6%,1.5%在18个月增长-3.6%)。合格的人口中,12.7%的患者预后不良,16.3%仍然有一个非常长的幸存者。个人试验结果相似(图e - 3可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.86f1m6g),露出一个相当随机的排除过程中所有子组预后。总的来说,合格标准减少异质性在存活时间仅为6.9% (95% CI−3.5%至16.3%,p= 0.09),减少存活时间变化从22.0个月(95% CI 20.8 - -23.4), 20.5个月(95% CI 18.8 - -22.4)。这进一步突显出这两个非常短期和长期存在的病人仍在审判人口。
死亡率自诊断5预后欧洲网络定义的子组的治疗ALS个性化的预测模型。颜色代表5预后子组:非常长(绿色),长(黄色)、中级(橙色),短(红色),非常短(黑)的生存。7实线的kaplan meier情节代表所有病人的生存模式(n = 2904;),而虚线是合格的人口的生存曲线(n = 1194;B),定义为所有的病人有资格获得> 50%的试验。箱线图的可变性提供每个预后组生存时间(离开,所有的病人;正确的,符合条件的患者)。虚线箱线图中无层理的四分位范围(第25和第75百分位);总生存时间变异性降低了6.9%(95%置信区间−3.5%至16.3%,p= 0.09)。柱形图提供的患者数量在每个子群。
纵向ALSFRS-R分数高达696名病人诊断后24个月。患者的不良预后相对弱势ALSFRS-R数据(条形图,图4一)。与病人之间ALSFRS-R变化并不没有和trial-eligible病人之间的不同(斜率方差0.62 vs 0.65,p= 0.25)。ALSFRS-R平均下降率符合条件的病人,然而,高(0.91 vs 0.98,p= 0.14),减少样本数量5.3%(从125年到118年患者每臂)。图5显示了38试验的样本量减少相对于他们的资格,揭示这两个变量之间的关系(皮尔森r0.58,95%可信区间0.32 - -0.76,p< 0.001)。试验的样本量估计人口ENCALS定义的风险评分显示黑色和灰色。样本大小减少34%,类似于药物不良反应,23患者可以通过只选择那些风险得分在0.55和3.3之间。这个单一的选择标准将意味着≈48%的患者仍有资格,这将导致一个几乎5倍增加合格率相比,药物不良反应。没有试验是更有效的比优化的预测模型的敏感性和合格率的人口。
箱线图的颜色代表5预后子组:很长(绿色),长(黄色)、中级(橙色),短(红色),非常短(黑)的生存。7紫色的虚线是合格的人口下降的平均模式(n = 356)。固体紫色的线平均模式完整的数据集(n = 696)。箱线图提供随时间下降的利率变化(分月)估计的最佳无偏线性预测(BLUPs)从一个线性mixed-effects模型。在箱线图的虚线表示的平均利率下降。(一)所有患者和(B)符合条件的患者。ALSFRS-R =功能评定量表——肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
样本量的计算进行了各种人群,要么选择试验合格标准(n = 38、橙)或由不同的欧洲网络被切断的治疗ALS (ENCALS)风险得分(n = 1050)组合。结果表示为样本量通货膨胀因素(如果;轴)。例证,如果0.79意味着样本量较小的21%相比,所需的样本量时所有患者包括(绿色三角形,100%资格)。人口ENCALS定义的风险分数的所有可能组合截止值显示在黑色和灰色。黑点是选中的人口导致最大的减少样本量和合格率最高。例证,最大的减少药物不良反应2017试验导致样本量(−34%,如果0.66),合格率为10%。ENCALS模型可以选择同样敏感的人口剩下48%的病人有资格。数值的影响提供了不同的试验表e 1(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.86f1m6g)。
讨论
在这项研究中,我们表明,平均59.8%的ALS患者发现无资格参加临床试验。虽然合格标准减少患者预后差,有一个不利的排除过程,导致大量没有针对性排除患者预后子组。此外,目前应用合格标准选择可能仍然包含人口数量相对较高的患者显示缓慢或快速进展率和不减少与病人之间的变化。这些发现不仅提高问题的价值目前应用合格标准但也在肌萎缩性侧索硬化症临床试验结果的普遍性。使用预测模型可以有个性参与者选择和优化之间的平衡端点异质性和试验结果的普遍性。
概括性的概念在翻译中扮演着中心角色医疗决策的试验结果。4临床试验与高度选择子组很难解释在实际设置,和药物的安全性或有效性可能未知对于大多数病人。我们表明,59.8%的患者被排除在参加诊断。然而,这个比例是一个低估,因为大多数病人将入学几个月后诊断(6 - 9个月)。当时,15%到24%的病人,在诊断,理论上可以规定药物是已故因此从未在临床试验评估。此外,一个更大比例的其余的病人由于疾病进展将失败的标准。在一起,这些可能会导致排斥率在实际设置近似这些报道在其他领域(80% - -96%)。4,5,24,25这些高排斥率可能导致间接切除患者特定drug-responsive通路。例如,ALS-frontotemporal痴呆和家族性肌萎缩性侧索硬化症患者往往排除;然而,由于这些亚型有关C9orf72重复扩张,26他们是间接相关C9orf72疾病的途径。27就像最近,显示28治疗效果可能修改遗传相互作用,这可能是错过了间接排除特定的子组和治疗可能伪装的重要线索。同样可以适用于更大的排斥率bulbar-onset患者或妇女。
因为ALS的异构特性,29日合格标准的目的主要是为了减少与病人之间的数量变化,提高协议的依从性。2,3我们显示,然而,当前定义的人口仍然包含快速和slow-progressing病人和与病人之间变化几乎不受影响。一个可能的解释是,选择标准应用于步进式,单变量的方式(表1),而进展率由预后,30.这是由预测的多元组合定义的。7当试验旨在排除fast-progressing病人,病人在每个标准的下限仍有可能被录取。的和较低的限制,然而,意味着这些患者预后不佳和快速进展率。例证,审判只有2标准(年龄< 75岁和FVC > 60%)将招收74岁患者FVC的61%但排除一个76岁的FVC的104%。第一个病人是可能表现出速度的下降,更有可能死在随访中。更重要的是,现实世界的影响是最小的。dexpramipexole研究中,31日例如,排除患者疾病持续时间> 24个月和FVC < 65%。然而,如果没有一个标准被应用,统计力量会从90%下降到88%(假设通货膨胀报告SD的3%)。很怀疑是否获得2%的力量证明排除25%到40%的病人。
当前使用的合格标准的价值,这个问题似乎和修订。需要平衡端点异质性(或样本)和试验的普遍性。这种平衡可以通过使用个人风险分数而不是组级别标准。风险评分可以概念化的总结所有可用的每个个体预后信息。替换组几个合格标准由单个风险估计将允许调查人员只选择那些最有可能的病人表现出investigator-preferred疾病模式。这可能更有效地减少与病人之间的异质性而平衡普遍性和资格。在我们ALSFRS-R例药物不良反应,23而不是扣除90%的病人,可以达成同样的同质性效果使用基于风险选择剩下48%的病人有资格(增加了近5倍)。
我们的研究也有一些局限性,应考虑。首先,因为人口可能在不同的国家,我们的结果限制在一个特定的地理区域。在意大利和爱尔兰,例如,发病年龄略高,从而低估了我们当前的排斥率。32第二,这项工作主要集中在优化端点异质性之间的平衡和审判结果的普遍性。然而,ALS仍然是一个复杂的障碍,调查人员可以申请合格标准与其他规则不仅仅是选择最响应小组(如安全、药效学、或假设机制或动作)。可能因此洞察力的区分生物合格标准(那些设置虚拟药物机制)和设计标准(那些设置为优化试验设计)。这是特别重要的在考虑当前发展走向个性化,在ALS genotype-oriented方法。28,29日基因型或biomarker-oriented试验本身排斥率较高,潜在的调查(超)罕见的子组,妥协的可行性。反义试验在SOD1相关的肌萎缩性侧索硬化症,33例如,1例的入学率每4个月网站,这强调了优化合格率的重要性。因此,未来的临床试验可能结合组级别的生物(例如,遗传标记或疾病通路)和个性化的基于风险的标准来优化药物反应和试验设计。
最后需要注意的一点是,我们的结果,由先前的研究,2,34表明潜在的选择的病人中,年轻男性患者相对温和的疾病所占比例试验人群。这个潜在的选择过程是最有可能的结果多因子的过程,一个无法估计的元数据发表的临床试验。合格的ALS患者下降的原因研究的参与是在94%的情况下,身体负担。9考虑到相对代表名额不足的患者在晚期,似是而非,身体负担是一个重要的潜在因素,随着病情的发展,变得更加明显。这是支持的观察,辍学,不服从相关ALSFRS-R和FVC的得分越低。3同样,医生认为病人不适合接受审判,而不是提供参与的选项。9性别差异可能也扮演了一定的角色;女性患者更多的是不愿对医学测试或无法应对协议。35这些潜在的因素可能是过表达时2试验同时运行在同一个网站。病人的选择一定的审判可能与病人的某些特征(例如,性别或年龄)。需要专门的研究来确定每个因素的相关性和潜在的发展策略来减少这种潜在的选择过程(例如,通过减少物理负担使用家庭结果措施或patient-reported数据)。36
我们的结果显示,大部分的ALS患者被排除在审判参加诊断,提出了电流试验的普遍性问题。排除不合格的病人只有最低限度提高均匀性试验的端点。基于风险的选择标准可以有个性试验参与者选择和可能改善端点异质性之间的平衡和排斥率。
作者的贡献
设计或概念化的研究:R.P.A.v.E。,H.-J.W。,L.H.v.d.B. Analysis or interpretation of the data: R.P.A.v.E., H.-J.W., S.N., I.E.V., M.J.C.E. Drafting or revising the manuscript for intellectual content: all authors.
研究资金
由荷兰ALS基金会(项目TryMe)。
信息披露
r·范Eijk h . Westeneng s Nikolakopoulos i Verhagen, m . van Es报告没有披露相关的手稿。m . Eijkemans收到资助来自荷兰卫生研究与发展组织(像方案),蒂埃里Latran基金会和荷兰ALS基金会(左ALS荷兰)。他收到了来自Baxalta差旅补助,是生物医学研究英国运动神经元疾病协会顾问小组。l . van den Berg报告从荷兰ALS基金会赠款,荷兰卫生研究与发展组织(Vici计划)和荷兰卫生研究与发展组织(采样和生物标志物的优化和协调在ALS和其他运动神经元疾病(索菲亚),生存,引发和风险,表观遗传、环境和遗传对运动神经元的健康目标[力量],欧洲ALS保健计划(ALS-CarE)项目),通过欧盟联合资助Programme-Neurodegenerative疾病研究),并担任科学顾问委员会生原体,Cytokinetics,王子比阿特丽克斯SpierFonds,蒂埃里Latran基础。去首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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这篇文章加工费是由荷兰ALS的基础。
社论版215年
- 收到了2018年6月22日。
- 接受的最终形式2018年9月19日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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