术语表
- 广告=
- 常染色体显性;
- ANT1=
- 腺嘌呤核苷转运蛋白;
- 基于“增大化现实”技术=
- 常染色体隐性;
- 三磷酸腺苷=
- 三磷酸腺苷;
- 考克斯=
- 细胞色素c氧化酶;
- 米拉斯=
- 线粒体encephalomyopathy、乳酸酸中毒和类似中风发作;
- MNGIE=
- 线粒体neurogastrointestinal encephalomyopathy;
- mtDNA=
- 线粒体DNA;
- mtSSB=
- 线粒体单链结合蛋白;
- PEO=
- 进步的外部眼肌麻痹;
- POLG=
- 线粒体DNA聚合酶γ-catalytic亚基;
- POLG=
- 聚合酶γgene-catalytic亚基;
- POLG2=
- 聚合酶γgene-accessory亚基;
- RHADS=
- 有节奏的高烈度三角洲叠加峰值和polyspikes
线粒体是无处不在的,发挥着至关重要的作用在许多重要的功能,包括氧化磷酸化和生成三磷酸腺苷(ATP),钙稳态和细胞凋亡。线粒体功能障碍导致神经和non-neurologic障碍展现广泛的临床表型。1988年,霍尔特和同事1报道第一致病性线粒体DNA突变线粒体肌病(mtDNA)。从那时起,许多mtDNA突变被确认为各种疾病的原因。最典型的线粒体紊乱,线粒体基因组与主要缺陷,线粒体encephalomyopathy,乳酸酸中毒和类似中风发作(看见);肌阵挛癫痫和粗糙的红色纤维;共济失调,神经病变和色素性视网膜炎。十多年后,最初的报道,范Goethem和同事2发现,患者的进步外眼肌麻痹(PEO),核基因的突变酶γ(POLG),这与mtDNA缺失有关。现在的主要缺陷在某些核基因是线粒体疾病的常见原因POLG是这些核基因之一。3,4
POLG
线粒体包含22 tRNA,自己的DNA编码2 rRNA,和13呼吸链复合物的蛋白质亚基,III, IV, V。5人类DNA聚合酶γmtDNA不断复制。mtDNA聚合酶γ,结合线粒体DNA解旋酶闪烁和线粒体单链结合蛋白,形成了核心复制装置在线粒体(图1)。6线粒体DNA聚合酶γ被认为是唯一的聚合酶负责mtDNA复制和修复在真核细胞的线粒体。7全酶是催化亚基组成的heterotrimer和2小配件子单元。6催化亚基(POLG)编码POLG和聚合酶和校对核酸外切酶活性导致高保真。它具有一个伴3′→5′核酸外切酶域和carboxy-terminal聚合酶催化域由一个链接器分开域(图2)。8链接器领域有一个辅助行列式子域名与辅助单元形成一个接口,提高酶持续(持续测量酶核苷酸结合的平均数量的模板DNA分离之前)。6附属子单元,即编码POLG2,需要适当的DNA结合,以确保持续合成的全酶高,允许成千上万的核苷酸的合成没有分离。9,10突变POLG妥协导致二级mtDNA酶功能缺陷,包括损耗、删除和碱基对替代,进而引起细胞功能障碍和各种临床表型出现在整个寿命。11,12
线粒体DNA (mtDNA)复制的DNA聚合酶与其催化γ亚基(POLG)和辅助单元(POLG2)。闪烁展开单链DNA双链DNA和创建用于合成互补DNA链。DNA聚合酶γ,闪烁,线粒体单链结合蛋白(mtSSB)形式的核心复制器mtDNA。线粒体的主要功能之一是生成三磷酸腺苷(ATP)。这是运输从矩阵由腺嘌呤核苷酸胞质转运蛋白(ANT1)胞质ADP也传输到线粒体。POLG POLG2,闪烁,ANT1 nuclear-encoded蛋白质。
临床表型
Alpers综合症和Alpers-like脑病。
Alpers综合征是最严重之一,早期的表现POLG隐性突变。它被定义为早发性精神运动的经典三合会回归,棘手的癫痫发作和肝功能衰竭。婴儿通常在出生和可能出现健康正常发育直到疾病的发病阶段,尽管一些婴儿可能有先天性静止性脑病发展之前。13癫痫可以部分有或没有二级泛化,肌阵挛或主要的推广。Epilepsia partialis连续和皮质盲是常见的。肝脏功能障碍往往先于神经症状的发病,但也可以由环境因素如感染引发或与丙戊酸钠治疗。难治性癫痫持续状态,可以第一个疾病的表现,14和肝衰竭的最常见原因是死亡,通常发生在3岁之前。15
童年和幼年发病Alpers综合症和Alpers-like脑病没有肝衰竭的临床变异更经典Alpers综合症。16,- - - - - -,18其他临床表现包括肾小管酸中毒、胰腺炎、周期性呕吐,和听力损失。19
进步枕和丘脑核磁共振成像病变,包括增加皮质diffusion-weighted MRI信号强度,通常观察到的早发性和青少年Alpers。18,20.,21增加信号强度在小脑也很常见。MRI异常可以发现造成可以迅速进步,18,22,23但是MRI也可以是正常的(图3A)。灰质神经元损失与活性astrocytosis Alpers综合症的病理相关。15
(一)正常冠状T2图像的10个月大的婴儿Alpers综合症。(B)轴向fluid-attenuated反转恢复(天赋)的一名15岁女孩肌病,认知能力下降,癫痫,共济失调显示左枕叶梗死。19岁的女人(C)冠天赋与药物抗癫痫和类似中风事件显示了左小脑梗塞。POLG =γ-catalytic线粒体DNA聚合酶亚基。
突变的临床特征的相关性是不统一的。筛查POLG突变Alpers患儿症状neuropathologic改变但没有肝脏介入并没有透露POLG突变,这表明病理变化POLG特殊技能。24
共济失调神经病频谱和癫痫。
感觉或小脑性共济失调可能是一个隐性的表现POLG突变。神经病变主要是轴突和表现为感觉运动周围神经病变,感觉神经病变,或感觉ganglionopathy。周围神经病变与脱髓鞘特性也被描述。25,26参与中央本体感受的途径可以为共济失调。27PEO、肌病、构音障碍、肌阵挛癫痫、和其他临床表现不同的组合可以陪共济失调,导致不同的表型,如肌阵挛癫痫肌病感觉性共济失调,感觉性共济失调神经病变的构音障碍、眼肌麻痹脊髓小脑的共济失调和癫痫。28通常,然而,表型重叠和它可能很难适应患者在特定的表型。
POLG似乎是一个主要基因在中欧,小脑性共济失调时,共济失调表现在年龄25年;它与PEO或感觉神经病变。29日POLG突变也被识别的多系统萎缩患者小脑亚型,30.但还需要更多的研究来建立如果这是一个孤立的案例或者POLG扮演了一个角色在多系统萎缩的病因。
虽然癫痫Alpers综合症的一个关键特性,它可以陪其他表型。癫痫症状学包括简单和复杂部分发作,阵挛性的和肌阵挛性发作epilepsia partialis连续,并剧烈癫痫持续状态。20.积极的和消极的视觉现象是常见的癫痫发作的表现。癫痫发作常常导致放射与类似中风的外观异常,模仿米拉。抽搐的癫痫持续状态有不良预后与高死亡率的风险。20.,31日没有标准化的抗癫痫治疗方案治疗癫痫,这往往是耐火材料,但丙戊酸钠是禁忌,因为这些患者的肝功能衰竭的风险很高。16,31日,- - - - - -,34几种抗癫痫药物的组合,包括静脉镁,通常需要中止癫痫持续状态。20.,35
成像结果变量。MRI异常包括广义脑萎缩、选择性小脑萎缩,与枕叶和多焦点的T2信号异常偏爱(图3B)。
PEO和其他人。
常染色体显性(广告)和常染色体隐性(ar)POLG突变会导致PEO,发生的唯一临床表现疾病或与肢体肌病。震颤麻痹,卵巢衰竭,和周围神经病变也可以陪ophthalmoparesis,核心临床特征。而卵巢衰竭cosegregates adPEO,36,37帕金森症可以陪adPEO或arPEO和卡比多巴反应。36,38
不太常见的临床表现包括早发性色觉障碍和视神经萎缩前PEO和肌病,模仿OPA1-related紊乱。38脑脊液寡克隆条带可以伴随视力丧失,模仿多发性硬化症。14精神症状,痴呆,28心律失常和心肌病,腭震颤、27,39听力损失,类似中风(图3C)、糖尿病和胃肠蠕动障碍可能复杂的临床情况。后者是如此突出,病人可能有线粒体neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)例如表型,但缺乏广泛的脑白质病和正常胸苷和等离子体脱氧尿苷水平将反对胸苷磷酸化酶缺乏症。40,41
实验室数据
肌肉组织学和呼吸链酶活性。
肌肉组织化学的研究可能揭示正常结果或线粒体功能障碍的迹象,从ragged-red的组合不同,ragged-blue和细胞色素c氧化酶(COX) -纤维孤立分散COX-negative纤维。组织学研究结果不与表型的严重性或病人的年龄(图4)。正常的组织学结果可以观察到在Alpers综合症患儿24或在成人的各种表型。25,27同样,呼吸链酶复合物的生化分析可能显示在单个或多个复合物减少活动,或正常活动,不仅在成年人中,而且在儿童Alpers综合症。24,27,44因此,POLG-related障碍的临床怀疑应该导致POLG分析,尽管缺乏组织学线粒体功能障碍的迹象,正常的呼吸链酶试验。
脑电图描记器
一个枕叶癫痫患者脑电图的焦点是经常出现在即使没有MRI枕叶的变化。31日焦枕偏爱已经观察到多病灶的癫痫。20.在Alpers综合症,有节奏的高烈度δ叠加峰值和polyspikes (RHADS)可能与最初的急性期有关疾病和独特的。21
突变分析
大量的突变已确定在整个POLG基因。包括错义,胡说,剪切位点突变,删除和插入没有热点(http://tools.niehs.nih.gov/polg/)。错义突变占90%以上POLG突变,基因内大型删除是罕见的。11,12,48p。一个467Tis the most common mutation, accounting for ∼31% of all mutant alleles, and is associated with a broad clinical spectrum of the disease.12p。l30.4Rmutation appears to be from South Asian populations.12
的晶体结构的基础上,人类POLG疾病有关的突变已经分成3类(表)。6类我在聚合酶的活性位点突变集群域和导致催化酶活性降低。二类突变位于假定的DNA结合蛋白通道,减少DNA结合亲和力。第三类突变位于POLG和POLG2之间的接口,从而扰乱他们的交互,减少酶持续。不同的位置和功能的各种表型突变不规定;基因型和表现型之间出现了不一致的相关性。表型变异在相同的家庭也会发生。27,49
诊断
由于临床异质性、重叠的表型,这些疾病的进化谱系,肌肉组织学和生物化学的研究结果不一致,POLG-related障碍的确诊依赖于有害的识别POLG突变。
治疗
没有有效的治疗方法仍支持POLG-related障碍和照顾。
信息披露
博士Milone接收来自梅奥诊所CTSA目前通过研究支持格兰特UL1 RR024150 NIH / NCRR。Benarroch博士和黄博士的报告没有披露。
脚注
研究经费:支持部分由梅奥诊所CTSA目前通过授予UL1 RR024150 NIH / NCRR。
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