痴呆是一个老年人残疾的主要原因。阿尔茨海默病(AD)占大约一半的情况下,和cerebrovascular-associated痴呆(中风和multi-infarct)构成一个额外的15%的痴呆症的病例。[1]直到最近,年龄和家庭历史最强的老年痴呆症的危险因素。载脂蛋白E型4个等位基因(apoE元素4)与广告在迟发性的家庭形式和零星的广告案例。(2 - 4)然而,apoE元素4和老年痴呆症的研究主要集中在通过广告诊所例标识。不确定性有关的频率4运营商痴呆症的老年人apoE元素,从大样本,随机确定老年人人口。有两个apoE以人群为基础的研究。(5、6)范名女警的研究等。[5]是一个以人群为基础的病例对照研究175年的早发性(发病年龄小于等于65)广告病例和159的同龄nondemented人。这项研究由Kuusisto et al。[6]也只有有限的时代代表性和采样人10年年龄间隔内(岁之间的69年和78年)。尽管研究证实广告与apoE元素相关联的风险增加4个等位基因,无论是样品78岁以上的人最比78年更年轻。过去的研究尚未建立痴呆与apoE相关元素的累积发病率4随机抽样的老年人。
apoE元素的协会4痴呆症患者可能超越广告,还有apoE元素之间的关联的报告4和multi-infarct痴呆的风险增加。(7、8)我们检查了apoE元素4与老年痴呆症协会在弗雷明汉的研究中,以人群为基础的纵向研究的慢性疾病。
方法。
科目。
弗雷明汉的研究是一个纵向研究的5209名参与者(2336名男性和2873名女性)研究了自1948年以来每两年。(9 - 11)研究参与者28岁至62岁之间的初步评估,因此所有的幸存者都超过70岁。信息是已知的导致超过98%的死者死亡的参与者在弗雷明汉的研究。痴呆家族史的尚不清楚。目前的研究包括1030人收集的DNA在考试中幸存19(1986 - 1987)和那些免费的痴呆症考试14 (1976 - 1977)。
弗雷明汉痴呆研究。
认知功能的文档在弗雷明汉的研究群体在1976年开始在考试周期14(年龄范围,56至90年),当参与者接受了神经心理学测试电池。(1、12)总共有2083 nondemented人确认考试周期14和一个额外的529 nondemented考试17人,给总痴呆组2612人。普遍痴呆病例被排除在考虑。开始考试17(1982),痴呆组的成员经常管理的细微精神状态检查(MMSE)。[13]人得分低于标准截止24日被称为深入神经和神经心理检查。为了识别精神错乱的人教育水平较高的人可能错过了24点截止,三个或更多的人经历了下降点最近的MMSE之前检查,也检查了。此外,可能的痴呆病例为痴呆评估被称为弗雷明汉的研究医生认知障碍时指出在两年一次的考试。
访问是由医生和其他弗雷明汉人员审查的人在疗养院。患者和痴呆考试执行,对这些研究的参与者和血液被收集。
中风在这个群体的全面研究,自1981年以来一直在通过弗雷明汉中风发病率及预后研究的前兆。CTs的头部已经获得了超过85%的中风患者。自1991年以来,核磁共振成像研究已经进行时可能中风患者,尽管这只代表一小部分最近的情况。
为每一个可能的痴呆,详细审查是由两个神经病学家和一个神经心理学家组成的小组。外神经和神经心理检查,医疗记录和成像研究综述了(CTs和核磁共振成像的大脑),和相关的弗雷明汉的研究记录检查的一部分的过程建立一个痴呆的诊断。只有中度或严重的认知障碍的人,坚持至少一年以及展示认知能力下降被认为是事故案例。评审小组估计,基于初始下降MMSE发病年龄,弗雷明汉的考试数据,医生记录外,和家庭成员提供的信息。[1]痴呆患者来说,定不能建立重新评估每隔2年,因此可能或轻度痴呆的人可能会在随后的检查确认为例。
痴呆的亚型是由评审小组NINCDS / ADRDA标准。[1]精神病患者认知障碍归因于代谢,或先天性原因被排除在外痴呆病例,病例是由于焦nonprogressive病变导致失语等可识别的神经行为综合症。在几乎所有情况下的痴呆,脑成像的研究(通常是一个CT或MRI)近年来被执行。总体而言,56%的老年痴呆症病例接受了脑成像研究作为痴呆临床检查的一部分。Non-AD类型的痴呆包括multi-infarct痴呆,痴呆复杂化中风(一起占Non-AD病例的41%),nonprogressive痴呆造成的脑损伤,可能是帕金森病痴呆,震颤麻痹痴呆复杂,进步引起的痴呆病因、进行性痴呆造成的另一个已知的或未知的病因,和痴呆,并不符合任何其他类别。标准痴呆亚型在文章中列出的巴赫曼等。[1]痴呆的确诊病例通过考试22(1992 - 1993),从而提供纵向后续从1976年到1992年。痴呆的诊断取得了自1976年以来不断,已经失明的apoE基因型个体。
载脂蛋白E基因分型。
ApoE基因分型结果进行原始弗雷明汉队列从DNA样本收集1986年至1987年期间考试(19)。共有1078名参与者类型的,但其中48要么不评估为痴呆或不能确定在考试nondemented 14。因此,总共1030人都包含在这些研究。apoE基因型不随时间变化,输入进行最早可用血液样本,代表最大的样本。精神错乱和nondemented 19人死之前考试并不包括在分析中。尽管额外的血液可能已经收集了来自研究参与者在随后的考试没有参加考试19日尚未从这些标本中提取DNA。
ApoE基因型测定DNA扩增和限制后同形像如前所述。[14]反应混合物中含有以下试剂:14μL蒸馏水,5μL 10倍反应缓冲区,0.5μL Taq, 0.5μL dATP 1μL dCTP 1μL dGTP 1μL dTTP 0.5μL底漆F4 (ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTACAC), 0.5μL底漆F6 (TAAGCTTGGCACGGCTGTCCAAGGA), 0.5μL DMSO, 100 ng DNA。每个反应混合物加热到94摄氏度为变性5分钟,并受30个循环扩增的引物退火1分钟(60摄氏度),扩展2分钟(70摄氏度),和变性1分钟(95摄氏度)。放大后,五个单位的铁道我是直接添加到反应混合物和孵化3小时37度c .每个反应混合物被加载到一个8%聚丙烯酰胺nondenaturing凝胶电泳,3小时在恒流马(45)。电泳,凝胶和溴化乙锭染色后10分钟,用紫外线和DNA片段。
apoE测量技术允许参与者的6个基因型的分类:apoE元素2 / 2,元素2 / 3,3 /元素,元素3 / 4,元素2 / 4,元素4 / 4。
统计方法。
痴呆的累积发病率评估kaplan meier生存分析,和广告的类型apoE的累积发病率与那些不使用logrank卡方分布类型。生存时代的2612人痴呆组测定作为精神错乱的人,发病年龄的死亡年龄nondemented死去的人已经检查了前面的2年内,这个时代最后考试nondemented死者不是检查了2年多,年龄和最后考试nondemented个人生活。广告或其他痴呆症的风险在后续因为考试的间隔14不同基因型之间的评估风险率和95%置信区间计算Cox比例风险。比例风险模型控制了年龄在14二分变量,包括考试三个基因型:apoE2(元素2 / 2,元素2 /元素或元素2 / 4),apoE34(元素3 / 4只),和apoE44(4 /元素4只),从而使apoE元素3 / 3基因型基线对照组。
灵敏度(广告病例apoE元素3 /元素4或4 / 4 /总病例数的广告),特异性(许多non-AD个人不apoE元素3 /元素4或4 / 4 / non-AD个体总数),阳性预测值(广告病例apoE元素3 /元素4或4 / 4 / apoE的人员总数元素3 /元素4或4 / 4),和负面预测值(non-AD数个人,不是apoE元素3 /元素4或4 / 4 /个体总数不apoE元素3 /元素4或4 / 4)计算。
结果。
痴呆组包含2612人确认为nondemented。总共有372人在1982年或以后不会再看到痴呆评估;221和151年去世没有换取痴呆随访。生存年龄2612年痴呆类型痴呆群组成员,1030类型apoE和1582没有类型提出了表1。虽然年龄考试14 1030年apoE类型明显年轻(平均年龄= 64.0 + - 5.7)比那些没有输入(平均年龄= 68.5 + - 7.7,p = 0.0001),平均生存年龄输入个人(平均= 76.51,SD = 5.65)是不同于那些不类型的(平均= 76.85,SD = 7.55;p = 0.20)。kaplan meier比较无显著差异(log-rank X2= 2.77,p = 0.1)累积发病率的广告类型和nontyped组、不同年龄组累积发生率的广告相似(80岁:apoE类型= 0.046,nontyped = 0.030;85岁:apoE类型= 0.132,nontyped = 0.087),与广告的类型组略有增加。因此,尽管apoE输入个人在进入研究中,年轻的他们没有生存老年龄比不输入。
4个等位基因的频率在1030年的样本是11.84%,这是仅小幅低于apoE元素的频率4个人的年轻人。(15日)4该16 apoE的元素,五个被确认广告和两个得了中风。有两个额外的apoE元素4该MMSE评分低于24的截止。其中一个拒绝正式的诊断评估,第二个是目前正在评估。
广告的风险比为30.06 (95% CI = 10.7 - 84.4)之间的apoE元素4比如,3.7 (95% CI = 1.9 - 7.5)之间的apoE元素3 / 4个人,和0.25 (95% CI 0.04 = 1.89)与apoE元素其中2与apoE元素相比3 /元素3个人。
累积发病率的广告了图1。部分是因为少数4比如apoE元素,这些数据只能有意义解释到80岁,55%的apoE元素4该广告在那个年龄。因此,apoE元素仅4纯合性似乎并不足以导致广告为一些人到80岁。apoE元素3 / 4杂合子被充分代表80岁(n = 65)和轻微到85岁(n = 22)表示。AD痴呆的发生率是8.1%,享年80岁,85岁为27.3%。公元43例,21是杂合的或纯合子apoE元素4表1。
图1所示。累积发病率阿尔茨海默病的1030名参与者在弗雷明汉的研究痴呆组也显著增加,存在一个或两个apoE等位基因元素4。然而,45%的痴呆的apoE元素没有证据4该80岁。十六4比如apoE元素,194 apoE元素3 / 4杂合的,686 apoE元素比如。只有134 apoE元素2的航空公司之一(2 /元素,元素2 / 3,或元素2 / 4)的广告,这个群体并不是。apoE元素4该只代表80岁。apoE元素3 / 4杂合子表示到85岁(n = 22),和apoE元素3该表示到90岁(n = 27)。
只有一个134人的杂合的或2等位基因纯合的apoE元素,包括所有的18 apoE元素2 / 4杂合子,是广告的影响(表)。apoE的生存时代元素2运营商(表)并不比其他基因型的年轻,虽然置信区间包含1,apoE元素2等位基因似乎是保护广告。apoE 3该元素,开发广告3.1% 80岁和85岁的9.1%。
虽然特异性为0.81,但敏感性仅为0.49。令人担忧的是,只有21岁的210人杂合的或纯合子apoE元素4发达的广告,从而积极的预期值是0.10。apoE元素的阳性预测值为0.31 4纯合性。负面预测值为0.97,表明广告中常见的那些没有一个apoE元素4等位基因。
很少有1030其它痴呆(N = 25;15 multi-infarct痴呆或中风,5痴呆和帕金森疾病,2,和3合并痴呆)。然而,3.1%的apoE元素3 / 4杂合子有其它痴呆相比有2.1%的人没有一个apoE元素4等位基因。风险比为2.3 (95% CI = 0.9 - 6.1) non-AD痴呆被发现apoE元素3 / 4杂合性与apoE元素3 /元素相比3基因型。
讨论。
遗传连锁的发现染色体19晚发性形式的家族性广告19号染色体上的问题[19]导致在该地区的基因的研究。apoE基因是一个强有力的候选人,因为它存在于AD-related斑块和神经纤维缠结[20]和19 q13.2本地化。[21]ApoE元素4报道与multi-infarct痴呆[8]当apoE元素4晚发性家族性广告协会和零星的广告。(2、3)
最初的报道以来,许多其他调查证实apoE元素之间的关联4和晚发性家族性广告,(4,22 - 24)apoE元素4似乎是最重要的因素病因的广告。然而,大多数之前的载脂蛋白e的分析元素4和广告都是病例对照研究。弗雷明汉的研究许可评估1030年老的幸存者从随机确定的人口。apoE元素4个等位基因的频率在这些幸存者(0.1184)仅略有不同观察年轻弗雷明汉的后代研究队列(0.135)。[25]此外,16年的纵向评价痴呆,从1976年到1992年,不仅包括广告,其他形式的痴呆。apoE元素4对载脂蛋白e等位基因明显与广告相关的元素和元素3 / 4 4该杂合的在这些老人的幸存者,弗雷明汉的研究中心设立(风险率apoE元素3 / 4 = 3.7与apoE元素3 / 3)。纯合性大大增加了广告的风险(风险比等于30.1与apoE元素3 / 3)。一半的apoE元素开发4该广告在80岁,而8.1%的apoE元素3 / 4杂合子和3.1%的apoE元素3该开发广告80岁。到了85岁,27.3%的apoE元素3 / 4杂合子和9.1%的apoE元素3该发达的广告。相反,apoE元素2等位基因与广告和痴呆的风险降低。这些发现与以前一致提出了apoE元素2等位基因的保护作用。[26]然而,apoE元素2等位基因的保护作用最近被质疑。一项研究表明,AD-affected apoE元素2等位基因的人更快速的疾病在样本的代表性,因此广告的情况下,[27]而另一项研究中发现没有apoE基因型与生存的协会。[28]
两个16 apoE元素4比如中风,表明中风的风险可能会增加在这一组。apoE元素4等位基因是冠状动脉疾病的重要危险因素,[29]因此这等位基因可能会增加患脑血管疾病的风险。apoE元素3 / 4的杂合子,3.09%(表)有其它痴呆,主要是中风和multi-infarct痴呆。然而,这1030年的样本研究参与者只包含25例其他痴呆,并能检测到一个协会的apoE元素与其他痴呆可能会减少4。此外,有些人可能未被并发广告,这可能占apoE元素4协会。
apoE元素4的协会和其他形式的痴呆是一个持续的兴趣。apoE元素4与血管性痴呆协会在最近的一项研究不支持。[30]ApoE元素4也可能与路易体痴呆。(31、32)因此,apoE元素4等位基因可能不是特定于广告。
我们之前报道的发现增加患老年痴呆症的风险除了广告的父母弗雷明汉的研究中心设立后代一个或两个的4个等位基因。[25]因此,发现两例中风在16 4比如apoE元素,这3.09%的apoE元素3 / 4杂合子有其它痴呆与2.1%的non-4运营商相比,支持这样的观点,即老年痴呆症的风险增加相关的4个基因并不是特定于广告。
在目前的研究中,我们发现apoE元素4在广告的频率增加。虽然痴呆的诊断不是尸检证实,广告标准基本上是那些NINCDS / ADRDA。[33]本研究强调大多数人携带一个或两个apoE元素4等位基因不患痴呆症。尽管它一直认为apoE元素4主要参与AD的发病机制,还有待确定广告的apoE元素4是一个原因[34]或者疾病的一个危险因素。[23]4减少了绑定τApoE元素,[35]一种蛋白质,这种蛋白质能促进微管装配,βA4,[36]老年斑的肽组成。因此,一个apoE元素4-associated损失函数广告的风险可能会增加。(35、36)apoE元素的额外研究4运营商不痴呆症可能揭示该衬底的作用在大脑功能以及apoE 4元素之间的关系和其他成分的胆固醇[37]病因的广告。
脚注
.AB。- - - - - -Apolipoprotein E type 4 allele (apoE element 4) is associated with Alzheimer's disease (AD) in the late-onset familial form and in sporadic cases, but the age-associated risk in a randomly sampled elderly population is not established. We examined the association of apoE element 4 with AD and other dementias (mainly multi-infarct or dementia following stroke) in 1,030 persons aged 71 to 100 years in the population-based Framingham Study cohort. Kaplan-Meier survival analysis revealed that 55% of the apoE element 4/ element 4 homozygotes developed AD by age 80, whereas 27% of apoE element 3/ element 4 heterozygotes developed AD by age 85, and 9% of those without a 4 allele developed AD by age 85 years. In comparison with persons without a 4 allele, the risk ratio for AD was 3.7 (95% CI equals 1.9 to 7.5) for apoE element 3/ element 4 heterozygotes and 30.1 (95% CI equals 10.7 to 84.4) for apoE element 4 homozygotes. ApoE element 2 (2/2, 2/3, or 2/4 genotypes) was associated with an absence of AD. One-half (n equals 21) of the 43 AD patients were either homozygous or heterozygous for apoE element 4. We found evidence for an association of apoE element 4 with other dementia, primarily multi-infarct dementia and stroke. The risk ratio is 2.3 (95% CI equals 0.9 to 6.1) for non-AD dementias among persons with apoE element 3/ element 4. Although the apoE element 4 allele is a potent risk factor for AD and may be associated with other forms of dementia, most apoE element 4 carriers do not develop dementia, and about one-half of AD is not apoE element 4 associated. The low positive predictive value of this marker (0.10) suggests that use of apoE genotyping as a screening test for AD is not supported.| NEUROLOGY 1996;46:673-677
- 版权1996年Advanstar通信公司。
