自从肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)声称疑难杂症的生活,有了显著进步在临床前研究表明,肌萎缩性侧索硬化症的发病机制涉及自由基毒性,线粒体功能障碍,谷氨酸会,中间丝聚合和凋亡通路。然而,这种基础科学进步尚未转化为实际的临床应用。十年以来,1利鲁唑仍然是唯一的食品和药物管理局(FDA)批准的药物治疗肌萎缩性侧索硬化症。虽然生存是利鲁唑试验的测量结果,它的使用是有问题的,因为它需要一个大样本的大小和研究持续时间相对较长。寻找代孕,肌萎缩性侧索硬化症研究人员转向替代结果等措施的斜率肌肉力量下降,这是试验中使用托吡酯的Cudkowicz等人报道的问题首页。2
296年的研究参与者收到高达800毫克每日的托吡酯或安慰剂为12个月。而研究设计是检测治疗effect-i.e 35%。,decrease in the rate of muscle strength decline—the results showed the opposite effect—more rapid decline—of almost the same magnitude, as well as more adverse events.
加入最近的一系列试验,所有负面结果,这份报告说明了一些当前问题领域的肌萎缩性侧索硬化症临床试验,提出了以下问题:我们选择无效的药物临床试验?很明显,我们没有成功。所有最近测试药物真正缺乏功效吗?有没有可能“失败”来识别一个好的候选人III期试验可能至少部分由于我们的研究策略,结果措施,并研究设计?将一个较小的II期临床试验发现托吡酯的无用性快,而揭露少数病人?
托吡酯试验和近期其他ALS试验加强研究财团,底层结构改善的临床试验,临床试验设计中教课程。然而,鉴于大量有前途的化合物ALS一方面,临床试验和有限数量的病人,挑战在于制定明确的战略从细胞培养最终或动物研究第二阶段和第三阶段试验。为了克服当前的瓶颈,调查人员可能必须采用有效样本量较小的二期的设计和更短的时间,建立严格的共识标准采取治疗三期调查之前,和加强协作。
关于试验药物的选择,利鲁唑增加生存ALS的转基因小鼠模型和仍然是唯一的“成功”在第三阶段的人体试验。1、3⇓然而,人与鼠并不总是遵循相同的路径。例如,肌酸在转基因小鼠存活率提高了18%,但在人类身上都没有好处。4、5⇓托吡酯治疗的基本原理是基于导致神经细胞培养;托吡酯随后未能防止运动神经元变性肌萎缩性侧索硬化症的小鼠模型。6而成功的预测价值ALS的小鼠模型是不清楚,它是我们最好的,利鲁唑已验证的经验。7、8⇓节约资源,加快进展治疗,这个领域需要一个专家共识建立标准体外和动物临床前测试。这将促进排名的实验性药物候选临床试验。
这托吡酯的研究也强调了平衡的重要性和患者安全规定在试验设计中,即使作为一个已经fda批准的药物(托吡酯)评估。2:1随机化策略和开放标签研究结束前可能促进招聘,但最终结果不是参与者受益。托吡酯被用在许多癫痫患者,但在肌萎缩性侧索硬化症人群提出新的安全问题。
调查人员可能还需要评估普遍,目前二期设计和开发创新试点策略定义的最佳剂量和疗程,并演示nonfutility同时最小化样本大小和学习时间。下一步,三期临床试验,生存应该保持标准的主要结果,直到证明(即。,直到我们看到一个积极的临床试验,使用功能替代措施作为主要的结果)。
同等重要的改善研究方法是调查人员之间的合作,增强社区神经病学家,和患者团体。在处理一个罕见的和毁灭性的疾病,研究人员应该参加尽可能多的患者为对照临床试验通过密集的信息和教育活动和可能病人倡导组织参与规划阶段。我们可以希望ALS的“试错”时期将很快导致期待已久的本垒打。
脚注
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