文摘
摘要目的:调查的影响teriflunomide季节性流感疫苗的有效性和安全性。
方法:2011/2012的季节性流感疫苗(包含H1N1、H3N2和B株)是管理患者复发的多发性硬化症(RMS)治疗≥6个月teriflunomide 7毫克(n = 41)或14毫克(n = 41),或interferon-β-1 (IFN-β-1;n = 46)。主要终点是流感毒株特异性抗体滴度的患者比例≥40岁postvaccination 28天。
结果:超过90%的患者达到postvaccination抗体滴度≥40 H1N1和B组。H3N2,滴度≥40在≥90%的患者达到7毫克,IFN-β-1组,分别在77%的14毫克组。很大比例的患者已经检测到抗体为每个流感毒株在基线。几何平均效价比率(post / prevaccination)≥2.5组和菌株,除了H1N1 14毫克组(2.3)。患者的比例prevaccination效价< 40实现seroprotection≥61% 3治疗组和3流感毒株。然而,病人在14毫克少于7毫克或IFN-β-1团体表现出seroprotection H3N2 (61% vs 78%和82%分别)。
结论:Teriflunomide-treated病人一般安装有效的季节性流感疫苗免疫反应,符合保护保护性免疫反应。
证据的分类:本研究二类提供证据证明teriflunomide一般不产生不利影响的能力RMS增加患者接种流感疫苗的免疫反应。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- 格林尼治时间=
- 几何平均效价;
- HIA过程=
- 红细胞凝集抑制试验;
- IFN-β-1a=
- interferon-β-1a;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- RMS=
- 复发的多发性硬化症;
- SAE=
- 严重不良事件;
- TEAE=
- 治疗诱发的不良事件;
- TEMSO=
- Teriflunomide多发性硬化症口服(试行);
- TERIVA=
- Teriflunomide和疫苗接种(研究)
Teriflunomide是一个新的每日一次口腔疾病修饰治疗(DMT)最近在美国和澳大利亚批准用于治疗复发的多发性硬化症(RMS)形式。Teriflunomide选择性和可逆地抑制dihydro-orotate脱氢酶,新创的一个关键的线粒体酶嘧啶合成所需的快速分裂淋巴细胞。通过抑制细胞生长的作用,teriflunomide限制扩张刺激T细胞和B细胞被认为是负责破坏性炎症过程与多发性硬化症(MS)。慢慢分裂或休息时,身体的细胞,包括淋巴细胞和nonlymphoid细胞,依靠嘧啶救助途径来满足其嘧啶需求。因为这个途径不受teriflunomide影响,基本的自我平衡的功能似乎是保存和淋巴细胞仍可用于免疫监视。1
在第三阶段Teriflunomide多发性硬化症口服(TEMSO)试验,Teriflunomide显著降低复发年率,12周证实残疾进展,标记和MRI疾病活动,良好的安全性。2,3严重感染的发生率非常低,没有严重的机会性感染被报道,证明teriflunomide不是全球免疫抑制,但功能作为一个正常的免疫调制剂免疫防御剩余基本完好无损。3
免疫调节药物可能影响病人安装有效的疫苗免疫反应的能力。缺乏女士对儿童发展的影响的证据,虽然患者interferon-β-1a山(IFN-β-1a)已被证明有效的流感疫苗的免疫反应。4本研究评估抗体反应季节性流感疫苗接种RMS teriflunomide对待患者,可以在很大程度上被视为一个回忆反应大多数病人暴露于循环病毒和/或定期接种疫苗。
方法
研究设计。
Teriflunomide和疫苗接种(TERIVA)研究(NCT01403376)是一个多中心、跨国公司与这些相应平行的组织研究涉及128例患者在治疗3组。组1和2包括RMS teriflunomide 7毫克或对待患者14毫克每日一次,至少6个月的长期扩展研究(2NCT00228163:开放的第二阶段研究的扩展,它开始于2001年5,6;NCT00803049:失明三期TEMSO的延伸研究,始于2004年3,7,8)。组3包括RMS患者获得了稳定剂IFN-β-1至少6个月,和代表一个参考人口RMS患者曾被报道山正常的季节性流感疫苗的免疫反应。4
研究由筛选期21天,紧随其后的是第一天季节性流感疫苗和抗体的评估在28天(±2天)postimmunization(图e 1上首页®网站www.首页neurology.org)。患者与一个IM或皮内接种管理2011/2012灭活的季节性流感疫苗,Vaxigrip或Mutagrip(赛诺菲巴斯德,法国里昂)。都包含以下的流感毒株的疫苗:/加州/ 7/2009 (H1N1),珀斯/ 16/2009 (H3N2), B /布里斯班/ 60/2008 (B)。这些菌株中包含的相同2010/2011的季节性流感疫苗。疫苗的选择是根据国家标准执行;Mutagrip管理只有在德国20例(12 IFN-β-1组,3和5 7毫克和14毫克teriflunomide组,分别)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
TERIVA研究协议和参与同意提交给独立的伦理委员会或机构审查委员会,随后进行审核和批准。这项研究是在网站执行批准参加的2长期teriflunomide扩展研究。受试者参与这些扩展研究被要求自愿参与TERIVA研究。病人进入TERIVA之前给书面知情同意。
研究人口。
男性或女性受试者年龄在18岁和60年RMS治疗至少6个月,每日一次teriflunomide(7毫克或14毫克)或IFN-β-1,谁会保持在治疗期间签署了一项具体的学习和知情同意的形式,都有资格列入TERIVA研究。
主题与伴随的传染性病理学接种疫苗的时候,复发1月内女士疫苗接种,或管理的系统性皮质激素疫苗接种后1个月被排除在研究之外。额外的排除标准包括流感疫苗禁忌症或收到任何疫苗接种在过去6个月;之前使用的试验性药物或1年内参与临床试验前检查(仅供病人IFN-β-1组);之前/伴随使用(1年内研究入口)cladribine,米托蒽醌,或其它免疫抑制剂剂;之前/伴随使用glatiramer醋酸(1年之内研究入口);或静脉注射免疫球蛋白(研究3个月内入境)。孕妇或哺乳期妇女也排除在研究。
研究端点。
红细胞凝集抑制试验(HIA)是用于检测毒株特异性抗流感抗体postimmunization 28天。hia内进行盲样例源和按照标准程序。hia内进行使用串行二倍稀释血清和结果滴度(即。最高的血清稀释,实现完整的红细胞凝集抑制)。
评估疫苗有效性的研究是按照欧洲执行准则,应用3标准评估流感疫苗的免疫反应。9首先,seroprotection率(即。,the proportion of subjects achieving a postvaccination titer ≥40 with the HIA) should be achieved in ≥70% of vaccinees postvaccination for individuals aged 18–60 years and in ≥60% for those over 60 years. Second, the mean geometric increase (i.e., the quotient of postvaccination and prevaccination geometric mean titers [GMTs]) should be ≥2.5 in individuals aged 18–60 years and ≥2.0 in individuals over 60 years. Third, the seroresponse rate (i.e., the proportion of previously seronegative subjects exceeding a postvaccination titer of 40, and the proportion of previously seropositive subjects with a ≥4-fold increase in prevaccination and postvaccination sera) should be achieved in ≥40% of vaccinees aged 18–60 years and in ≥30% in those over 60 years. For each virus strain and each age class, at least one of the 3 criteria should be met. In this study, the primary efficacy endpoint was the proportion of patients who achieved seroprotection to the influenza vaccine strains, defined as an influenza antibody titer ≥40 for each strain 28 days postvaccination. The following secondary endpoints were also assessed: the proportion of patients with seroconversion (i.e., a prevaccination antibody titer ≤10 and a postvaccination antibody titer ≥40); the proportion of patients with a prevaccination antibody titer <40 achieving seroprotection; the proportion of patients with either a ≥2- or ≥4-fold increase in strain-specific antibody titers compared with prevaccination titers at 28 days postvaccination; GMTs at baseline and day 28 for each strain, and the corresponding GMT ratio (postvaccination/prevaccination).
统计分析。
假设反应率约为70%(以患者的比例衡量抗体滴度≥40),样本量计算每组37可评价的受试者根据所需数量的科目需要获得±12.5%的精度(对应于可信区间(CI)宽度的25%)的点估计真实的反应率的90%置信区间下真实的反应率。
按方案人群的有效性进行了分析,包括所有病人同意进入学习接受流感疫苗和抗体效价在28天。安全人口占所有病人同意参与了这项研究。
主要功效分析,患者的比例流感抗体滴度≥40在28天postvaccination一起总结了相应的90%可信区间正常使用近似。每个teriflunomide差异治疗组和IFN-β-1参考组估计90%为每个疫苗株CIs。虽然有2 teriflunomide治疗和3病毒株,没有调整的多重性。次要疗效分析,评价≥2 -或≥4倍增加流感抗体滴度与prevaccination滴度,相应比例的患者和90%独联体使用正常的近似计算每个应变和每个治疗组。每个teriflunomide差异治疗组和IFN-β-1参考组估计。格林尼治时间在基线和28天,总结了各自的比率(postvaccination / prevaccination)应变和治疗组。
安全分析,治疗诱发的不良事件的发生率(流泪),治疗诱发的严重不良事件(节约),和不良事件导致永久性治疗停药发生从接种到28天的时间记录在每个组。
结果
研究性格和基线人口统计学。
TERIVA研究从2011年9月到2012年1月,涉及14个不同研究网站在5个国家(奥地利、加拿大、德国、俄罗斯联邦和乌克兰)。共有128名患者被录取到研究:41岁的41岁和46名患者teriflunomide 7毫克,teriflunomide 14毫克,分别和IFN-β-1团体。大多数病人在IFN-β-1组接收Avonex (IFN-β-1a;30μg每周我;34.8%),Rebif (IFN-β-1a;44μg每周3次SC;28.3%),或Betaseron (IFN-β-1b;0.25毫克每隔一天SC;21.7%);其余患者接受Genfaxone (IFN-β-1a; 44 μg 3 times per week IM [Russia only]; 8.7%) or Rebif (IFN-β-1a; 22 μg, 3 times per week SC; 6.5%). All included patients were vaccinated and completed the study.
招募的128名患者,包括122人的人口按方案(40岁,39岁和43岁7毫克,14毫克,和IFN-β-1组,分别)。5名患者被排除在按方案人口因为最近或伴随全身或局部皮质类固醇,和一个病人IFN-β-1组被排除在外,因为研究治疗依从性较差。
研究人口一般均衡在治疗组(表1)。患者接受了teriflunomide治疗中位数为5.7年(范围1.6 - -10.4年),参考人口接受IFN-β-1平均持续时间为5.7年(范围1.0 - -17.9年;表e 1和飞行)。按方案人口的一半以上(57%)接受了流感疫苗之前,更因此IFN-β-1组的患者(69.6%)比teriflunomide组(43.9%和56.1% 7毫克和14毫克,分别)。
功效。
超过90%的患者达到postvaccination抗体滴度≥40 H1N1和B组。病人实现seroprotection H3N2的比例较低的teriflunomide 14毫克组(76.9%)相比teriflunomide 7毫克(90.0%)和IFN-β-1(90.7%)组(表2)。利率seroprotection teriflunomide组的总持续时间是一致的,不管治疗暴露前接种疫苗或扩展的性质研究的患者登记(表e - 3和军医)。因此,超过70%的患者达到≥40的HI效价流感毒株在所有治疗组(表2和图1)。
欧洲标准接种流感疫苗的功效在18岁至60岁的人口需要成就的血凝抑制效价≥40 70%的病人,如虚线所示。干扰素干扰素。
很大比例的患者在所有治疗组有嗨浓度高(≥40)为每个疫苗株在基线(表1)。相应地,一些患者抗体滴度≤10在基线(表1)。这反映了这样一个事实:研究人口的44%和70%之间收到接种流感疫苗之前也因为流感疫苗用于这个研究包括了相同的菌株的疫苗中使用的2010/2011。数量有限的患者prevaccination效价≤10,大约50%或更多实现血清转化(28天效价≥40岁),在每个治疗组相似的比例。观察血清转化率最低的H3N2病毒在所有3组(表2)。
患者的比例prevaccination效价< 40实现seroprotection≥61% 3治疗组和3流感毒株。然而,减少患者在teriflunomide 14毫克组比teriflunomide 7毫克或IFN-β-1组表现出seroprotection H3N2病毒(表2)。
患者的比例≥2 -或≥4倍增加流感毒株特异性抗体滴度从基线到28天IFN-β-1组略高于teriflunomide组(表2)。所有流感毒株,格林尼治时间比postvaccination / prevaccination范围从2.3到3.1 teriflunomide组和IFN-β-1组从3.4到4.7。所有治疗组比超过2.5,对于所有流感毒株,除了14毫克的H1N1 teriflunomide集团(表2)。
安全性和耐受性。
研究证明,没有新的安全隐患teriflunomide政府和接种流感疫苗一般耐受性良好,整个研究人口(表e-5)。在研究报告了两例感染。首先是胸的带状疱疹在一名女病人teriflunomide 14毫克组发生postvaccination 9天,持续14天,在严重程度轻微,和抗病毒治疗的反应。第二是感染性胆囊炎的情况下,也在teriflunomide 14毫克组,这是与增加白细胞计数和面部皮疹,年底前恢复的研究。这些2例不视为节约。的确,没有节约是在这项研究中,报告和流泪的总体发病率IFN-β-1组(45.7%)高于2 teriflunomide组(26.8%和36.6% 7毫克和14毫克,分别)。没有治疗停药发生由于TEAE。所有的参与者在研究期间复发女士经历了。
讨论
TERIVA研究表明RMS teriflunomide对待患者通常能够挂载季节性流感疫苗接种的有效免疫反应。具体来说,患者的比例postvaccination抗体滴度≥40对所有的流感毒株都大于70% teriflunomide治疗组(范围76.9 - -97.5%),从而满足欧洲标准流感疫苗的功效在年龄在18 - 60岁之间的成人主题年,这是一个先天确定为主要标准。9
teriflunomide治疗之前接种疫苗的持续时间和teriflunomide扩展的起源研究中患者登记有显著影响总体seroprotection率。因此,疫苗反应患者保存在teriflunomide跨广泛的治疗,从1.6到10.4年。虽然应对所有疫苗株在所有治疗组为接种疫苗被认为是足够的保护,应该注意的是,有一个稍微减少反应teriflunomide 14毫克组对H1N1病毒株H3N2和一些评估。然而,足够的保护性免疫反应的发展证实的能力teriflunomide抑制致病性autoreactive淋巴细胞的活动不会导致全球免疫抑制。
接种流感疫苗耐受性良好在所有治疗组TERIVA研究。没有死亡,SAE,或TEAE导致治疗中断被报道在这项研究中,并没有新的或意想不到的安全观察出现的teriflunomide治疗组。此外,在研究期间没有复发是女士的报道。这些安全数据按照来自TEMSO审判,teriflunomide的一般特征明显良好的耐受性和安全性。此外,严重感染的发病率低,没有严重的机会性感染中看到TEMSO借进一步支持这项研究的观察免疫监视下保存teriflunomide治疗。3
免疫反应在MS患者接受流感疫苗IFN-β-1a类似于未经治疗的患者对患者的比例实现嗨滴度≥40岁。没有明显的安全隐患出现IFN-β-1a-treated患者与疫苗接种有关。4我们的研究符合文献显示,有效的免疫反应被观察到在一个参考RMS人口对待IFN-β-1至少6个月,具有良好的安全性和耐受性。应该注意的是,这项研究并不是设计或动力使免疫反应之间的直接比较teriflunomide组和IFN-β-1参考人口。
有效的流感疫苗接种仍是重要的MS患者因为流感可以引起严重的并发症和已被证明是与更高的患者发生急性加重。10,11因此研究中的观察高度可靠的对病人管理teriflunomide治疗。
我们得出这样的结论:流感疫苗被发现是安全的和有效的患者接受teriflunomide女士。我们的研究结果,结合疗效和安全性的数据TEMSO研究支持这一观点,尽管teriflunomide似乎有效地限制致病性淋巴细胞异常活化反应与复发女士teriflunomide疗法并不显著干扰自适应免疫反应的激活和一般似乎多余的流感抗原的血清学反应。
作者的贡献
Amit酒吧或者,弗朗索瓦丝Menguy-Vacheron,黛博拉·鲍尔,Stefan Jodl Philippe Truffinet和Myriam Benamor导致发展的研究设计,数据分析和解释。他们都参与了开发、评估和修订手稿。马克·s·弗里德曼Marcelo Kremenchutzky和保罗·w·奥康纳对研究设计的发展起到了推波助澜的作用。他们都参与审查的文本的手稿。黛博拉·鲍尔是负责所有数据的统计分析,以及开发和修改的手稿。斯科特·钱伯斯是提供编辑支持医疗作家手稿的制备和编辑文本,数字,和表,解决作家,评论家,和编辑评论,并协助提交过程。赛诺菲安万特公司编辑支持由Genzyme。
研究资金
赛诺菲安万特公司Genzyme的支持。赛诺菲安万特公司编辑支持由Genzyme。
信息披露
酒吧或者:扬声器、咨询费和/或研究支持:Amplimmune,安内特,Bayhill疗法,Berlex /拜耳、Idec, BioMS, Diogenix,礼来,EMD Serono,基因泰克,Genzyme-Sanofi,葛兰素史克,Guthy杰克逊更大的良好基础,落实的三菱制药公司,诺华,小野法玛西亚,Receptos,罗氏,Teva神经科学,惠氏。编辑委员会成员:临床和实验神经学首页,首页®。硕士弗里德曼:研究/教育拨款支持:Genzyme;咨询费:Actelion股价、拜耳、Idec, Celgene公司,Genzyme, Glycominds, Teva,默克公司Serono,诺华,Opexa,赛诺菲-安万特。m . Kremenchutzky:咨询费和/或研究拜耳的支持,Idec, EMD Serono, Genzyme,诺华,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦。f . Menguy-Vacheron:赛诺菲安万特公司Genzyme的员工。d·鲍尔:赛诺菲的员工。美国Jodl:赛诺菲的前雇员。赛诺菲安万特公司Genzyme的p . Truffinet:雇员。m . Benamor:赛诺菲的员工。斯科特·钱伯斯:Fishawack通信有限公司员工,简约为赛诺菲提供编辑服务,赛诺菲安万特公司由Genzyme。 P.W. O’Connor: consulting fees and/or research support: Actelion, Bayer, Biogen Idec, BioMS, Cognosci, Daiichi Sankyo, EMD Serono, Genentech, Genmab, Novartis, Roche, sanofi-aventis, Teva, and Warburg Pincus. Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
Coinvestigators上市首页®网站www.首页neurology.org。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2013年1月8日。
- 接受的最终形式2013年4月24日。
- ©2013美国神经病学学会的首页
