文摘
摘要目的:调查的影响不同natalizumab冲刷(我们)在MRI和临床疾病的复发时间活动从natalizumab转向fingolimod的病人。
方法:在这个多中心、双盲、安慰剂对照试验(TOFINGO),患者复发缓和多发性硬化(名RRMS)被随机比8 - 12或16周我跟着fingolimod治疗在32周从去年natalizumab注入(LNI)。大脑核磁共振进行基线和8周,12、16、20日和24日。
结果:142注册和随机化患者,112例(78.9%)完成了研究(8周,n = 41/50;12周,n = 31/42;16周,n = 40/50)。号码(95%可信区间[CI])的活跃(新/新扩大的T2)病变通过8周LNI fingolimod治疗(主要结果)类似于8周(2.1[1.7—-2.6]),12周我们组(1.7[1.3—-2.2])和更高的16周我们组(8.2 [7.3—-9.1])。我们期间,活跃的数量(95% CI)病变随着我们持续时间的增加而增加(8周,0.4 (0.2 - -0.6);12周,2.1 (1.6 - -2.6);16周,3.6 [3.0 - -4.2])。钆增强T1从LNI 24周,8周我们组病变数量低(14.1[5.67—-22.53])比12周(21.3[1.41—-41.19])或16周(18.5[8.40—-28.60])我们组。更多的患者无复发8周(88%)和12周(91%)我们组比16周我们组(84%)。百分之六十八的患者不良事件(主要是轻度或中度),具有类似跨组发生率。 No unusually severe relapses or opportunistic infections occurred.
结论:启动fingolimod治疗后8 - 12周natalizumab中止与MRI和临床疾病的风险激活低于16周后开始我们。
证据的分类:本研究二类提供证据证明名RRMS患者从natalizumab转向fingolimod,短natalizumab我月经与不MRI疾病活动比我们时间更长。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- FAS=
- 全分析集;
- Gd +=
- 钆增强;
- JCV=
- JC病毒;
- LNI=
- 去年natalizumab输液;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- P90=
- 第90个百分位;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- SAE=
- 严重不良事件;
- 党卫军=
- 安全设置;
- TSQM-9=
- Medication-9治疗满意度问卷调查;
- 我们=
- 冲刷
Natalizumabα4粘合素拮抗剂用于治疗复发多发性硬化(MS)患者。然而,它的使用,可以与渐进多焦点的脑白质病(PML),一个罕见但严重和致命的机会性感染的大脑造成的JC病毒(JCV),最有可能的结果从大脑受损免疫监视。1,2在anti-JCV血清反应阳性的患者(MS)大约有55%的患者,3PML的风险随时间natalizumab与先前的免疫抑制剂治疗和使用。1Anti-JCV血清反应阳性的患者先前的免疫抑制剂使用的历史一直收到natalizumab 2多年的风险PML 13每1000 vs < 1每1000这些患者的危险因素。1因此,在患者发现anti-JCV血清反应阳性的,从natalizumab切换到另一个治疗被认为是为了减轻PML的风险增加。4,- - - - - -,7其他因素也可能导致停止natalizumab决定,例如,持久anti-natalizumab抗体,疗效不佳,耐受性的问题,1或病人倾向于口服治疗。然而,natalizumab停药可能导致复发的快速返回活动和MRI病灶发展到预处理的水平。1,4,8,9
Fingolimod 0.5毫克每日一口服治疗10对复发形式的女士11,12与一线疗法优越疗效interferon-β-1a IM至于复发率和核磁共振的结果。13复发的事后分析数据从一个开放的观察研究表明,fingolimod在患者的复发率有有益的影响停止natalizumab之前研究中,表明fingolimod natalizumab停用后提供疾病控制。14间接比较基于三期数据进一步支持fingolimod的使用作为一个潜在的合适的开关从natalizumab在适当的病人治疗。15
这个双盲,随机,与这些相应平行的组织研究旨在建立最优时机启动fingolimod疗法natalizumab停用后,这将避免有害添加剂影响免疫监测和仍将保持适当的疾病控制。
方法
监督和设计研究。
这32周,病人和rater-blinded、随机、多中心,与这些相应平行的组织研究最初计划包括约600患者复发缓和(名RRMS)女士接受了他们最后的natalizumab治疗随机化。赞助商过早停止招生由于内部决定;然而,所有142名随机患者被允许继续在研究中根据协议。
标准协议的审批、登记和病人同意。
病人符合纳入和名RRMS 18 - 65岁(2010年诊断使用麦当劳的标准)16和扩大残疾状态量表(eds)得分为0 - 6。所有病人收到natalizumab治疗至少6个月前研究筛选,但被认为是治疗停药至少以下原因之一:治疗持续时间> 2年,积极JCV抗体状态、预处理与免疫抑制药物不良事件(AEs)包括过敏反应,出现anti-natalizumab中和抗体,或任何其他有效的医学原因。
最后natalizumab注入(LNI)已经发生一周内的随机化。关键的排除标准中描述的是一致的与第三阶段fingolimod的临床试验。13,17以前治疗的患者在任何时候cladribine或米托蒽醌被排除在外。
所有患者给予书面知情同意。研究(ClinicalTrials.gov标识符NCT01499667)44个研究中心,是按照道德原则进行的《赫尔辛基宣言》。18,19协议和修改都是每个研究中心的伦理委员会批准。
研究随机化和掩蔽。
这项研究包括3个阶段:筛选、冲刷(我们)LNI后,和治疗fingolimod 0.5毫克,每日一次(图e 1上首页®网站首页Neurology.org)。在我们阶段,患者被随机分配比为1的3种不同natalizumab我们/ fingolimod治疗方案:8周我们(没有治疗8周后LNI)其次是24周的治疗,口服fingolimod 0.5毫克;12周我们(没有治疗8周后LNI 4周和安慰剂)其次是20周的治疗fingolimod 0.5毫克;或16周我们(没有治疗8周后8周LNI和安慰剂)其次是治疗16周fingolimod 0.5毫克。随机化是集中管理使用验证自动化系统(Cenduit、杜伦、数控)(补充材料中提供的细节)。
研究的结果。
这项研究的目的是评估疾病控制,利用核磁共振和临床结果,在停药后不同时期的我们natalizumab也转向fingolimod治疗后。
主要结果是活动(新或新扩大)的数量从LNI T2病灶,在我们通过fingolimod治疗8周,观察时间的调整(图e 1)。
关键二次结果活动(新或新扩大)的数量从LNI T2病灶通过我们的结束,和活跃的T2病灶的数量在第一只fingolimod治疗8周(图e 1)。其他次要结果(评估24周,最后MRI扫描)包括T2病灶体积的变化从基线,钆增强(Gd +)损伤统计,从Gd免费+病变的患者比例,比例的患者摆脱活跃T2病灶,比例的患者无复发,安全性和耐受性参数。
评估。
疾病控制评估通过分析核磁共振扫描,复发,女士和eds分数。核磁共振扫描得到基线和周8,12、16、20日和24日,由中央核磁共振检查阅读中心治疗分配和临床信息蒙蔽了。活跃的T2病灶的计算是通过比较最近的MRI扫描与以前的MRI扫描(通常4周,周主除外),而不是与基线扫描。对于涉及多个核磁共振扫描的时间,积极的和使用的每个核磁共振T2病灶计数。Gd +病变是计算在每一个扫描。病人被要求报告表明症状复发,已被证实了的eds评估研究中心开始的7天内。这些,将eds在筛选评估,第16周,最后研究(32周),进行培训和认证的独立评估医生蒙蔽在审判期间收集的数据。只有确诊复发是包括在分析中。确诊复发或者如果MRI-related活动达到预定的阈值(一个新的损伤[Gd +或新的T2] > 0.5厘米或≥2新病变(Gd +或新的T2,无论大小]),患者可以选择继续目前治疗或转换到非盲fingolimod或转向nonprotocol女士治疗。
AEs、严重AEs(节约),生命体征,实验室评估监控整个研究。ecg得到基线和周8日,12日和16日和眼科检查基准和24和32周。满意和偏爱治疗评估使用治疗满意度问卷Medication-9 (TSQM-9)和治疗偏好问卷(补充材料中提供的细节)。
统计分析。
样本大小的计算报告的补充材料。的主要和关键次要结果,主要分析使用负二项回归模型调整为每个我们集团在基线T2病灶的总量,观察期。由于提前终止登记和样本容量下降,电力检测在统计上有显著差异的活动T2病灶的数量基于负二项模型在我们组是在原计划的-40%降低到30%。此外,报告p值进行解释时应特别谨慎,因为比预期要小样本大小。摘要统计信息提供其他的结果。积极的探索性异常值分析T2病灶计数也是执行;第90百分位(P90)活动T2病灶的数量(只有10%的病人有大于或等于这个数的活跃T2病灶)决心和均值+ 2 * SD(意思是+ 2 SD)计算。
产生基于时间kaplan - meier阴谋事件数据,与活跃的(新的或新扩大)T2病灶被视为一个事件。修改后的全分析集用于主要结果和包括所有病人完成fingolimod治疗8周,在这个时间点可评价的MRI扫描。辅助变量的分析是基于全分析集(FAS),包括所有随机化患者,分析了根据我们集团在随机化分配。安全设置(SS)包括所有随机化患者,分析根据我们组分配的基础上最接近的匹配,病人首先收到fingolimod。患者实际我们一段时间,正好介于8——12周组(即。,10周)或12 - 16周组(即。,14weeks) were assigned to the group with the longer WO time. The SS was used for analysis of all safety and tolerability variables.
分类的证据。
鉴于此,在研究开始的时候,没有循证指南的最优长度我们之间natalizumab中止和fingolimod起始,TOFINGO研究旨在确定不同natalizumab太和时期影响复发的MRI及临床患者的疾病活动从natalizumab转向fingolimod。本研究二类提供证据证明名RRMS患者从natalizumab转向fingolimod,短natalizumab我们时间与MRI疾病活动比我们时间更长。
结果
第一个病人访问发生在2011年9月;然后研究提前终止2012年3月,2012年11月病人最后的访问。
耐心的性格。
共有142名患者被随机分配,分析了FAS的一部分:50,42岁和50名患者,8 - 12 - 16周和我们组,分别。其中,112名(78.9%)患者完成了研究(31岁的41和40 3组,分别)(图1)。报告的最常见的原因研究中止调查人员在我们组行政问题(n = 14[9.9%])和协议偏差(n = 6 [4.2%])。
考虑到相对较小的样本量,基线人口统计学和MS特征之间的合理平衡我们组(表1),除了T2病灶体积是低16周我们组和复发前一年和natalizumab暴露在为期12周的低我们组(所有不重要的)。
主要的结果。
(观察时间调整)的平均数量的活跃T2病灶fingolimod LNI通过8周的治疗类似于8周、12周我们组和显著的高于16周我们比12周我们集团(p= 0.0393,图2一个)。数字更多的病人是免费的从活跃的T2病灶8周、12周我们组,相比之下,那些在16周我们集团基于kaplan meier估计时间第一次主动T2病灶(二次结果),这是最短的8周我们集团(图2 b)。
(一)活跃T2病灶(所有活跃的T2病灶MRI扫描在指定时间间隔每组)自去年注入的natalizumab冲刷(我们),8周的fingolimod疗法(观察时间调整)。(B) kaplan meier估计的时间来一个新的或新扩大T2病灶(观察时间的调整;修改后的全分析集人口)。新或新扩大的数量T2病灶(C)自从上次natalizumab注入仅供我们时期,(D)的前8周只fingolimod疗法(观察时间调整;全分析集人口)。*双面统计学意义在0.05水平,使用负二项回归模型计算调整为我们组和基线T2病灶体积,对数的观察期间作为偏移量变量。* *数据具有统计上的显著差异的8周和12周(p< 0.0001)和16周(p= 0.0013)我们组第一键二次端点和第二键二次端点,8周和16周的禾集团(p= 0.0351)。在0.05水平表示双向的统计学意义,计算使用负二项回归模型调整为我们组,基线T2病灶体积,和观察。CI =置信区间。
关键二次结果。
的整个期间,平均活跃T2病灶(调整后的观察时间)(图2 c)显著增加,增加我们(8周、12周的时间我们(p< 0.0001)和vs 16周我们(p= 0.0013])。
第一次fingolimod治疗8周,活动T2损伤低数值的平均数在8周相比,为期12周的禾集团和在8周显著低于16周我们集团(p= 0.0351)(图2 d)。同样,更多的病人摆脱活跃T2病灶比12 - 8周和16周我们组(图2 d)。
复发。
在24周的研究期间,年复发率最高16周的患者我们集团在8周、12周和类似我们组(表2)。因此,在整个研究更小比例的患者(无显著差异)在16周不复发组和8周或12周的我们组。没有明确的复发模式发生相对于时间自上次natalizumab剂量。
的整个期间,1例16周组复发,由研究者作为一个温和的AE分类,收到四甲基强的松龙。fingolimod治疗期间,1复发报告作为一个温和的AE 12周组。在16周组、3 3例复发被报道为AEs;一列为一个温和的AE和2患者住院(节约)。跨组,复发患者静脉注射甲基强的松龙治疗。
其他次要结果。
积极活跃的T2病灶计数和比例的病人T2病灶在24周总结表3。24周,8周我们组的患者有数值较低的均值和中位数的Gd + T1病变(不重要)和从Gd患者免费+病变比例超过12或16周我们组(表3)。活跃T2病灶计数每个观测时间间隔(在我们的前8周,每4周之后)归纳在表格e 1。
少数患者有很高的活跃T2病灶计数(表3);FAS的121名患者,15岁以上患者P90的累积活跃T2病灶在24周,有最大数量的活跃T2病灶发现病人在16周我们组。6这15个患者活跃的T2病灶计数大于平均值+ 2 SD (表3)。有趣的是,5的患者在研究复发:2例8周我们小组研究每天91和105(分别为34岁和49天开始fingolimod),和3例16周我们小组研究天113年,138年和139年(1、26和14天以来fingolimod开始,分别)。MRI活动之前或同时,各病例复发,复发都是轻度或中度严重程度;所有患者恢复部分或完全。
没有显著的差异意味着eds 32周后治疗组之间的分数(表2)。治疗偏好问卷和TSQM-9依照研究的结果发表在表。
安全。
AEs在研究过程中,包括我们和fingolimod治疗时期,据报道67.6%的患者;患者的总体比例AEs是相同的在8周和16周我们组,和更低的12周的我们组。更多的AEs报道,特别是在我们时间长与短,在fingolimod疗法,AEs报道的数量是最高的组收到fingolimod的最长时间(表4)。最常见的AEs报道至少有5%的患者在整个期间,不管我们集团,是头痛、鼻窦炎、抑郁、头晕(表4)。fingolimod治疗期间,感染发生率是更大的在8周组(n / n = 15/50的患者;30.0%)比12周(n / n = 6/42;14.3%)或16周(n / n = 7/50;14.0%)组。特别是,鼻咽炎的发生率更高(n = 6, 12%)和尿路感染(n = 3, 6%)报告了8周组比12周(n = 1, 1%)或16周组(n = 2, 4%;分别为n = 0) (表4),占大多数的感染期间报告fingolimod疗法。多数感染是轻微和发生没有任何特定的时序模式(数据文件);没有感染频率上升前8周治疗8周组当natalizumab可能没有完全冲毁。
在研究过程中没有人死亡。的整个期间,1例12周组(眩晕)和1例16周组(心电图让反演)由于AEs停止;后者也被报道的SAE由于住院病人。fingolimod治疗期间,2例停用fingolimod(12周组、胆石病;16周组,肝酶增加);节约报道10例:2例8周,在为期12周的5例,3例在16周我们组(表4)。没有节约是报道的那么严重。没有系统性机会性感染或PML病例报道。我们组之间没有临床显著差异在实验室和生命体征参数在我们和fingolimod治疗期(数据未显示)。
讨论
目前,没有循证指南的最优长度我们之间natalizumab中止和fingolimod启动。在欧盟标签,建议谨慎fingolimod的起始治疗的2 - 3个月内natalizumab中止。12在这种随机,病人rater-blinded,与这些相应平行的组织研究中,我们评估了系统变量的影响我们之间的时间中断natalizumab fingolimod的起始治疗。一般来说,我们短时间与疾病活动女士。我们期8周或12周与更少的MRI及临床相关疾病活动与荃湾16周相比,符合报告显示女士的回归疾病活动natalizumab 16-28周后停药6,9,20.和以前的不受控制的研究表明,启动fingolimod LNI迟于12周后与更高的初始MRI及临床疾病活动。5,- - - - - -,7,9,21,22尽管没有区别8周、12周我们组主要结果,二次端点疾病活动的证据支持8周我们在我们时间更长。
分析活跃T2病灶异常患者显示病变之前或恰逢复发患者为所有6项外意味着+ 2 SD;然而,这种分析是有限的这一事实进行了核磁共振扫描只在研究访问,所以病变活动可能没有被抓获时发病。
我们的数据表明,为了优化疾病控制,fingolimod 8到12周后开始治疗应该中止natalizumab注入。最近,一段4 - 8周建议为了减少疾病复活的可能性。7,23尽管如此,添加剂对免疫系统影响的潜在风险应考虑在前3个月以来natalizumab中止,鉴于natalizumab的消除半衰期长,也在免疫监视natalizumab的长期效果。12,24之间有重叠natalizumab fingolimod治疗8周我们组由于natalizumab的半衰期。然而,治疗fingolimod微分影响T细胞和B细胞,并且可以保护免疫监视因为免疫活性的监管和记忆细胞可以自由流通在整个身体,包括脑脊液。25,26它最近表明fingolimod-treated患者表现出增加监管脑脊液中b细胞的频率。27虽然警惕PML等严重感染的natalizumab停用后,当前的经验到目前为止没有表示的风险增加PML归因于fingolimod治疗,28没有严重或系统性机会性感染发生在任何fingolimod学习小组报告。13,17,29日,30.虽然我们观察到的总发病率更高感染8周我们组,这些在很大程度上归因于鼻咽炎和尿路感染的几率就越高。大多数轻度或中度感染的严重程度和增加发病率在fingolimod治疗的前几周,当natalizumab可能没有完全冲毁,安慰地没有观察到在文件(数据)。
在这个短期研究中,治疗一般耐受性良好无论我们时期;节约的发病率和中止AEs 3我们组相似。值得注意的是,没有异常严重复发在这项研究报道。严重的复发已报告在一个小的患者数量从natalizumab转向fingolimod在临床实践中设置和被解释为疾病发病前重新激活的结果fingolimod的行动。31日
这项研究有其局限性,主要是相关的患者数量低于最初计划录取后,决定停止招聘。本研究因此太小使充分的探索我们周期短的风险的严重感染。然而,尽管样本大小,研究结果分析了原始研究规定的协议。虽然分析的能力降低,但数值趋势和比例是一致的和象征。
总体而言,研究的主要终点蒙蔽,对照研究表明,起始fingolimod治疗停药后8 - 12周的natalizumab注入比如果它更有效地控制疾病复活一个16周后启动。证据二次端点疾病活动有利于在更长的我们期8周。需要额外的观察或控制的研究来确定短于8周我们间隔将进一步提高疾病控制与合理的风险。
作者的贡献
这项研究是由赞助商,诺华制药公司合作指导委员会。研究人员收集的数据和分析的赞助商。诺华的解释研究。所有作者有完全访问数据,并有最终的责任内容和提交出版的决定。l·卡波斯:设计和概念化的研究中,分析和解释数据,起草和修改手稿。E.-W。Radue:设计和概念化的研究中,分析和解释数据,起草和修改手稿。g . Comi:设计和概念化的研究中,分析和解释数据,起草和修改手稿。x好吃的:设计和概念化的研究中,分析和解释数据,起草和修改手稿。h . Butzkueven:设计和概念化的研究中,分析和解释数据,起草和修改手稿。 H. Wiendl: design and conceptualization of the study, analysis and interpretation of the data, and drafting and revising the manuscript. G. Giovannoni: design and conceptualization of the study, analysis and interpretation of the data, and drafting and revising the manuscript. H.-P. Hartung: analysis and interpretation of the data and revising the manuscript. T. Derfuss: analysis and interpretation of the data and revising the manuscript. Y. Naegelin: design and conceptualization of the study, analysis and interpretation of the data, and drafting and revising the manuscript. T. Sprenger: design and conceptualization of the study, analysis and interpretation of the data, and drafting and revising the manuscript. N. Mueller-Lenke: design and conceptualization of the study, analysis and interpretation of the data, and drafting and revising the manuscript. S. Griffiths: drafting and revising the manuscript. P. von Rosenstiel: interpretation of the data and revising the manuscript. R. Gottschalk: design and conceptualization of the study, analysis and interpretation of the data, and revising the manuscript. Y. Zhang: design and conceptualization of the study, statistical analysis and interpretation of the data, and revising the manuscript. F. Dahlke: design and conceptualization of the study, analysis and interpretation of the data, and revising the manuscript. D. Tomic: design and conceptualization of the study, analysis and interpretation of the data, and drafting and revising the manuscript.
研究资金
这项研究是由诺华制药公司赞助。
信息披露
l·卡波斯机构(巴塞尔大学医院)已收到以下在过去的3年,专门用于研究支持:指导委员会、顾问委员会和咨询费用从Actelion股价,Addex,拜耳医疗、生原体,Biotica, Genzyme,莉莉,默克公司,三菱,诺华,小野制药公司,辉瑞公司Receptos,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Santhera,西门子,Teva, UCB, Xenoport;演讲者从拜耳医疗费用,生原体,默克公司,诺华赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦;支持教育活动从拜耳医疗、生原体,CSL贝林,Genzyme,默克公司诺华赛诺菲,和梯瓦;从Neurostatus系统GmbH版税;和赠款从拜耳医疗、生原体,默克公司,诺华,罗氏,瑞士女士社会,瑞士国家研究基金会、欧盟和罗氏的研究基础。E.-W。Radue已收到酬金在科学会议上担任议长和顾问拜耳先灵葆雅,Idec,默克公司Serono,诺华。他已经收到了金融支持研究活动从Actelion股价,Basilea Pharmaceutica, Idec,默克公司Serono,诺华。g . Comi已收到咨询费参加顾问委员会从Actelion股价制药、拜耳先灵葆雅制药,GeNeuro,默克公司Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦制药产业,从拜耳先灵葆雅制药和演讲费,Biogen-Dompe,默克公司Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Serono座谈会国际基金会和梯瓦制药产业。x好吃已收到酬金和旅行费用在科学会议,一直是临床试验指导委员会成员,或参与临床试验的顾问委员会与Almirall在过去的几年中,拜耳先灵葆雅制药,Idec, EMD Serono,基因泰克,Genzyme,诺华,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦制药产业。 H. Butzkueven has received compensation for serving as a consultant or speaker for or has received research support from Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, and Sanofi-Aventis; he is on the editorial boards of多发性硬化杂志和多发性硬化和相关疾病;和他已经收到项目资助的国家卫生和医学研究理事会,澳大利亚研究委员会联系格兰特RG,社会和国家女士(美国)。h . Wiendl已收到赔偿作为顾问或发言人,或已收到研究的支持,拜耳先灵葆雅制药、Idec / Elan公司,默克公司Serono,诺华诺和诺德、赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦制药产业。g . Giovannoni已收到赔偿作为顾问或发言人,或已收到研究的支持,AbbVie,拜耳先灵葆雅医疗、Idec, Canbex,卫材,锐气,5 '疗法,Genzyme,基因泰克,葛兰素史克,铁木制药、Merck-Serono,诺华,辉瑞、罗氏公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)合成纤维BV,梯瓦制药产业联合,顶点制药业。H.-P。哈东已收到演讲费和谢礼从拜耳医疗咨询,Idec, GeNeuro, Genzyme, EMD Serono,诺华,Octapharma, Opexa, Receptos,罗氏,梯瓦制药产业,赛诺菲-安万特。t . Derfuss拜耳先灵葆雅制药公司顾问委员会任职,Idec, GeNeuro, Genzyme, Merck-Serono GmbH,三菱制药公司、诺华制药和梯瓦制药产业。他收到旅行拜耳先灵葆雅制药公司的支持,Idec, Genzyme,默克公司Serono GmbH是一家。他收到了研究和/或无限制的赠款Idec,欧盟,德国研究基金会,默克公司Serono GmbH,诺华制药,女士和瑞士,瑞士国家基金会的社会。y Naegelin报告没有披露相关的手稿。 T. Sprenger has received no personal compensation. The University Hospital Basel, as his employer, received compensation for serving on scientific advisory boards from Actelion, ATI, Biogen Idec, Genzyme, and Novartis. N. Mueller-Lenke has received compensation for serving as a consultant or speaker for, or has received research support from, Biogen Idec, Merck-Serono, and Novartis. S. Griffiths is an employee of Oxford PharmaGenesis Ltd., funded by Novartis Pharma AG. P. von Rosenstiel is a Novartis employee. R. Gottschalk is a Novartis employee. Y. Zhang is a Novartis employee. F. Dahlke is a Novartis employee. D. Tomic is a Novartis employee. Go to首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢患者参与了学习和研究人员。
脚注
Coinvestigators上市首页®网站首页Neurology.org。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章所支付的加工费是这项研究的发起人,诺华制药公司在瑞士巴塞尔。
编辑、页面14
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2014年9月26日。
- 接受的最终形式2015年1月21日。
- ©2015美国神经病学学会的首页
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