摘要
钴胺素C (CblC)缺乏是一种罕见的先天性钴胺素(维生素B12)代谢错误，导致饮食中维生素B12的细胞内加工受损。这导致广泛的临床表现，包括认知障碍、精神症状、脊髓病、血栓事件、肾小球肾炎和肺动脉高压。CblC缺乏症通常出现在儿科人群中，但也可能出现在成人中。由于这种情况的罕见性及其无数的临床表现，成人的诊断可能具有挑战性。CblC缺乏症是可以治疗的，因此早期诊断对于预防永久性神经损伤非常重要。尽管CblC缺乏是由于维生素B12代谢缺陷造成的，但B12水平仍保持正常。诊断依赖于检测因维生素B12功能障碍而改变的代谢物，如甲基丙二酸(MMA)和同型半胱氨酸。我们提出了一个20岁的妇女谁提出慢性进行性下肢无力和感觉的变化。由于CblC缺乏，她最终被诊断为亚急性合并变性，并得到有效治疗。本病例强调了考虑成年患者先天性代谢错误的重要性，并在怀疑维生素B12功能障碍时包括代谢物如MMA和同型半胱氨酸的检测。
珍珠
钴胺素C (CblC)缺乏是一种罕见的成人脊髓病的原因。
CblC缺乏症可表现为一系列神经、精神和全身症状。
CblC缺乏症是可以治疗的，早期诊断可以帮助预防永久性神经损伤。
Oy-sters
如果只检测维生素B12而不检测甲基丙二酸(MMA)和同型半胱氨酸，就会漏掉先天性代谢缺陷，比如CblC缺乏症。
病例报告
先前健康的20岁女性表现为9个月逐渐进行性下肢无力和麻木。她的症状始于轻微的腿部无力，表现为间歇性膝盖屈曲和难以从椅子上站起来。几个月后，她出现了下肢麻木和感觉异常。她的虚弱逐渐加重，直到没有帮助就不能行走。在整个过程中，她否认上肢症状、认知改变、精神症状、视力问题、血凝块或膀胱/肠功能障碍。在症状出现之前，没有可识别的疾病、疫苗接种或生理性应激源。她否认饮食限制(如素食主义)或使用娱乐性药物，包括一氧化二氮。无家族血缘史或神经系统疾病。她接种了最新的疫苗，出生时的新生儿筛查也很正常。
她最初看的是一位神经科医生。当时，她的检查显示认知正常，脑神经完整，眼底正常，上肢力量正常。下肢弥漫性虚弱，全身只有4/5的力量。上肢反射正常，双侧髌骨和踝关节均有反射屈曲。她的感觉检查显示双侧双腿振动感觉和本体感觉减弱。温度和针刺感没有影响。步态偏宽，行走时需要助行器。颈椎和胸椎MRI显示纵向广泛的T2高信号，累及从C5到T11的背柱(图1)。肌电图显示多个肌组去神经活动。她脑部的核磁共振成像(图2)和实验室检查均无显著差异，包括维生素B12正常(625 pg/mL，参考范围232 - 1245 pg/mL)，水通道蛋白4 (AQP4 Ab)阴性，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(抗MOG Ab)抗体阴性。此时未检测MMA和同型半胱氨酸。
她被转到三级保健中心作进一步评估。腰椎穿刺显示脑脊液剖面正常，寡克隆带阴性，脑膜脑炎阴性。感染性病原体的血清检测均为阴性，包括HIV、HTLVI/II、梅毒和结核病。风湿病学检查正常，包括CRP、ESR、ANA、ANCA、RF、SSA和SSB。最初的营养研究结果并不显著，包括维生素B12 (765 pg/mL)、叶酸、铜和α -生育酚。然而，MMA和总同型半胱氨酸最终分别升高至85.23 umol/L(参考范围0.0-0.40 umol/L)和165 umol/L(参考范围0-14 umol/L)。这引起了对先天性代谢错误的怀疑，因此患者开始经经验治疗CblC缺乏症，每日羟钴胺素5mg IM，甜菜碱1 g 3次，叶酸15 mg 2次，左卡尼汀660 mg 3次。基因检测证实了复合杂合变异MMACHC基因c271dupA(病理性)和c449t>a(意义未知的变异)。她的父母接受了基因检测，证实每人携带1个突变等位基因。由于CblC缺乏，她被诊断为亚急性合并变性。在开始治疗后5个月的随访中，她完全可以走动，只有轻微的髋屈肌无力和双侧轻微的振动感觉丧失。
讨论
CblC缺乏症是一种先天性的维生素B12代谢错误，可引起包括脊髓病在内的广泛神经系统症状。虽然这种情况很罕见，但重要的是要认识到，因为它很容易治疗。该病例说明了考虑先天性代谢缺陷的重要性，如成人CblC缺乏症，并在怀疑维生素B12缺乏症时将MMA和同型半胱氨酸作为评估的一部分。
CblC缺乏症，也被称为甲基丙二酸血症和同型半胱氨酸尿(CblC型)，是一种罕见的先天性钴胺素(维生素B12)代谢错误，由常染色体隐性变异引起MMACHC染色体1p34.1上的基因。1基因产物，MMACHC(CblC)，作为一种分子伴侣，催化膳食中B12的减少，使其成为一种可用于合成功能性辅酶的形式。1缺陷;缺陷MMACHC导致饮食中B12在细胞内转化为腺苷钴胺素(AdoCbl)和甲基钴胺素(MeCbl)的功能受损。这些辅助因子的缺失导致甲基丙二酸辅酶a变化酶和蛋氨酸合成酶的酶功能受损，它们分别参与甲基丙二酸(MMA)降解和同型半胱氨酸重甲基化成蛋氨酸。2这导致MMA和同型半胱氨酸水平升高，蛋氨酸水平降低，以及随后的全身功能障碍。1
超过90%的CblC缺乏症患者出现在婴儿期，表现为发育迟缓、肌张力低下和癫痫发作。2有些患者出现在婴儿期(10 - 12个月)之外，被称为迟发性CblC缺乏症。2这些患者可在成年期出现广泛的表现，包括认知障碍、精神症状、脊髓病、血栓形成事件、肾小球肾炎和肺动脉高压。2，-，4疾病的严重程度和发病年龄取决于潜在的MMACHC变异。然而，迟发性疾病的临床表现在同一变异内是高度可变的。3.在纯合或复合杂合状态下，c271dupA和c331C>T变异与更严重的早发性疾病相关。5迟发性疾病与c394C b> T和c482G>A变异相关，即使在复合杂合状态下也表现为迟发性疾病，并伴有更有害的变异，如c271dupA。5，6还描述了许多其他不太常见的变体，但超出了本文的范围。5我们的患者是c271dupA和第二个先前未描述的变异c449t>a (pIle150Lys)的复合杂合基因。后一种变异编码带电荷的氨基酸(赖氨酸)代替非极性氨基酸(异亮氨酸)。这是氨基酸特征的显著变化，可能会改变蛋白质的功能。由于CblC是一种常染色体隐性遗传病，因此可以推断c449T >a变异是病理性的，并且考虑到我们的患者在c271dupA的复合杂合状态下出现较晚，对应于晚发性表型。
自21世纪初以来，CblC缺乏症一直是美国新生儿筛查的一部分，并于2005年在加利福尼亚州引入。7，8根据病人的年龄，她出生时不应该接受筛查。新生儿筛查有助于早期发现和治疗许多患有此病的人。7早期治疗可提高生存率，并预防许多严重并发症，如溶血性尿毒症综合征和血液学异常。然而，无论治疗如何，早发性疾病患者往往会出现认知障碍和视力丧失。5晚发病例往往做得更好，可以完全解决缺陷的治疗。5尽管新生儿筛查取得了成功，但目前尚不清楚目前的筛查方法是否对轻度形式的CblC缺乏症敏感，因为有几例新生儿筛查遗漏的病例报告。6，9
脊髓病是迟发性CblC缺乏症的常见表现。Huemer等人在58例病例中发现了12例脊髓病，Wang等人在所有16例病例中发现了脊髓病。2，3.我们的病人表现为孤立的亚急性合并变性和周围神经病变。最初，鉴于病史和影像学检查结果，怀疑维生素B12缺乏症。然而，在最初的接触中，在没有MMA或同型半胱氨酸的情况下对维生素B12进行了隔离检查。这导致了过早的结论，即不存在维生素B12功能障碍，并最终延误了诊断。仅在检测MMA和同型半胱氨酸后才发现B12代谢功能障碍。这说明了当怀疑维生素B12缺乏时，将CblC缺乏纳入脊髓病鉴别和MMA和同型半胱氨酸检测的重要性。
我们的病人接受羟钴胺素、甜菜碱和亚叶酸治疗，症状有所改善。目前的指南建议，一旦怀疑CblC缺乏，就开始静脉注射羟钴胺素和口服甜菜碱。1，5羟钴胺素肌注(IM)，起始剂量为每日1mg或0.3 mg/kg。1，5这种制剂很重要，因为注射羟钴胺素已被证明比口服氰钴胺素更有效。1，5甜菜碱起始剂量为250mg /kg/d，每日三次口服。1，5羟钴胺素和甜菜碱都有临床证实的疗效。叶酸、蛋氨酸和左旋肉碱缺乏强有力的证据，在理论原理上被推荐使用。1，5治疗调整到维生素B12水平高于1,000,000 pg/mL，蛋氨酸正常化，MMA和总同型半胱氨酸降低。1长期监测的指南有限，但通常监测维生素B12、MMA、总同型半胱氨酸、肾功能和血液学参数。5所有CblC缺乏症患者在诊断时都应由眼科医生检查，无论症状如何。5应建议患者避免蛋白质限制和一氧化二氮暴露，如牙科麻醉。5结果是可变的，从完全恢复到死亡不等，部分取决于遗传特征和未治疗疾病的持续时间。晚发性疾病的患者往往表现更好，如果及早治疗，可以有显著改善。1，5
研究资金
作者报告说，没有针对性的资助。
信息披露
作者C. Goyne和L. Kansal没有披露与手稿相关的信息。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
提交和外部同行评审。主编是罗伊·斯特劳德三世，医学博士、医学博士、医学硕士。
- 收到了2021年10月21日。
- 接受最终形式2022年11月1日。
- ©2022美国神经病学学会首页
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