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2023年3月14日 ;100 (11) 金博宝手机版官网首页 开放获取

米罗巴林治疗脊髓损伤后中枢神经性疼痛

亚洲一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究

孝宏Ushida，片山洋一，Yoichi Hiasa，Makoto Nishihara，Fumihiro日本田岛，Shinsuke Katoh，Hirotaka田中，Maeda武，夫妇Furusawa，玛丽·理查森，喜田岛Kakehi，Kunika Kikumori，Masanori Kuroha
第一次出版2022年12月14日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201709
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摘要

背景及目的脊髓损伤(SCI)患者通常会出现中枢神经性疼痛(CNeP)，其治疗具有挑战性。米罗巴林对周围神经性疼痛有效，但对CNeP缺乏证据。

方法这项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究调查了米罗巴林治疗创伤性脊髓损伤患者CNeP的有效性和安全性。来自日本、韩国和台湾120个地点的成年患者随机(1:1)接受安慰剂或米罗巴林(5mg每日两次[BID]，为期1周，10mg BID，为期1周，10或15mg BID，为期12周)。中度肾功能损害患者只服用一半的剂量。主要疗效终点是第14周时每周平均每日疼痛评分(ADPS)较基线的变化。次要终点包括ADPS应答率、短格式McGill疼痛问卷(SF-MPQ)、平均每日睡眠干扰评分(ADSIS)和神经性疼痛症状量表(NPSI)。监测不良事件的安全性。

结果每个治疗组包括150名患者。在第14周时，米罗巴林引起了与基线相比每周ADPS变化的统计学和临床相关的改善(与安慰剂相比，最小二乘平均差[95% CI]为- 0.71[- 1.08至- 0.34])。p= 0.0001)。第14周时，米洛巴林的应答率高于安慰剂(≥30%应答率的比值比[95% CI] 1.91 [1.11-3.27]);≥50%应答率为2.52[1.11-5.71])。在SF-MPQ(- 2.4[- 3.8至- 1.1])、ADSIS - 0.71(- 1.04至- 0.38)和NPSI - 7.7(- 11.1至- 4.4)评分方面也观察到统计学改善(即，与安慰剂相比，最小二乘平均差[95% CI])。大多数治疗后出现的不良事件是轻微的;未见严重药物不良反应。

讨论米罗巴林引起了临床相关的疼痛减轻，并且耐受性良好，这表明米罗巴林是一种很有希望的治疗脊髓损伤所致CNeP患者的方法。

试验注册信息ClinicalTrials.gov（NCT03901352);首次提交于2019年4月3日;首例患者于2019年3月14日入组;可以在clinicaltrials.gov / ct2 /显示/ NCT03901352。

证据分类该研究提供了一级证据，证明在创伤性脊髓损伤所致的CNeP成年患者中，10或15 mg BID的米罗巴林可有效改善第14周的每周ADPS。

术语表

adp=
平均每日疼痛评分;
美国存托凭证=
药物不良反应;
adsi=
平均每日睡眠干扰得分;
AE=
不良事件;
报价=
每天两次;
CNeP=
中枢神经性疼痛;
CrCL=
肌酐清除率;
DPNP=
糖尿病周围神经性疼痛;
EQ-5D-5L=
EuroQoL 5个维度5个级别;
LS=
最小二乘;
米特=
修改意向处理;
NPSI=
神经性疼痛症状量表;
或=
优势比;
PGIC=
病人对改变的整体印象;
PHN=
postherpetic神经痛;
PNeP=
周围神经性疼痛;
生命质量=
生活质量;
SCI=
脊髓损伤;
SF-MPQ=
简短的麦吉尔疼痛问卷;
TEAE=
治疗中出现的不良事件;
血管=
视觉模拟比例尺

嵌入式图像

神经性疼痛分为外周性和中枢性，取决于神经系统因素的受累程度。神经性疼痛患者常见的特征包括自发性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛，尽管症状的严重程度和持续时间因病因而异。1周围神经性疼痛(PNeP)通常与糖尿病(即糖尿病周围神经性疼痛[DPNP])、带状疱疹后神经痛(PHN)和神经根病有关。2，3.相反，中枢神经性疼痛(CNeP)是脊髓损伤(SCI)、卒中后疼痛和多发性硬化症患者的特征。4，5CNeP的诊断既需要相关疾病或损伤史，也需要疼痛本身在神经解剖学上的合理分布。5例如，在脊髓损伤患者中，只有当疼痛发生在脊髓损伤水平或以下的皮节时，CNeP诊断才合适。

目前可用于神经性疼痛的药物治疗在许多情况下不能提供足够的疼痛缓解，并且与全身和中枢神经系统相关的药物不良反应(adr)相关，包括头晕、嗜睡、水肿、恶心和便秘。6这些不良反应可以显著降低依从性，有时导致在治疗效果达到之前停药。7因此，对更好的治疗方案的需求尚未得到满足。

米罗巴林是一种选择性口服α2δ配体属于加巴喷丁类神经药物，于2019年在日本首次获批用于治疗PNeP。8，9在脊髓损伤大鼠模型中进行的临床前研究表明，单次给药后，米罗巴林具有持久的镇痛效果，这表明对CNeP患者有潜在的效用。10随后的临床研究显示了对各种类型神经性疼痛的良好疗效和安全性。在一项涉及PHN患者的3期研究中，米罗巴林有效且耐受性良好。11另一项3期研究表明，米罗巴林以剂量依赖的方式安全有效地缓解了DPNP患者的疼痛，治疗14周后平均每日疼痛评分有所改善。12一项多中心、前瞻性、单臂、开放标签研究的亚组分析显示，米罗巴林显著降低腰椎管狭窄或腰椎间盘突出患者的视觉模拟评分(VAS)疼痛评分;然而，由于招募的患者数量较少，这些数据应被视为初步数据。13

根据迄今为止的研究，米罗巴林可能对CNeP的治疗有用。然而，主要的研究问题，即米罗巴林治疗CNeP是否有效和安全，尚未在临床试验中进行研究。因此，本研究进行了双盲、安慰剂对照的3期研究，以评估米罗巴林在亚洲脊髓损伤后CNeP患者中的疗效和安全性。主要目的是比较脊髓损伤后CNeP患者在接受米罗巴林和安慰剂治疗后第14周的周平均每日疼痛评分(ADPS)的基线变化。

方法

研究设计与参与者

这是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验，目的是研究米罗巴林治疗脊髓损伤患者的CNeP。该研究在日本、韩国和台湾的120个研究地点进行，患者被招募为住院患者或门诊患者。研究设计如图1 (links.lww.com/WNL/C540）.在提供知情同意后，服用米罗巴林、普瑞巴林或加巴喷丁的患者在进行筛查之前经历了28天的洗脱期和1周的观察期。然后，患者随机接受安慰剂或米罗巴林治疗14周，其中包括2周的滴定期和12周的维持剂量期。

米罗巴林自行口服，并根据肾功能进行滴定。筛查时肌酐清除率(CrCL)≥60 mL/min的患者接受5 mg每日两次的米罗巴林(BID)治疗1周，随后10 mg BID治疗1周，最后10或15 mg BID治疗12周。CrCL 30 - < 60ml /min的患者接受米罗巴林2.5 mg BID治疗1周，5mg BID治疗1周，5或7.5 mg BID治疗12周。患者计划共就诊8次:筛查和随机分组时各1次，治疗期间4次，治疗结束和治疗后随访时各1次。

禁用的伴随药物包括米罗巴林、普瑞巴林、加巴喷丁、强阿片类药物或任何其他研究药物。允许同时使用的药物包括抗癫痫药(加巴喷丁和普瑞巴林除外)、抗抑郁药、催眠药、抗焦虑药和曲马多等(完整的清单见《方法》;links.lww.com/WNL/C540）.这些药物只有在筛查前28天剂量不变的情况下才允许使用;研究期间不允许改变剂量。对乙酰氨基酚被允许作为抢救药物。如果使用频率在筛查前28天内没有改变，并且在整个研究期间保持不变，则允许同时使用以下治疗方法:神经阻滞、激光治疗、针灸和脊髓刺激。方法中提供了限制性伴随治疗的完整列表。

纳入标准如下:知情同意时年龄在20岁及以上;能够提供参与研究的知情同意，理解研究程序，并完成患者报告的问卷;创伤性科学;MRI诊断C4 ~ T12脊髓损伤;美国脊髓损伤协会损伤量表A、B、C或D;位于或低于脊髓水平的神经性疼痛区域;筛查时SCI≥6个月;筛查前至少3个月脊髓损伤后CNeP稳定;简易麦吉尔疼痛问卷(SF-MPQ)疼痛评分≥40 mm14筛选和随机化时的VAS;在随机分组期间完成至少4天的每日疼痛日记，并在11点数值评定量表中ADPS≥4。主要排除标准为:观察期间每日疼痛评分至少一次在10分以上;15任何其他与SCI引起的CNeP无关且会影响研究药物评价的严重疼痛/神经系统疾病、自杀未遂所致SCI、CrCL <30 mL/min。所有排除标准的详细说明载于方法(links.lww.com/WNL/C540）.

标准方案批准，注册和患者同意

研究方案、方案修正案、知情同意书和信息表由各研究中心相关的独立伦理委员会或机构审查委员会批准。本研究遵循源自《赫尔辛基宣言》、国际协调良好临床实践指南理事会和日本卫生、劳动和福利部的协议和伦理原则进行。所有患者在参与研究前均提供书面知情同意书。这项试验已登记在册ClinicalTrials.gov在标识符下NCT03901352。

随机化和盲法

符合条件的患者以1:1的比例随机接受米罗巴林或安慰剂，分层因素为基线每周ADPS(<6.0或≥6.0)和地区(日本或非日本)。随机化时间表由独立的生物统计学家使用交互式响应技术系统生成。除独立的生物统计学家外，所有与研究相关的人员均采用盲法，随机化计划在数据库锁定前严格保密。研究药物和安慰剂在外观上无法区分为形状和大小相同的白色薄膜包衣片。

功效的结果

主要疗效终点是第14周时每周ADPS较基线的变化。患者在日记中记录疼痛评分，每天一次，从筛查访问后的第二天(访问1)到访问7。患者被要求在每天早上(服用研究药物之前)对他们在过去24小时内的疼痛进行评分，从0(无疼痛)到10(最严重的疼痛)。16

次要疗效终点包括:(1) ADPS应答率(定义为第14周时每周ADPS降低≥30%或≥50%的患者百分比)。(2)使用SF-MPQ评估的参数与基线的变化，包括疼痛强度的自我评估(VAS，在0毫米[无疼痛]到100毫米[最严重的疼痛]的范围内)，感觉/情感亚量表和15个疼痛描述因子的总分，在0(无)到3(严重)的范围内，以及目前的疼痛强度在0(无疼痛)到5(最严重的疼痛)的范围内。(3)患者总体印象变化(PGIC)，在第7次就诊时进行评估，患者被要求自我评估自己的病情，与筛查时的情况相比，以7分制进行评估(1 =非常改善;非常糟糕)。(4)每周平均每日睡眠干扰评分(ADSIS)与基线的变化:以与ADPS相似的方式评估;从筛查后的第一天到第7次就诊，患者被要求每天对自己的睡眠质量进行评分，评分范围从0(疼痛不影响睡眠)到10(疼痛完全影响睡眠)。(5)神经性疼痛症状量表(NPSI)的基线变化:患者在随机访问(访问2)和访问7时使用NPSI完成自我评估，该量表使用11分制评估疼痛的5个不同维度(浅表自发性、深度自发性、阵发性、诱发性和感觉异常/感觉不良)。(6) EuroQoL 5个维度5个水平(EQ-5D-5L)的基线变化:该问卷通过5个维度(流动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁)对患者自我评估的生活质量(QoL)进行概述，每个维度以5分制进行测量。患者还使用VAS主观评价他们的整体健康状况，0分表示最差的健康状况，100分表示最好的健康状况。17

在筛查时根据肾功能接受有效剂量的患者数量也被记录下来。CrCL≥90ml /min为肾功能正常，CrCL 60 ~ < 90ml /min为轻度肾功能损害，CrCL 30 ~ < 60ml /min为中度肾功能损害。事后评估21天后每日疼痛评分的变化。

安全

安全性终点包括治疗中出现的不良事件(teae)、实验室检查、生命体征和12导联心电图。teae按系统器官类别和首选术语编码，参照《监管活动医学词典》23.0版。

统计分析

主要终点通过协方差分析进行分析，将治疗作为固定效应，将基线每周ADPS作为协变量，比较米罗巴林与安慰剂在第14周的每周ADPS从基线的变化。我们假设两组在第14周的每周ADPS从基线变化的标准差为1.75的正态分布。申请学生的t单侧显著性水平为0.025的检验，在治疗差异为0.6(与安慰剂相比)的假设下，总共需要270例患者(每组135例)提供80%的统计能力。治疗差异和共同SD是根据2项亚洲3期研究的结果假设的，其中一项是针对DPNP患者的12另一组是与PHN相关的疼痛患者。11最小临床显著治疗差异是根据先前患者报告结果的报告来定义的。18为了考虑随机化和第一次给药之间的退出，我们计划对274名患者进行随机化。

主要疗效变量在改良意向治疗组(改良意向治疗组)中进行分析，其定义为所有接受至少1剂研究药物的随机患者。安全性分析集包括所有提供知情同意并接受至少1剂研究药物的患者。

停止治疗后没有收集疼痛评分，这被认为是本研究的主要估计的并发事件。19本研究的估计值是第14周周ADPS与基线变化的平均差异(米洛巴林vs安慰剂)(更多详细信息，参见eSAP 1[试验方案]，可在links.lww.com/WNL/C538）.每周ADPS采用多重输入法输入由于研究中止而缺失的数据。在缺失非随机机制下，采用模式混合方法建立“非未来依赖”模型。利用停止治疗的原因和停止治疗的时间来构建模式混合模型中的缺失数据模式。根据停药原因(AE、缺乏疗效或其他)，采用具有不同转移参数的模式混合模型进行多重imputation，对每周ADPS进行惩罚(即差分)。对于次要终点，采用最后一次观测结转方法。

此外，我们以研究停止后疼痛加重的程度作为同一估计的主要分析，进行敏感性分析，并根据停止研究的原因分为3个级别:AE，缺乏疗效，以及任何其他原因，移位参数为(1.0,1.0,0.5)，(3,3,1.5)，(5,5,2.5)和(0,0,0)。当估计与主要分析不同时，使用3种不同的缺失补全方法和1个待分析人群的变化进行补充分析。所有分析均使用SAS软件，版本为9.4或更高(SAS Institute Inc.， Cary, NC)。

数据可用性

本研究过程中产生和/或分析的数据集不公开，但如有合理要求，可从通讯作者处获取vivli.org/ourmember/daiichi-sankyo/。完整的试验方案和统计分析计划可在esap1 (links.lww.com/WNL/C538)及eSAP 2 (links.lww.com/WNL/C539),分别。

结果

病人

2019年3月14日入组，2020年9月9日完成随访。病人的性格表现在图1。在443名被评估为合格的患者中，300名随机分配到治疗组:各150名米罗巴林组和安慰剂组。mITT组包括米罗巴林组的所有150名患者和安慰剂组的149名患者。在米罗巴林组和安慰剂组中，分别有133名和136名患者完成了研究;退出研究最常见的原因是患者的决定和ae (图1）.

图1
图1 耐心的性格

一个来自安慰剂组的一名患者错误地接受了米罗巴林，因此被纳入米罗巴林组进行安全性分析。修改后的意向治疗。

患者人口统计学和基线特征总结于表1。平均±SD年龄为58.5±14.16岁，男性居多(85.6%)，日本居多(80.9%)。大多数患者(62.2%)肾功能正常(CrCL≥90 mL/min)，脊髓损伤和脊髓损伤所致CNeP的平均±SD持续时间分别为98.9±114.11和91.3±102.18个月。治疗组间无显著差异。总体平均±SD治疗依从性，计算为100 ×(实际服用片数/计划服用片数)，为98.16%±7.226%，两组之间相似(数据未显示)。

查看该表:
表1

基线特征(改良意向治疗分析集)

疗效分析

每周adp

关于主要终点，接受米罗巴林治疗的患者在第14周的每周ADPS较基线变化有统计学显著改善:与安慰剂相比，最小二乘(LS)平均差值(95% CI)为- 0.71(- 1.08至- 0.34);p= 0.0001 (表2）.每周ADPS数据的时间过程见图2。米罗巴林组的LS平均每周ADPS从第1周开始下降，随后在整个治疗期间保持在低于安慰剂组的水平。

查看该表:
表2

与基线相比，第14周每周ADPS的变化和米罗巴林应答率(修改意向治疗分析集)

图2
图2 最小二乘平均每周平均每日疼痛评分的时间过程

在缺失非随机机制下，采用模式混合方法，采用基于“非未来依赖”模型的多重输入方法进行数据输入。误差条表示SE。

ADPS的时间过程

与安慰剂相比，米罗巴林组从早期就显示出疼痛的改善，从给药的第6天开始观察到统计学上显著的改善。从基线开始的21天ADPS数据的时间过程总结于表1 (links.lww.com/WNL/C540）.

应答率

每周ADPS≥30%和≥50%的应答率总结于表2。在第14周，米罗巴林组的两种应答率均显著高于安慰剂组。≥30%和≥50%应答率的优势比(or) (95% CI)分别为1.91(1.11-3.27)和2.52(1.11-5.71)。

其他次要疗效终点

SF-MPQ的结果显示，米洛巴林组在所有指标上都有统计学上的显著改善，包括VAS、感觉、情感、总分和当前疼痛强度(表3）.与安慰剂相比，第14周LS平均(95% CI)总评分变化与基线的差异为- 2.4(- 3.8至- 1.1)。

查看该表:
表3

第14周短形式McGill疼痛问卷评分与基线相比的变化(改进的意向-治疗分析集)

NPSI和其他次要疗效终点的结果总结于表4。治疗14周后，米罗巴林组NPSI总分较安慰剂组有统计学显著改善:米罗巴林组与安慰剂组较基线的平均±SD变化分别为- 12.0±15.47 vs - 4.5±15.90;LS均值与安慰剂的差异(95% CI)为- 7.7(- 11.1至- 4.4);p< 0.0001。与安慰剂相比，在所有5个亚评分(浅表自发性疼痛、深度自发性疼痛、阵发性疼痛、诱发性疼痛和感觉异常/感觉不良)中，使用米洛巴林也观察到统计学上显著的改善。关于ADSIS，接受米罗巴林治疗的患者在第14周的ADSIS有统计学意义的改善:LS平均值与安慰剂的差异(95% CI)为- 0.71(- 1.04至- 0.38)。p< 0.0001。对于PGIC评估，米罗巴林组患者在治疗14周后比安慰剂组有统计学显著改善;“大大改善”或更好的状态(评分≤2):or (95% CI) 2.63 (1.25-5.54);“最低改善”或更好(评分≤3):2.07(1.30-3.29)。对于EQ-5D-5L的指数值(0.0287[- 0.0009至0.0583])和VAS评分(6.2[2.0-10.4])与基线相比的LS平均值(95% CI)变化，米罗巴林组比安慰剂组有改善的趋势。

查看该表:
表4

与基线相比，第14周NPSI、ADSIS、PGIC和EQ-5D-5L(改良意向治疗分析集)总分和分值的变化

安全

在安全性分析集中(N = 299)， 66.9%的患者经历了至少1次TEAE(米洛巴林组78.1%，安慰剂组55.4%)。两组患者teae发生率≥5%列于表5。与安慰剂组相比，米罗巴林组嗜睡、头晕、周围水肿、鼻咽炎、便秘和体重增加更常见。

查看该表:
表5

两组teae发生率均≥5%

在米洛巴林组发生的大多数teae不严重，大多数是轻微的。安慰剂组比米罗巴林组更少的患者因为TEAE而停止治疗。mirogabalin组14例患者(9.3%)和安慰剂组6例患者(4.1%)报告teae导致治疗中断。这些包括:米罗巴林组嗜睡(n = 6, 4.0%)、自杀意念(n = 2, 1.3%)、肺炎、晕厥、喉咙干、口咽不适、尿毒症、心源性死亡和颈椎脊髓损伤(n = 1, 0.7%);安慰剂组自杀意念(n = 3, 2.0%)、肺炎、感觉减退和高血压(n = 1, 0.7%)。米洛巴林组和安慰剂组分别有9例(6.0%)和7例(4.7%)患者发生严重teae(表2)。links.lww.com/WNL/C540）.

米洛巴林组和安慰剂组分别有62例(41.1%)和19例(12.8%)患者报告了不良反应;最常见的不良反应包括嗜睡、头晕、体重增加、便秘、周围水肿、恶心和口干。未发生严重不良反应。在研究期间，实验室检查、生命体征或12导联心电图结果未观察到治疗组之间的显著差异或临床相关变化。

证据分类

该研究提供了一级证据，证明在创伤性脊髓损伤所致的CNeP成年患者中，10或15 mg BID的米罗巴林可有效改善第14周的每周ADPS。

讨论

这项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究评估了米罗巴林治疗亚洲脊髓损伤患者CNeP的疗效和安全性。mirogabalin治疗CNeP的有效性通过第14周ADPS的临床有意义的改善以及与安慰剂相比的反应率来证明，并且从第6天开始观察到疼痛的改善。治疗14周后，各种类型的疼痛均有改善，NPSI总分和分值均有改善。此外，PGIC、ADSIS和EQ-5D-5L的结果表明，生活质量得到了改善。米罗巴林一般耐受性良好，很少因teae而停药。许多患者能够将其剂量增加到最大日剂量，安全性结果与已知的米罗巴林安全性相符。20.

先前关于米罗巴林治疗亚洲DPNP患者的3期研究12和PHN11结果与我们的疗效相似，两项研究都报告了接受米罗巴林治疗14周后与安慰剂治疗的患者ADPS有临床意义的改善。在我们的研究中，每周ADPS与安慰剂的LS平均差异为- 0.71，超过了DPNP(- 0.6)和PHN(- 0.5)患者定义的最小临床重要差异。18;因此，我们解释我们的结果代表临床有意义的差异。综上所述，这些数据证实了米罗巴林在改善PNeP和CNeP方面的有效性。此外，普瑞巴林(一种作用机制与米罗巴林相似的加巴喷丁类药物)的研究表明，普瑞巴林可以有效缓解脊髓损伤患者的CNeP，治疗17周和12周后疼痛评分有所改善。21，22

先前的加巴喷丁类药物在神经性疼痛适应症中的研究报告了反应率的混合结果。在DPNP患者中，治疗14周后改善≥50%的患者应答率高于安慰剂，但仅适用于接受最高剂量米罗巴林(BID 15 mg)的患者。12相反，在PHN患者中，在治疗14周后，所有剂量的米罗巴林的应答率都高于安慰剂，但仅在≥30%的改善组中。11在一项为期17周的脊髓损伤患者随机试验中，接受普瑞巴林治疗的患者疼痛缓解率高于安慰剂，≥30%。21另一项为期12周的SCI患者随机研究报告，与安慰剂相比，普瑞巴林的疼痛缓解率分别高于≥30%和≥50%。22在我们的研究中，与安慰剂相比，接受米罗巴林治疗的患者在≥30%和≥50%的应答率上有统计学意义的改善，这表明米罗巴林可能是治疗脊髓损伤后CNeP的有效选择。

我们还观察到接受米罗巴林与安慰剂治疗的患者SF-MPQ VAS评分在统计学上有显著改善。这与其他患者接受15mg BID米洛巴林治疗PNeP的研究一致11，12或灵活剂量普瑞巴林治疗脊髓损伤引起的CNeP。22在我们的研究中，SF-MPQ VAS评分在第14周的变化为- 14.2±19.09，符合最小临床重要差异标准(VAS 16-20 mm)。23，-，25此外，由ADSIS测量的睡眠质量的改善在我们的研究和上述研究中是一致的。

在安全性方面，我们的研究中与米罗巴林相关的关键ae的发生率与之前关于米罗巴林用于神经性疼痛适应症的研究基本一致。11，12与接受安慰剂的患者相比，接受米罗巴林治疗的患者更容易出现嗜睡、头晕、周围水肿、鼻咽炎、便秘和体重增加等TEAEs。在本研究中，米罗巴林组的嗜睡发生率略高于米罗巴林治疗DPNP和PHN的3期试验(分别为29.8%对14.5%和23.9%)。其原因尚不清楚，但在我们的研究中，安慰剂组的嗜睡发生率也高于上述3期试验中接受安慰剂的患者(5.4% vs 3.9%和3.6%)，这表明SCI患者通常更容易嗜睡。一项关于普瑞巴林治疗神经性疼痛的回顾性研究发现，65岁及以上的老年人和使用强阿片类药物与嗜睡或头晕的风险增加有关。26然而，我们研究中的平均年龄低于先前两项米罗巴林3期试验的平均年龄，并且没有一项研究允许使用阿片类药物，因此这些因素似乎不太可能导致我们研究中嗜睡发生率的增加。很少有患者因为本研究中发生的teae而停药(9.3%);这与之前的3期研究一致，在接受15mg米洛巴林BID的患者中，两项研究的teae相关停药率均为9.7%。11，12

与先前的普瑞巴林研究相比，米加巴林的安全性有一些显著差异。普瑞巴林组患者的水肿、外周水肿、嗜睡和头晕发生率均高于米罗巴林组(分别为20.0%、10.0%、41.4%和24.3%)。22而米洛巴林为3.3%、6.0%、29.8%和8.6%)。在对脊髓损伤引起的CNeP患者进行的为期12周的试验中，21%接受普瑞巴林治疗的患者因TEAE而停止了研究。22而在17周的试验中报告的比率为7.1%。21然而，在上述研究中，teae的总体发生率大致相似，并且被认为在临床环境中是可控的。

对加巴喷丁类药物滥用或误用可能性的担忧促使人们对这类药物的滥用潜力进行研究。虽然这项临床研究没有解决这个问题，但值得注意的是，治疗剂量的米罗巴林被证明具有与安慰剂相似的药物样效应，明显低于地西泮和普瑞巴林等比较物。27

普瑞巴林在临床实践中被许多患者作为一线用药。28，29我们的研究结果表明，米罗巴林同样具有良好的耐受性，具有良好的疗效和安全性平衡。在我们的研究中观察到，由于teae导致的低停药率是有希望的，因为大多数患者可能能够继续治疗以达到充分的疼痛缓解。此外，我们的研究表明，增加米罗巴林的剂量可以安全地在治疗早期实施，甚至在达到最大剂量之前就可以观察到米罗巴林的镇痛作用。重要的是，早期(给药<1周后)ADPS的改善可能会增加继续给药的可能性，并有助于整体治疗效果。除了米罗巴林的镇痛作用外，ADSIS和EQ-5D-5L数据也表明了生活质量指标的改善。这一点很重要，因为CNeP患者的生活质量可能严重受损。4，30.迄今为止，普瑞巴林治疗CNeP的研究尚未报道生活质量指标。

这项研究仅在亚洲进行，限制了其他种族/民族人口的普遍性。研究持续时间短，无法得出长期疗效和安全性的结论，使用安慰剂而不是活性比较物限制了与现有疗法的安全性/有效性的任何直接比较。由于CNeP的诊断和评估资源有限，米罗巴林的疗效可能部分是由于对其他类型疼痛的影响。此外，我们没有收集研究开始前给药的详细信息或难治性神经性疼痛的细节，因此这些因素的可能影响仍有待确定。尽管对健康志愿者的研究表明，心理测量特性可能取决于受影响的身体区域，但使用数字评定量表对脊髓损伤患者ADPS的心理测量特性尚未报道。31我们没有根据脊髓损伤程度或颈/高胸段脊髓损伤患者与低胸段脊髓损伤患者对米罗巴林反应的差异进行研究。最后，我们排除了CrCL <30 mL/min的患者;因此，米罗巴林在严重肾功能损害患者中的疗效和安全性尚不清楚。

米罗巴林在治疗脊髓损伤所致CNeP方面具有良好的疗效和安全性，这表明它可能是一种有希望的替代治疗方法，用于出现副作用或其他药物治疗效果不足的患者。虽然目前的结果仅在脊髓损伤引起的CNeP患者中获得，但米罗巴林对其他病因的CNeP有希望;未来的研究应该调查这一潜在的适应症。

研究资金

本研究由第一三共株式会社资助。

信息披露

T. Ushida从Daiichi Sankyo株式会社获得讲课费和奖学金，并从Asahi Kasei制药株式会社、AbbVie G.K、Viatris株式会社、Eisai株式会社、suzuki株式会社、Shionogi株式会社、Taisho制药株式会社、Chugai制药株式会社、Teijin制药株式会社、Nipro株式会社、Eli Lilly日本株式会社、Nippon Zoki制药株式会社、Hisamitsu制药株式会社、Pfizer日本株式会社、Boston Scientific日本株式会社、Mundipharma k.k.k、Medical QOL株式会社、Janssen制药株式会社、Tsumura制药株式会社、taiisho Toyama制药株式会社、Mitsubishi Tanabe制药株式会社。西原从Daiichi Sankyo株式会社收取讲课费，并从Shionogi株式会社、Eli Lilly株式会社、Hisamitsu制药株式会社、Pfizer日本株式会社、Mochida制药株式会社、Shionogi株式会社、Shionogi株式会社收取讲课费。T. Ushida和M. Nishihara所在的机构(爱知医科大学)在提交的论文之外获得了日本制药业株式会社、京都大学、Pascal Universe株式会社和BonBon的研究经费，以及在提交的论文之外获得了安斯泰来制药株式会社、艾伯维株式会社、大suga诊所、Zenki诊所、Youteikai、小和医学学会、大冢制药株式会社、Tsumura制药株式会社、Shionogi制药株式会社、株式会社、第一三共株式会社、大正制药株式会社、大正富山制药株式会社、中盖制药株式会社、Nipro株式会社、礼来日本株式会社、辉瑞日本株式会社、波士顿科学株式会社、望田制药株式会社。Hiasa从Daiichi Sankyo Co.， Ltd.获得了咨询费用，从Ono Pharmaceutical Co.， Ltd.， AbbVie g.k.， Takeda Pharmaceutical Co.， Ltd.， Otsuka Pharmaceutical Co.， Ltd.和Novartis Pharma k.k.获得了提交作品之外的研究经费，以及从MSD k.k.， AbbVie g.k.和Gilead Sciences, Inc.获得了提交作品之外的演讲费用。片山先生、田岛先生、加藤先生、田中先生、前田先生和古泽先生没有利益冲突需要申报。M. Kuroha, Y. Kakehi和K. Kikumori是第一三共株式会社的员工，他们资助了这项研究。M. Richardson作为专业医学作家通过Edanz Japan获得报酬，该公司由研究发起人Daiichi Sankyo Co.， Ltd.资助。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。

鸣谢

作者感谢所有参与机构的工作人员对本研究的支持。

附录的作者

表格

脚注

  • 去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。

  • 文章处理费由第一三共株式会社资助。

  • 提交和外部同行评审。主编是副主编丽贝卡·伯奇，医学博士

  • 证据类别:NPub.org/coe

  • 信息图表links.lww.com/WNL/C658

  • 收到了2022年4月4日。
  • 接受最终形式2022年11月7日。

这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名-非商业性-非衍生品许可证4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和共享作品，前提是它被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改或用于商业用途。

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