摘要
背景及目的改良阿特金斯饮食(MAD)已成为一种辅助治疗耐药癫痫(DRE)。大多数研究都是针对儿童的;在成人中存在DRE的证据有限。本研究旨在探讨MAD联合标准药物治疗(SDT)在减少癫痫发作频率和改善青少年和成人DRE(非手术)6个月时的心理结果方面是否确实比单独SDT更有效。
方法在印度三级保健转诊中心进行了一项前瞻性随机对照试验。在2015年8月至2019年4月期间，10-55岁的DRE患者在门诊癫痫诊所就诊，尽管使用了至少3种适当的最大耐受剂量的抗癫痫药物(ASMs)，但每月癫痫发作超过2次，并且在过去1年内未接受任何形式的饮食治疗。评估患者的资格，并随机分配接受SDT加MAD(干预组)或单独SDT(对照组)。主要结局是癫痫发作频率减少50%，次要结局是6个月时的生活质量(QOL)、行为、不良事件和停药率。进行意向治疗分析。
结果共有243名患者进行了资格筛选;160名患者(80名成人和80名青少年)被随机分为干预组和对照组。两组的人口学和临床特征在基线时具有可比性。6个月时，干预组癫痫发作减少了26.2%，对照组减少了2.5% (95% CI 13.5-33.9;p< 0.001)。干预组生活质量改善52.1±17.6，对照组改善42.5±16.4(平均差9.6;95% CI 4.3 ~ 14.9;p< 0.001)。然而，49例患者可以进行行为评分，干预组与对照组相比有改善(65.6±7.9 vs 71.4±8.1)。p= 0.015)。一名患者体重减轻;2例出现腹泻。
讨论在研究结束时，与对照组相比，MAD组在各方面都表现出改善(癫痫发作频率和行为问题减少)。MAD是控制癫痫发作的有效方式;需要进一步的研究来评估其在生物标志物方面的功效以及描述性代谢组学研究。
试验注册信息印度临床试验注册:CTRI/2015/07/006048。
证据分类这项研究提供了III级证据，表明在患有DRE的青少年和成人中，MAD增加了癫痫发作减少的可能性。
术语表
- 全印度医学科学院＝
- 全印度医学科学研究所;
- asm＝
- 抗癫痫药物;
- 衣服＝
- 耐药性癫痫;
- ILAE＝
- 国际抗癫痫联盟;
- ITT公司＝
- 治疗意图;
- 疯了＝
- 改良阿特金斯饮食法;
- 页＝
- 每一个协议;
- 生命质量＝
- 生活质量;
- 相关的＝
- 随机对照试验;
- 项＝
- 标准药物治疗
全世界有7000多万人患有癫痫，三分之一的癫痫患者对抗癫痫药物具有耐药性。1
耐药癫痫(DRE)被国际抗癫痫联盟定义为“未能对两种耐受、适当选择和使用的ASM方案(无论是单一治疗还是联合治疗)进行充分的试验，以实现持续的癫痫发作自由。”2许多不适合手术的患者或拒绝手术3.都受益于饮食干预。4，5
改良阿特金斯饮食法(MAD)旨在提高脂肪与碳水化合物和蛋白质1:1比例的适口性和灵活性，因为它含有约65%的脂肪，25%的蛋白质和10%的碳水化合物。6因此，MAD和低血糖指数饮食(LGIT)是生酮饮食(KD)限制较少的替代品，因为蛋白质和卡路里不受限制。7
在以往的研究中，近一半的DRE患者在KD上癫痫发作减少了约50%，约15%-20%的患者癫痫无发作。8一项荟萃分析显示，在治疗癫痫困难的成人中，癫痫发作解除、癫痫发作减少50%或以上以及癫痫发作减少50%以下的综合有效率分别为13%、53%和27%。9几项研究表明，MAD至少对30%的研究患者有效，癫痫发作减少了50%。10，-，14MAD的疗效已经确定，并且在患有DRE的儿童中具有良好的耐受性。13，15，16有证据表明，与患有DRE的成人患者相比，MAD可能具有相当的疗效，但依从率更高。17，-，20.由于对患有DRE的成人进行的试验数量较少，因此最佳饮食治疗存在不确定性。21，22因此，我们选择MAD是因为它比KD更容易适用和更好的依从性，并且需要随机对照试验(rct)来评估更大队列(包括患有DRE的青少年和成人)对MAD的反应的长期结果，这一点仍然缺乏。
因此我们进行了随机对照试验。我们的主要研究问题是调查“在DRE非手术患者6个月时，饮食干预与持续的标准药物治疗(SDT)是否更有效地控制癫痫发作?”次要目标是确定患有DRE的青少年和成人在6个月时的生活质量、行为、MAD的耐受性及其不良反应。
方法
试验设计与监督
一项前瞻性、随机、开放标签、双平行臂设计的盲法终点对照试验在印度新德里三级医疗转诊中心全印度医学科学研究所(AIIMS)的儿科和成人神经病学诊所进行。首页符合条件的参与者被随机分配以1:1的比例接受SDT加MAD或单独SDT。所有患者在基线、3个月和6个月时进行临床评估，并在6个月时进行结果评估。癫痫发作日志、酮类日志、食物日志、不良事件日志、入组时间表和临床评估时间表(图1A、1B)的结构化格式见e附录1 (links.lww.com/WNL/C564)。
标准方案批准，注册和患者同意
机构伦理委员会批准了这项试验，并在招募前获得了成人、父母或青少年DRE患者的合法授权代表的书面知情同意。该试验已在印度临床试验注册中心(CTRI)注册;裁判没有。CTRI / 2015/07/006048]。该研究报告遵循CONSORT指南。23
参与者
详细的研究流程图见图1．潜在的候选人是从新德里三级保健转诊中心的儿科和神经性癫痫诊所招募的。首页我们纳入了符合以下纳入标准的患者:(1)年龄[10-55岁;青少年(10至≤18岁)和成人(18至55岁)]，(2)尽管在最大耐受剂量下使用了至少3次合适的asm，但每月仍有2次以上癫痫发作的DRE;21(3)同意定期跟进并维护他们的缉获记录。排除以下情况的患者:(1)手术候选人;(2)先天性代谢错误，临床怀疑代谢紊乱4被称为慢性全身性疾病，(3)过去接受过任何饮食治疗，(4)拒绝给予同意。筛查过程在相关临床医生(M.T.和S.G.)的协助下进行。所有患者均进行为期4周的观察期(第4周至第0周[周数标记为-4至0周][磨合期])。父母/看护人被要求在入组前通过记录发作类型、持续时间和频率来维持每日发作日志。在磨合期，没有建议特别的饮食限制。所有基线人口统计学细节、生化调查和临床细节收集在纸质标准病例报告表格中，然后在磨合期后输入excel数据表。
随机化和盲法
患者被随机分配到SDT + MAD(干预组)或SDT单独(对照组)两组中的任何一组。使用计算机生成的按年龄组分层的排列块来生成随机列表。分配隐藏使用密封和编号的不透明信封进行。这些信封是由一个没有参与研究的人(R.D.)准备的。营养师(M.M.)直接参与饮食处方，患者和他们的护理人员并没有对治疗、癫痫发作频率和与治疗相关的不良事件一无所知。主要结局评估者(K.K.)对治疗分配不知情。次要结果评估者(S.S.和A.N.)、临床医生(M.T.和S.G.)、其他人员(R.D.)和统计学家(R.M.P.和A.U.)也对分组分配不知情。
干预与控制
磨合期(- 4周)后，MAD治疗在门诊开始。碳水化合物摄入量限制在20 g/d。详细的MAD方案、标准食物交换清单、样本菜单和标准化食谱手册，包括含有2.5 g或5 g碳水化合物的印度食谱，见附录2。links.lww.com/WNL/C564．鼓励高脂肪和低碳水化合物的食物;然而，蛋白质不受限制。饮食中补充了多种维生素和矿物质。父母和照顾者被教导使用颜色标记的酮量尺记录每日发作次数、一天的膳食、饮食不耐受和尿酮(每天三次)。饮食24周后计算平均酮症。任何不良反应(如便秘、腹泻、体重减轻、厌食症、嗜睡、呕吐、睡眠、紊乱和因MAD而住院)均在饮食开始后15天、3个月和6个月的每次访问中根据父母/看护人的访谈记录。根据每日饮食日志中记录的碳水化合物消耗来评估饮食依从性。使用DietCal软件计算碳水化合物的消耗量。24每周定期进行电话咨询，以确保饮食的坚持。
对照组给予正常饮食，没有特殊的饮食输入。一名训练有素的营养师(M.M.)根据推荐膳食摄入量(不含任何碳水化合物限制)，为护理人员提供了针对年龄和体重的饮食图表。在研究期间，两组的处方asm均未改变。在基线和随访6个月时测量全血细胞计数和空腹血脂。6个月后，MAD被提供给那些想要接受治疗的人。
结果测量
主要结局指标是两组患者从基线到随访6个月癫痫发作减少超过50%(癫痫发作频率)的比例。癫痫发作频率为前4周平均每周发作次数。次要结果测量包括根据父母/照顾者报告的饮食耐受性和不良反应。我们还比较了从基线到6个月的生化参数、生活质量和行为的变化，使用青少年癫痫量表-48的生活质量和成人癫痫量表-31的生活质量。两个量表都包含与健康相关的生活质量问题。行为评估采用儿童行为检查表和成人行为检查表，由家长/照顾者在每次来访时完成。在1个月、3个月和6个月时，采用每日癫痫发作记录、食物记录和酮类记录对患者进行随访和评估。
安全
一个独立的外部数据安全监测委员会(DSMB)(确认部分)定期审查所有患者的病例记录文件，以确定其安全性、有效性和不良事件。我们遵循DSMB的指导方针。25
统计分析
样本量是根据预期减少50%来计算的13，17与SDT组相比，SDT + MAD组预期干预组应答率为30%，对照组应答率为10%，功率为80%，显著性水平为5%，计算样本量为144(每组72)。考虑到10%的患者可能在6个月时失去随访，共入组160例患者。
所有统计分析均使用STATA (Version 14, STATA Corp;大学站，得克萨斯州)。检查变量是否为正态分布，并酌情使用频率(百分比)、平均值或中位数。分类变量和连续变量使用χ2测试/Fisher精确和不配对t威尔考森-曼-惠特尼测试由于偏倚，变量(即SGPT和甘油三酯)进行了对数转换，并应用了适当的测试。采用对数二项回归来观察调整变量后的干预效果，这些变量在基线时不可比较。对于主要结局，使用95% CI的效应大小(平均或中位数差异)分析6个月时癫痫发作频率减少的百分比，并分析相对风险(95% CI的RR)，以查看两个治疗组之间的风险。意向治疗(ITT)分析包括所有入组并分配干预的患者。6个月时无法联系的患者及其结果数据缺失;主要和次要结局分析采用末次观察结转法。对分配方案的患者和在6个月时遵守方案的患者进行方案分析。采用最坏情况分析分析饮食对减少癫痫发作的影响。干预的不良反应总结为数量(百分比)，和p< 0.05认为有统计学意义。
研究方案和统计分析计划见eSAP 1;links.lww.com/WNL/C563．
结果
基线特征
2015年8月至2019年4月期间，共有243名DRE患者进行了资格筛选;160例患者被随机分为干预组(n = 80)和对照组(n = 80)。52例患者退出研究，其余108例患者(干预组46例，对照组62例)完成6个月的随访，纳入按方案分析。患者退出和被排除在研究之外的原因见CONSORT图(图2)。
除性别外，患者的人口学和临床特征在基线时具有可比性(p= 0.006) (表1)。两组的基线癫痫发作频率中位数相似(干预组:16.5，对照组:24.0;p= 0.88)。大多数患者为结构性癫痫(MAD: 52.5%， SDT: 57.5%)或病因不明(MAD: 45.0%， SDT: 40.0%)。大多数患者至少有4次或更多的asm，这些频率是左乙拉西坦(MAD: 60.0%， SDT: 70.0%)，丙戊酸钠(MAD: 75.0%， SDT: 75.0%)和氯巴唑(MAD: 62.5%， SDT: 55.0%)(图2)。links.lww.com/WNL/C564)。两组非素食者(MAD: 65.0%， SDT: 58.7%)比素食者(MAD: 35.0%， SDT: 41.2%)要高(图3;links.lww.com/WNL/C564)。
在整个研究期间，尿酮水平中至高(40-80 mg/dL)。饮食组患者早上和晚上尿酮症的平均水平分别为58.3±8.0 mg/dL和62.2±22.6 mg/dL，表明对饮食的坚持令人满意。获得了青少年和成人的基线人口学和临床细节(表1和表2;links.lww.com/WNL/C564)。
主要和次要结局
在研究期结束时，干预组癫痫发作比基线减少50%的患者比例显著高于对照组(表2)，根据ITT[干预:26.2%;控制:2.5%,p值:0.001]和按方案分析(干预:45.7%;控制:3.2%,p值:0.001)。还观察到，干预组的>50%癫痫发作减少率是对照组的10倍(RR = 10;95% ci 2.54, 43.3，p= 0.001)。干预组随访结束时，5.0% (ITT分析)和8.7% (PP分析)患者无癫痫发作，对照组无癫痫发作。根据PP分析，这些癫痫发作自由率的差异有统计学意义(p= 0.03)， ITT分析(表2)。癫痫发作频率较基线降低的中位数(IQR)百分比显著(p= 0.001)，干预组[12.4(−0.94-50.70)]与对照组[0(−56.08,9.45)]比较差异有统计学意义。在调整变量(即性别)时，为13.8 (95% CI 3.1, 62.6;p= 0.001;ITT分析)和24.4 (95% CI 5.24, 113.8，p= 0.001;PP分析显示，干预组癫痫发作减少(bbb50 %)是对照组的两倍。此外，根据ITT分析，成人和青少年患者癫痫发作减少50%的比例和癫痫发作频率变化的百分比显著高于(p= 0.001)，与对照组相比(图4 - 7;links.lww.com/WNL/C564)。根据PP分析，显著改善(57.1%;p= 0.001)的癫痫发作减少在干预组与对照组的成人人群中最为显著(表3;links.lww.com/WNL/C564)。最坏情况分析显示，干预组与对照组之间没有显著改善(癫痫发作减少50%)(表4;links.lww.com/WNL/C564)。
无显著差异(p> 0.05)，体重、减重平均得分(表5;links.lww.com/WNL/C564)，以及6个月时两组的生化指标(表3)。与基线相比，两组在饮食6个月时大多数生化参数没有变化(图8,A-G)。生活质量和行为评分差异有统计学意义(p= 0.0005和p= 0.015)，干预组在6个月时与对照组相比(表3)。
一个显著的改进(表6，links.lww.com/WNL/C564)的平均生活质量评分(基线:52.7±11.6，末次随访:58.7±14.2;p= 0.001[成人];35.5±14.3(基线)和45.4±18.3(随访);p= 0.001[青少年])。对照组成人患者的生活质量与基线无显著差异，而青少年患者的生活质量明显恶化(基线:41.3±15.0,6个月随访:33.8±15.3;p= 0.0001)。干预组大多数患者的总体生活质量有临床意义的提高(成人6.0分，青少年~ 10分)。
儿童行为检查表/成人行为检查表的总T分显示了治疗结束时可能出现的行为问题。然而，我们观察到，与对照组相比，干预组的行为问题正常化了。平均总行为T评分从基线到随访的差异[8.3，p= 0.0069(成人);3.7,p= 0.03(青少年)]，而对照组[−3.5，p= 0.0179(成人);−0.06,p= 0.95(青少年)](表7;links.lww.com/WNL/C564)。
6个月时MAD组的饮食依从性/依从性[中位数百分比(范围)]为91.07(87.5-92.85)(图9和表8);links.lww.com/WNL/C564)。在接受MAD治疗的患者中未观察到明显的不良反应。然而，1例患者体重减轻;腹泻2例(4.3%)。最常见的不良反应是便秘、呕吐、腹泻、嗜睡和厌食，这些不良反应可以通过饮食调整来解决(表9)。links.lww.com/WNL/C564)。
这项研究提供了III级证据，表明在患有DRE的青少年和成人中，MAD增加了癫痫发作减少的可能性。
讨论
在这项随机对照试验中，我们研究了附加的MAD治疗对青少年和成人DRE患者癫痫发作减少的影响。发现MAD比单独使用SDT更有效地降低癫痫发作频率。与对照组相比，干预组有26.2%的患者癫痫发作减少50%。本随机对照试验的结果与之前的发现一致，13，15，21，16观察到的癫痫发作减少与之前发表的关于使用DRE的MAD的报告相当，18，17，26，27这表明成人和青少年对DRE的MAD耐受良好;然而，关于成人MAD治疗的数据有限。21，22与另一项研究相比，目前的队列研究显示癫痫病发作频率的降低幅度较小。17无论是成人还是儿童。13，15，16这种差异的部分原因可能是MAD在我们的临床环境中开始较晚。在我们的研究中，患者癫痫持续时间平均超过10年，干预组每月发作37.5次，对照组每月发作26.5次;在平均尝试4种不同的asm后，大多数表现为结构性(双侧缺氧缺血性改变)病因。
在伊朗进行的一项成人随机对照试验报告了35.5%的应答者(癫痫发作减少50%)，而对照组无应答者。21另一项研究没有发现癫痫发作频率的降低。22这两项研究的参与者人数相对较少，随访时间也较短。
我们的研究是在一个更大的队列中进行的，包括青少年和成年人，随访6个月。在亚组分析中，32.5%的成年人癫痫发作减少50%。交换清单和食谱小册子的使用有助于启动膳食选择的灵活性和易于管理，因此是资源匮乏地区的理想治疗选择。
在PP分析中，我们发现MAD在癫痫发作减少方面的疗效相似(45.7%)，这与观察性研究相当10与其他研究报告相反。11，21对缺失数据进行最坏情况分析，我们观察到干预组与对照组在有利结果(癫痫发作减少50%以上)和不利结果(癫痫发作减少≤50%)方面没有显著差异。之所以进行分析是因为我们的研究中有较高的辍学率。28，29
在整个人群中，干预组的成人和青少年癫痫发作频率和生活质量显著改善。与对照组相比，干预组的非癫痫发作域(QOL)有所改善(r = 0.17;p= 0.027)，差异有统计学意义。原因可能是癫痫发作次数减少，频率降低，明显提高了生活质量。许多其他研究人员报告了没有任何标准尺度的更好的生活质量，包括最近对饮食的研究。30.，-，32
有趣的是，我们没有发现饮食组在体重减轻方面有显著差异(约10%)，这得到了先前研究的支持。21，18然而，据其他地方报道，体重减轻在成年人中更为常见。17在我们的研究中，与基线相比，饮食6个月时大多数生化参数没有变化。所有患者均无高尿酸血症。然而，一项研究报告说，在饮食的前三个月，脂质谱有所增加;这些值在治疗一年内恢复正常，包括治疗MAD超过3年的患者。33需要更长的随访数据来评估成年MAD患者的血脂变化。其他研究报告了一些副作用(如胃肠道不适、血脂异常、便秘和体重减轻)。21，34，27肾结石31都是儿童饮食引起的常见问题。在我们的研究中，没有人报告肾结石可能是因为饮食干预期间摄入了足够的液体。1例患者癫痫发作频率增加。这个病人癫痫发作的加重很难解释。另一些人报告说，节食后癫痫发作的频率会增加。22，27
我们发现32.5%的患者因缺乏疗效、饮食不可接受和无法随访(在COVID前后)而退出。其他报告也显示辍学率在7%到50%之间。13，15，21，35，36我们还使用结构量表评估了整个队列的生活质量和行为，并由专家营养师(M.M.)评估了饮食依从性，这为我们的研究增加了力量。我们的研究几乎没有局限性;不能对个人和营养师进行盲法，因为它需要与患者密切互动。由于资源限制，只能对一小部分患者的行为进行评估，而不能对整个队列进行评估。从长期来看，对饮食的依从性更具挑战性，尤其是对成年人来说。然而，MAD的耐受性比高脂肪饮食(经典KD)要好得多。15护理人员维护的每日日志可能会遗漏一些癫痫发作，包括夜间癫痫发作，并有引入主观错误的风险。需要进行一项包括所有主要饮食选择(如KD、MAD和LGIT)的多中心试验，以进一步验证老年DRE患者癫痫发作减少、不良事件和认知影响的结果。此外，由于这是一项单中心研究，因此不能排除选择偏倚。
在患有DRE的青少年和成人中，MAD治疗有效、可行、耐受性好，依从性好，癫痫发作减少。与对照组相比，干预组所有患者的生活质量的改善反映了癫痫发作频率的减少。未来的研究将需要确定与MAD反应相关的神经生理和遗传生物标志物，这可能会通过鼓励有针对性和早期使用MAD以及个体化治疗饮食的风险-收益分析对临床护理产生影响，这可以提供标准护理治疗的替代疗法。
研究资金
该试验得到了由印度政府生物技术部资助的癫痫卓越中心(COE)第二期的支持。编号:BT/MED/122/SP24580/2018)，用于新德里AIIMS和哈里亚纳邦古尔冈Manesar NBRC。
信息披露
作者未报告相关披露。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
鸣谢
本研究是哲学博士(PhD)研究工作的一部分。作者感谢AIIMS生物统计部门对分析数据的支持，以及帮助他们研究的成员:Sanjay Kumar和Anuradha。特别感谢数据安全监测委员会(DSMB)成员:*Mani Kaliavani，博士(生物统计学，AIIMS，印度)，Sudhir Sarangi，医学博士，DM(药理学，AIIMS，印度新德里)，Achal Shrivastava，医学博士，DM(神经病学，AIIMS，印度新德里)和Rajesh Sagar(精神病学，AIIMS，印度新德里)。首页作者对参与本研究的患者及其家属表示感谢。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
提交和外部同行评审。主持编辑是副主编芭芭拉·乔伯斯特，医学博士，FAAN。
证据类别:NPub.org/coe
- 收到了2022年5月18日。
- 接受最终形式2022年11月17日。
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