摘要
近年来，进行超急性中风研究和获得知情同意的挑战已在中风研究界得到越来越多的认可。在加拿大和欧洲，延迟同意法越来越多地用于将患者纳入超急性中风试验，尽管在美国是不允许的。延迟同意法是指将患者纳入试验，然后在之后的某个时间点提供同意。延迟同意提供了几个潜在的优势——更快地进入随机化，增加入组人数，减少选择偏差——但这些必须与违背患者意愿入组的风险相平衡。我们试图通过提供关于如何使用延迟同意进行急性中风试验的实用指导，将延迟同意的伴随风险降至最低。基于现有的指导方针和近期在急性中风试验中延迟同意的经验，我们制定了一份延迟同意的使用方案，旨在最大限度地提高患者的参与程度，同时最大限度地减少伦理和科学风险。
术语表
- 行为＝
- 阿替普酶与替替普酶的比较;
- DSMB＝
- 数据和安全监测委员会;
- EFIC＝
- 知情同意的例外;
- 逃避＝
- 小核和前循环近端闭塞的血管内治疗，重点是减少CT至再通时间;
- IST-3＝
- 国际中风试验3;
- 关注的焦点＝
- Zolbetuximab (IMAB362)联合mFOLFOX6与安慰剂联合mFOLFOX6作为Claudin (CLDN)18.2阳性、her2阴性、局部晚期不能切除或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌一线治疗的临床疗效研究;
- SWIFT-DIRECT＝
- 急性前循环中风中接珠机取栓加静脉注射tPA vs DIRECT接珠机支架取栓;
- 超＝
- 蛛网膜下腔出血后超早期氨甲环酸
介绍
近年来，进行超急性中风研究和获得知情同意的挑战已在中风研究界得到越来越多的认可。1，-3、7在加拿大和欧洲，延迟同意，即患者在提供知情同意之前被纳入试验，越来越多地用于招募患者参加超急性中风试验，但在美国是不允许的。与前瞻性知情同意相比，延迟同意提供了几个潜在的优势，包括限制在只有有能力的患者参与中风试验时可能引入的偏见。2其他潜在的好处包括增加试验登记，缩短完成试验所需的时间，并有可能减少从门到随机化的时间，尽管这些还没有得到证实。然而，延迟同意会带来一定的伦理风险，主要是患者可能违背自己的意愿被纳入试验。我们认为，在急性中风试验中实施延迟同意的方式可能会最大限度地降低这些风险。因此，在设计阿替普酶比较替替普酶(AcT)试验时，4我们在现有指南和近期急性中风试验经验的基础上，制定了一项延迟同意的协议，旨在最大限度地提高患者的参与程度，并将伦理和科学风险降至最低。在这篇文章中，我们将回顾关于急性中风试验延期同意的现有文献，以背景化我们为AcT试验开发的延期同意方案。5
知情同意及其变体
知情同意是现代医学研究的核心，符合尊重人的原则。6知情同意是指潜在的研究参与者提供参与研究的许可。在随机临床试验的背景下，潜在的试验参与者应该被告知试验的目的、方法、程序、风险、潜在的好处、参与的替代方案、个人和私人信息的使用计划以及终止选择。7为了在随机分组前提供知情同意，患者必须具有决策能力，不受胁迫，被告知充分的信息，并且不匆忙。8这些情况很少适用于急性中风患者:中风患者由于神经功能受损，往往缺乏决策能力，3.考虑到急性脑卒中治疗的时间限制，传统法规中想象的完全公开是不现实的。9Kompanje等人。1在最近考虑神经系统紧急情况患者获得知情同意的挑战时，提出了对知情同意先决条件的更详细的描述。此外，对提供知情同意的中风患者的研究表明，他们往往对自己参与的试验的目的或原则缺乏清晰的理解。8，10，11
一种常用的替代知情同意的方法是代理同意，即替代决策者(家庭成员、亲属或法定代表人)代表患者同意治疗或参与试验。1在中风的情况下，短期的急性治疗治疗窗口和难以联系代理人限制了代理人同意的实用性。1由于医院准入受到限制，COVID-19大流行加剧了这些挑战。12此外，如果代理人和患者之间没有事先讨论过，代理人不能保证做出符合患者偏好的选择。13一项涉及假设代理人决策的研究发现，代理人在大约一半的时间里预测了患者参与试验的偏好，这取决于场景。14在大多数情况下，如果存在分歧，患者会希望参加试验，但代理人会代表他们拒绝。
当无法进行知情同意和代理同意时，可以使用延迟同意。在同意延期的情况下，符合条件的患者在没有预先同意的情况下被纳入，但一旦患者恢复能力或有代孕者，就会寻求进一步参与试验的同意。15在某些司法管辖区，延迟同意可能被称为“放弃同意”，尽管这个术语最好用于根本没有试图获得同意的研究。在不可能获得知情同意或代理人同意的情况下，推迟同意可能是该人参与试验的唯一方式。使用延迟同意的主要动机是为了防止治疗延误，3.为了增加登记人数，为了允许那些不同意参加的人参加，12并提高数据的有效性和质量。16在一项重症监护研究中，当将延迟同意的患者排除在外时，显著的治疗效果变得不显著。17在急诊医学研究中，延迟同意的做法屡见不鲜18在过去十年中，越来越多地用于中风试验。19
延迟同意是有争议的，因为它的使用有可能将那些本来会反对的患者纳入试验，如果他们能够表达自己的话。一些批评人士认为，推迟同意可能会导致“试验调查人员做出单方面的家长式决定，同时侵蚀患者的自主权”。12随着COVID-19大流行期间临床试验中延迟同意的使用，这些担忧变得更加突出。20.鉴于对使用延迟同意的严重关切，监管准则规定了何时可以实施，尽管这些准则因管辖区而异。
标准知情同意的最后一种替代方案是使用事先同意，即有中风风险的患者(如参加中风预防诊所的患者)可以在未来发生中风时同意参加试验。10这一过程将是中风发生时最接近真实知情同意的过程，但尚未在现实环境中对符合急性中风试验资格的患者进行评估。21
延期同意指南:加拿大、美国和欧盟
目前有多套指导方针来规范研究中的同意做法，世界医学协会的《赫尔辛基宣言》(1964年)首次概述了基本原则。22有许多不同的方法来规范偏离知情同意的行为。美国的指导方针侧重于“知情同意例外”(EFIC)的概念，这通常指的是完全放弃同意。在美国的指导方针下，延迟同意并不是一种公认的方法。相比之下，加拿大和英国的指南强调推迟同意的概念，而欧洲的指南同时包含放弃同意和推迟同意的方法。
加拿大、美国和欧洲的指南在修改标准知情同意方面有许多广泛的相似之处(表格)。所有3项指导方针都要求参与为参与者提供直接受益的现实可能性，这意味着延迟同意的使用应保留在可能有效的治疗的III期试验中。早期研究(例如，使用尚未在人体中测试的新药物)不适合推迟同意。一般来说，当参与者缺乏提供知情同意的能力，并且在规定的时间框架内无法获得代理人的同意时，延迟(或放弃)同意被认为是可以接受的。只有在紧急情况下(通常无法找到替代决策者)，才应该延迟同意。在没有时间压力的情况下，不应该使用延迟。此外，法规明确规定，必须遵守潜在参与者先前的意愿，必须尽快获得继续参与的知情同意，并且需要进行伦理审查。
现有的指导方针之间有关键的区别。尽管美国的指导方针要求在使用知情同意的例外情况开展试验之前进行社区咨询，但加拿大的指导方针只建议这样做。23加拿大和美国的指导方针明确规定，获得代孕同意需要有文件记录和勤奋的努力，而欧洲的指导方针没有这一规定。24值得注意的是，美国的“EFIC”指南允许知情同意、代理同意或放弃同意，其中不寻求同意;延迟同意不是一个公认的选项。
除了在我们提议的协议中，现有的关于延迟同意的指南中没有包含对数据和安全监测委员会(DSMB)的特别建议。患者因延迟同意而退出纳入的研究可能是延迟同意可接受性的重要标志。设定一个预先规定的关切阈值是合理的，尽管迄今为止还没有实证工作来确定这个阈值应该是多少。此外，虽然没有明确不能通过延迟同意招募的患者群体，但我们承认，研究应该以一种对弱势群体敏感的方式进行。应特别考虑到对胁迫可能性有特别关注的情况，例如病人被监禁的情况。
中风试验中延迟同意的近期经验
在急性中风试验中，延迟同意越来越普遍。一项对2010年至2014年间发表的36项急性中风试验的综述发现，有9项试验不是通过标准知情同意方式招募的。25在那之后的8年里，更多的试验采用了延迟同意，包括作为唯一的入组方法，如AcT，19急性前循环中风(SWIFT-DIRECT)中接龙支架取栓术与静脉tPA取栓术的比较26蛛网膜下腔出血后超早期氨甲环酸(Ultra)27和其他人。28
尽管它在最近的中风试验中经常使用，但试验方案并没有提供一个标准化的方法来证明使用延迟，这意味着他们没有明确说明为什么需要它。在他们的综述中，Feldman等人。25提到了研究伦理委员会的批准(如超急性脑卒中警报研究，国际卒中试验3 [IST-3]，急性缺血性脑卒中扩大的局部溶栓vs全身溶栓)，以及快速治疗的必要性(如超急性脑卒中患者强化胰岛素vs皮下胰岛素，辅助医生启动赖诺普利用于急性脑卒中治疗)，患者不被截留阿替普酶的权利(超急性假定中风患者院前经皮注射三硝酸甘油)，以及医疗专业人员提供代理同意的能力(超急性假定中风患者院前经皮注射三硝酸甘油)。以最小化CT到再通时间(ESCAPE)为重点的小核和前循环近端闭塞的血管内治疗，以及Zolbetuximab (IMAB362)加mFOLFOX6与安慰剂加mFOLFOX6作为Claudin (CLDN)18.2阳性、her2阴性受试者一线治疗的3期全球多中心、双盲、随机研究。局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌(SPOTLIGHT)发表了明确的理由声明，引用了增加登记的潜力，并使更严重的患者能够参与研究。29，30.
虽然很明显，延迟同意允许纳入更严重的中风患者，2目前尚不清楚延迟是否缩短了随机化的时间或以其他方式增加了登记人数。尽管在国际中风试验3中，延迟同意的入组与入院到随机化时间的显著差异相关，31在ESCAPE试验中没有观察到这种差异。10费尔德曼等人。25发现招募率与使用书面知情同意的替代方案之间没有明确的联系。
公众和试验参与者对延迟同意的态度也不一致。一项对美国和加拿大试验参与者的调查的回顾发现，公众在很大程度上支持在紧急研究中使用弃权或推迟同意。32一项中风幸存者的调查显示，92%的人支持使用EFIC进行研究，33尽管在另一项调查中，只有55%的受访者愿意在延期同意的情况下参加一项假设的中风研究。34ESCAPE试验后接受调查的参与者中，超过90%的人不同意在ESCAPE试验中使用同意延期，超过78%的人不同意在一般中风试验中使用同意延期。10然而，在聚光灯试验中，10个接受调查的替代决策者中有9个同意或强烈同意使用延迟同意。19相反，92%的患者或代理人和70%的受访医生同意在ULTRA试验中对急性中风使用延期同意，94%的受访患者或代理人参与未来研究的意愿保持不变或增加。35无论对延迟同意的态度如何，在ESCAPE和SPOTLIGHT试验中，没有一个通过延迟同意注册的参与者退出研究。19
如何应用同意延期:六步操作化方法
目前关于延迟同意的使用的法规是区域性的，并且不包含如何使用延迟同意进行试验的指导。
根据最近的试验经验，如ESCAPE和SPOTLIGHT，我们试图制定一套实施延迟同意的协议，可以作为一套最佳实践来遵循，同时仍然符合伦理审查的标准。19
从道德第一原则和最近的学术研究开始，24，36并通过一个涉及中风试验人员、患者合作伙伴和研究伦理专家的迭代过程，我们设计了一个推迟同意的协议，并在AcT试验中实施。AcT是我们所知道的第一个遵循延迟同意使用的特定协议的试验。在设计方案时，我们寻求建立与国家指南同步的实践，确保密切的伦理监督以最大限度地减少伦理风险，并最大限度地提高患者在研究过程每一步的参与度。19
步骤1:指定一名伦理主管，其职责包括确保试验符合伦理标准，并调解研究和治疗义务之间的潜在冲突。
指定伦理负责人赋予试验小组成员处理伦理责任的权力，并确定这些责任可能是什么。许多延迟同意的指导方针，如社区咨询要求，被研究人员和机构审查委员会定义得很差，解释也不一致。37伦理领导将确保规则得到遵守，患者参与决策，并将试验的伦理风险降至最低。
第二步:让有临床经验的人参与临床试验计划，并在临床试验指导委员会中加入一名患者代表。
患者合作伙伴被纳入试验监督，与依赖社区咨询反映他们的投入相比，他们更直接地参与其中。这种做法既可以让研究人员与一个关键的利益相关者团体联系，也可能导致最终更容易被患者接受的试验设计，从而提高满意度并防止未来的停药。通过采取更集中的方法，并在研究设计中与现有患者群体合作，这一步不仅仅是简单地通知社区，这一实践被认为是有限的效用。38
第三步:公布延迟同意的理由和试验方案，以确保其使用是透明的、一致的和同行评审的。
考虑到使用延迟同意的潜在伦理陷阱，所有的试验都应该公布一个理由-含义为什么这是必要的，并有一个试验方案概述如何它将被使用。这将确保透明度，并允许同行审查。36延迟同意的使用应该在一个伦理框架内进行评估，例如Largent等人提出的替代同意模型。18或者我们提出的模型。39
第四步:用脚本和其他辅助工具支持医患沟通，并提供如何使用它们的培训。
开发脚本和培训以支持医患沟通，特别是在登记过程中，可以导致更有效、透明和一致的沟通。3.，36脚本或辅助工具的使用将使提供给患者的信息标准化，这是一个潜在的问题，因为多地点、多国试验越来越普遍。它还将通过提供可遵循的程序来减轻注册医生的认知负担，并通过确保以一致的方式向所有患者提供必要的信息来减少研究人员的潜在责任。
第五步:跟踪病人的退出情况，并向指导委员会和监督机构报告意外的高退出率。
虽然因推迟同意而退出的患者很少见，10，19，40监测病人的停药情况并向有关当局报告，将有助于以适当的方式发现、调查和解决问题和关切。预先规定患者退出的可接受阈值，并审查患者退出的原因，对于监督委员会或DSMB监控试验的进展和安全性至关重要。如果一项试验的退出量超过了可接受阈值(例如，大于3%-5%)，则需要进行额外的审查。尽管监测停药在任何临床试验中都很重要，但考虑到其使用所涉及的伦理风险，在使用延迟同意的试验中尤其重要。
第六步:一旦患者恢复能力，通过调查或访谈患者，或者如果患者没有恢复能力，通过他们的代理人，确定参与者对推迟同意的态度。
重要的是确定参与者对延迟同意的态度，因为对其使用的观点是混合的。这些评估是可行的，因为它们之前已经在ESCAPE、SPOTLIGHT、AcT、SWIFT-DIRECT、NICE-SUGAR、ULTRA和许多其他软件中执行过。10，28，35，41不同的调查结果，如ESCAPE所见，证明了继续收集这些信息的重要性。通过调查或更正式的定性研究，更好地了解患者对延迟同意的感受，将有助于研究人员在未来的中风试验中继续改进同意程序。
结论
随着延迟同意在急性中风试验中越来越被认可，理解其使用的技术和伦理后果将是至关重要的。考虑到各国延迟同意实施指南的差异，我们试图制定一个6步方法，解决现有指南的基本原则，着眼于最大限度地提高道德监督和患者参与。通过遵循诸如AcT等试验中的这些实践，我们可以更好地确定利益相关者对延迟同意的使用的好处、限制和态度。这些数据对于未来设计急性中风和其他紧急情况的临床试验至关重要。
研究资金
作者报告说没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有相关披露。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是José梅里诺，医学博士，哲学硕士，FAAN。
编辑、页面273
- 收到了2022年6月10日。
- 最终接受2022年9月23日。
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