文摘
背景和目标各种神经系统疾病已报告演示或冠状病毒疾病的并发症2019 (COVID-19)感染病例。本研究的目的是确定其发病率动力学和长期功能的结果。
方法Neuro-COVID意大利研究是一个多中心、观察性队列研究ambispective招聘和前瞻性随访。连续住院病人提供新的COVID-19感染相关的神经失调(neuro-COVID),独立于呼吸道严重程度,是由神经学专家,积极招募系统筛选在38中心在意大利和圣马力诺共和国。首页neuro-COVID病例的主要结果发病率的第一个70周大流行期间(2020年3月- 2021年6月)和长期功能结果在6个月,分为完全康复,轻微的症状,禁用症状,甚至死亡。
结果COVID-19 52759住院病人中,1865名患者提供2881个新的神经疾病与COVID-19感染(neuro-COVID)招募了。neuro-COVID病例的发生率显著下降随着时间的推移,比较前三大流行波(8.4%,95%置信区间7.9 - -8.9;5.0%,95%置信区间4.7 - -5.3;分别为3.3%,95%可信区间3.0 - -3.6;p= 0.027)。最常见的神经系统疾病急性脑病(25.2%),hyposmia-hypogeusia(20.2%),急性缺血性中风(18.4%),和认知障碍(13.7%)。神经系统疾病的发病更为普遍在prodromic阶段(44.3%)或急性呼吸道疾病(40.9%),除了认知障碍的发病在复苏(48.4%)占了上风。良好的功能结果是通过最neuro-COVID患者(64.6%)在随访中(平均6.7个月),和好的结果在整个研究期间增加的比例(r= 0.29,95% CI 0.05 - -0.50;p= 0.019)。轻度残余症状经常被报道(28.1%),禁用症状仅在中风幸存者(47.6%)是很常见的。
讨论在prevaccination阶段COVID-associated神经系统疾病的发病率下降的大流行。长期结果是有利的在大多数neuro-COVID功能紊乱,虽然轻微的症状通常持续超过6个月后感染。
术语表
- 诽谤联盟=
- 日常生活活动;
- COVID-19=
- 2019年冠状病毒病;
- 加护病房=
- 重症监护室;
- 位差=
- 四分位范围;
- 或=
- 优势比;
- SARS-CoV-2=
- 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2
介绍
神经系统演示或冠状病毒疾病的并发症2019 (COVID-19)感染以来,已报告的第一个星期大流行。1许多研究,主要表现在住院患者中,显示出广泛的新诊断神经系统疾病与COVID-19感染有关,包括自我hyposmia-hypogeusia等神经症状,认知障碍或头痛,和临床神经症状,如急性脑病、中风、格林-巴利综合征,癫痫持续状态或脑炎。2,3描述了这些“neuro-COVID”障碍与可变频率约为8%,从1%到30%以上不同的研究。4,5
大多数可用的研究提供了强大的数据的频率neuro-COVID疾病和住院死亡率。6,7尽管如此,重要问题需要解决neuro-COVID障碍的发生率随着时间的推移,治疗或疫苗的效果,他们的长期结果。
在这项研究中,我们调查了发生动态和长期神经的结果neuro-COVID障碍群体的病人,招募了70周的大流行(2020年3月- 2021年6月)。
方法
研究设计
Neuro-COVID意大利是一个研究者发起的,多中心、ambispective,队列研究,是由38个中心在意大利和圣马力诺共和国,探索神经系统疾病的发病率和结果与COVID-19感染有关。入选标准,研究设计数据采集和监控已经出版。8
招聘的研究持续时间是70周,随访6个月。回顾研究的阶段被称为2020年3月至2020年9月,仅限于回顾患者的基线数据收集而潜在阶段的研究从2020年10月开始,包括基线组新病人(2021年6月)和6个月随访数据对于所有招募病人(2021年12月)。
标准协议审批和病人同意
研究伦理委员会批准的协议是史Auxologico犬(研究代码2020 _03_26_03)和所有参与中心的伦理委员会。所有参与者给书面知情同意,除了死去的病人,根据欧盟通用数据保护法规和有关意大利法规(艺术。21 DL 101/2018,艺术。110隐私代码)。
患者人群
队列中,患者年龄超过18岁,满足以下3入选标准:
新诊断COVID-19感染,独立于临床严重程度;
任何形式的新诊断神经系统障碍,其发病是寿命及其前驱期,急性呼吸阶段,或复苏阶段COVID-19感染;和
就医COVID-19感染和/或神经系统疾病。
连续患者完全被神经学专家参与这项研究采用系统的多通道检测的方法。首页所有患者至少执行一个神经咨询积极识别并提出进入研究。神经磋商包括下列来源:直接咨询神经学部门,中风单元或Neuro-COVID病房;首页在COVID病房重症转诊医师或等工作或重症监护病房(icu);并从传染病专家推荐在专用的多学科post-COVID诊所工作。所有患者接受了神经系统检查完全根据他们的障碍。
研究的定义
COVID-19感染根据世界卫生组织的定义COVID-19病例定义(2020年12月),9包括严重急性呼吸系统综合症冠状病毒确诊病例2 (SARS-CoV-2)感染(积极分子/抗原病毒测试+ /−临床和流行病学标准)和SARS-CoV-2感染疑似病例(临床、放射和流行病学标准,没有分子/抗原病毒测试)。疑似病例代表< 10%的人口研究,仅限于前2周的大流行,当分子/抗原测试并不经常可用。
COVID波定义据意大利国家健康研究所的数据,如下所示:第一COVID波,2020年3月至2020年6月;第二个COVID波,2020年7月到2021年1月;和第三COVID波,2021年2月到2021年6月。意大利COVID-19预防接种运动开始于12月27日,2020年。
急性脑病是定义为一个快速发展的(几个小时到几天)pathobiological过程在大脑中,导致亚综合征谵妄的临床表现,精神错乱,或昏迷,根据最近的10个科学社会的共识。10
脑炎被定义为改变精神状态持续> 24小时,不是由于另一个原因,和2个或更多的下列标准:广义或部分癫痫发作不完全归因于一个先前存在的癫痫,新出现局灶性神经系统发现,脑脊液白细胞计数/μL≥5细胞,神经影像学异常脑实质的暗示脑炎、和异常脑电图与脑炎一致。11
严重的呼吸衰竭被定义为要求与持续气道正压呼吸支持或机械通风。
COVID协会亚急性和慢性疾病,如格林-巴利综合征和认知障碍,被定义为发生在6周内从急性感染,根据一项研究。4
数据收集
COVID-19人口、并发症、临床特征和神经系统疾病,和收集的结果中心参与了这项研究。所有数据安全地存储在电子病例报告形式开发与集成临床试验环境平台,建议制药公司,作为本研究的合同研究组织。数据访问保护根据不同的配置文件的用户名和密码,这取决于用户。
所有COVID住院病例的数量(分母)在第一,第二,第三波COVID收集22个中心,占52759 COVID患者住院。neuro-COVID病例的比例相对于所有COVID住院病例的数量是基于neuro-COVID病例招募这些22中心(1614例,占总数的86.5% neuro-COVID队列)。
研究结果
neuro-COVID病例的发病率是每周评估COVID病例总数呈现新诊断的神经紊乱,出现在前驱期,急性呼吸阶段,COVID-19感染或复苏阶段。
长期功能结果为每个神经障碍是使用一个务实的分类,以病人为中心,结果方法如下:全面复苏;轻微的症状,而不是干扰日常生活活动(ADLs);和禁用症状,干扰ADLs。
影响运动技能障碍(例如,中风),“轻微症状”与2分或更少的改良Rankin规模,而“禁用症状”与分3或更多。障碍unaffecting运动技能(例如,头痛),结果得分考虑pre-COVID水平的功能和具体评估神经功能障碍。
对一些分析,结果被一分为二成“好神经的结果,“包括全面复苏或轻微的症状,和“可怜的神经系统的结果,包括禁用症状或死亡。结果得分在入学后6个月进行神经学家参与本研究在一个结构化的门诊访问或电话,根据病人的病情。
统计分析
在所有可用的变量进行描述性统计整个样本的住院病人和患者分别在特定的神经紊乱。连续变量描述了中位数和四分位范围(差),分类变量描述计数和百分比。新诊断的神经障碍的数量和类型COVID-19感染被报道在所有住院病人。neuro-COVID病例数和特定的神经系统疾病发生在上周的数量计算和报告在整个研究期间。neuro-COVID案件的比例COVID住院病例的总计算考虑整个研究期间,然后分别为第一,第二,第三波。之间的百分比比较使用弗里德曼测试。严重呼吸衰竭患者的比例计算,每周表达图形使用局部加权散点图平滑和评估由皮尔森相关系数。神经障碍的发病时间被称为计数和百分比的患者至少有一个在前驱期神经系统障碍,急性呼吸阶段,或复苏阶段。的数量和比例的患者特定的组合神经障碍也检查了。所有可能的组合2,3,4,5障碍进行评估。 Functional outcome was described with counts and percentages globally and separately by specific neurologic disorders. Functional outcome over time was assessed by Pearson correlation coefficient. Recovery and survival curves were constructed for selected neurologic disorders using the Kaplan-Meier method, with, respectively, resolution or death as event variable and time to resolution or death as time variable. Patients not experiencing the event of interest were censored at the last available follow-up time. Kaplan-Meier curves were compared with the log-rank test.
协会选择的变量(年龄、性别、先前存在的神经系统并发症,严重的呼吸衰竭,与抗凝剂治疗,类固醇,或remdesivir)与长期功能结果评估使用单变量和多变量逻辑回归模型,分别考虑因变量作为全球的结果和选定的神经紊乱的结果。变量的选择是基于临床,包括那些会对神经系统产生影响的结果,可用于所有的病人。结果报告为优势比(ORs)和调整或独联体为95%。
统计分析使用SAS统计软件包(版本9.4;SAS研究所卡里,NC)。显著性水平设置为0.05。缺失的数据是使用list-wise删除方法处理。
数据可用性
调查人员可能请求访问匿名个体患者数据和修订等试验文件原始数据集,analysis-ready数据集,试验方案,带注释的病例报告形式,统计分析计划,数据集规范。之前使用的数据,建议需要Neuro-COVID意大利指导委员会,批准和签署了数据共享协议将被批准。
结果
研究人群
1865 neuro-COVID患者群体包括,展示2881神经障碍(表1和2)。的平均年龄是68岁(IQR 57 - 78),与男性优势(60.2%)。大多数患者系统性并发症(82.2%),特别是高血压(49.1%)、糖尿病(19.3%)、慢性心脏病(10.8%)。大约五分之一的患者先前存在的慢性神经系统疾病,特别是脑血管疾病(12.0%)和神经退行性疾病(10.1%)。对于大多数分析,4大自我神经症状(hyposmia-hypogeusia、认知障碍、头痛和头晕)和6个主要临床神经症状(急性脑病、急性缺血性中风、格林-巴利综合症,癫痫发作和癫痫持续状态、脑炎、和出血性中风)被认为是。神经系统疾病的完整列表所示eTable 1 (links.lww.com/WNL/C963)。
Intrapandemic发病率动力学
neuro-COVID发病率的情况下显示高度动态模式的第一个70周大流行期间,主要是包括prevaccination时代(图1中,A和B)。新的neuro-COVID病例的绝对数量和比例的新neuro-COVID病例超过52759 COVID住院病例显示在第一波的峰值(8.4%,95%置信区间7.9 - -8.9),其次是显著减少在接下来的2波(5.0%,95%置信区间4.7 - -5.3,3.3%,95%可信区间3.0 - -3.6,分别;p= 0.027)。这种下降的趋势并未反映总COVID住院病例的数量,实际上显示增加第二个(+ 61.0%)和第三波(+ 23.5%),相比之下,第一波。类似的发病率动力学观察4自我报告的神经症状和6临床神经症状,单独考虑(图1中,C和D)。从neuro-COVID障碍的发生率不同,随着时间的推移下降(r=−0.364,95% CI 0.56−−0.13;p= 0.003),neuro-COVID严重呼吸衰竭患者的比例并没有改变在研究期间(r=−0.053,95% CI 0.29−0.19;p= 0.674;图2)。
Intrapandemic neuro-COVID病例的发病率(A)和他们的比例相对于所有COVID住院病例(B;每个点代表一个招聘中心)。发生率分别表示为选择自我神经症状(C)和临床神经症状(D)。COVID =冠状病毒疾病。
频率、发作和集群
2最频繁的自我报告的神经症状是hyposmia-hypogeusia(20.2%)和认知障碍(13.7%),其次是头痛(11.8%)和头晕(2.6%)。2最常见临床神经症状急性脑病(25.2%)和急性缺血性中风(18.4%),其次是格林-巴利综合症(7.2%)和癫痫发作和癫痫持续状态(7.2%),出血性中风(3%)和脑炎(1.9%)相对罕见的(图3一)。神经系统疾病的发病是更频繁的在COVID的前驱阶段hyposmia-hypogeusia(62.3%)、头痛(53.2%);在急性呼吸阶段对急性脑病(51.2%)和格林-巴利综合症(52.5%);在恢复从COVID认知障碍(48.4%)。急性缺血性中风的发病、癫痫发作和癫痫持续状态,出血性中风,和脑炎前驱的或发生急性呼吸阶段,没有明确的流行率(分别为42.0%和40.9%,考虑到这四个障碍作为一个单独的组)。没有一致的(> 5%)之间的关联2个或更多的神经功能障碍在我们的人口(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C963)。选择的主要诊断测试neuro-COVID障碍eTable 2所示。
住院的课程
大多数患者neuro-COVID放射检查定义开发了一种间质性肺炎(72.7%)和需要某种形式的呼吸支持(80.6%),45.9%的病例发展严重的呼吸衰竭,18.8%要求入住ICU (表1和2)。总的来说,住院死亡率为15.3%,在大多数病人(76.5%)被认为是COVID感染有关,而非神经系统疾病,尽管有一些变化。住院死亡率的急性脑病和急性缺血性中风发生大约四分之一的情况下(分别为23.4%和26.5%),尽管死因仍视为COVID-related在大多数患者(分别为83.6%和68.1%)。相比之下,为脑出血住院死亡率最高(42.9%),最低的归因于COVID (45.9%)。格林-巴利综合症患者住院死亡率,癫痫发作和癫痫持续状态,和脑炎大约是10% - -15%,这不是从这些障碍不同于预期,独立于COVID协会。
长期功能结果
长期结果的数据来自1601名(85.8%)患者平均随访时间6.7个月(差5.3 - -8.8)(图3 b)。总而言之,一个好的功能结果(全面复苏或轻微的症状)发生在1206年(64.6%)的病人。工作年龄人口的一个亚组分析(年龄18 - 64岁)显示一个更高比例的良好的功能结果(72.5%),尽管实现全面复苏在31.4%,轻微的症状坚持41.1% (eTable 3,links.lww.com/WNL/C963)。
长期致残症状为一小部分(5.7%)的患者自我报告的神经症状。全面复苏是更频繁的头痛患者(64.1%)和hyposmia-hypogeusia轻微症状(47.5%),持久性是更常见的认知障碍患者(56.2%)和头晕(42.8%)。长期后遗症临床神经症状更严重,这提出了长期残疾在大约一半的情况下脑血管疾病(脑出血53.5%;急性缺血性中风41.6%)和大约四分之一的情况下为脑炎(25%),急性脑病(24.4%),和格林-巴利综合症(23.7%),癫痫发作和癫痫持续状态患者表现出持续瘫痪症状的比例略低(17.7%)和完全康复的机会最高(65.9%)。
恢复曲线(图4一和eFigure 2,links.lww.com/WNL/C963)表明,时间分辨率是高度可变的,和相当比例的患者自述症状6个月后还没有完全恢复。特别是不完全恢复是更常见的认知障碍与hyposmia-hypogeusia(大约70% vs 40%;log-rankp< 0.0001)。生存曲线(图4 b和eFigure 3)显示,死亡率占了上风后的头几个星期,承认和略高相比,急性缺血性中风急性脑病(40% vs 30%;log-rankp= 0.020)。严重的呼吸衰竭的急性期并不影响恢复时间hyposmia-hypogeusia急性脑病和认知障碍或生存。相反,严重的急性呼吸衰竭阶段很大程度上减少急性缺血性中风患者的生存期(eFigure 4)。
恢复曲线的认知障碍和hyposmia-hypogeusia (A)和急性脑病和急性缺血性中风的生存曲线(B)。动力学良好的功能结果显示所有招募情况下(C)。COVID =冠状病毒疾病。
总的来说,患者的比例neuro-COVID实现良好的功能结果在3大流行波(皮尔森适度改善r= 0.29,95% CI 0.05 - -0.50;p= 0.019;图4 c)。多变量分析表明,年龄和严重的呼吸衰竭独立预测功能结果不佳而治疗remdesivir独立预测良好的功能结果(表3;报告细节选择障碍在eTable 4中,links.lww.com/WNL/C963)。
讨论
神经疾病与COVID-19感染有关,统称为“neuro-COVID”,是最令人担忧的,有争议的,至少目前流行的理解方面。12自2020年以来,一直在努力确定因果关系13为协会和力量的证据14的频率和住院死亡率neuro-COVID紊乱。6,7然而,没有证据可以在他们的动力学,发病率发病,和长期的结果。
在Neuro-COVID意大利的研究中,我们报告详细,长期数据从一大群Neuro-COVID患者的第1.8年流行后续招聘+ 0.5年(1.3年),主要与原始SARS-CoV-2病毒(Wuhan-Hu-1)及其变体α和三角洲。15
我们的研究结果清楚地表明,所有主要neuro-COVID疾病的发病率下降和长期功能结果改进前3大流行期间波。我们可能会假设2潜在原因这一现象。首先,SARS-CoV-2病毒的基因组变异,COVID波之间发生,减少致病潜力神经紊乱。这个场景中可以观察到类似的多系统炎症综合征的儿童,其利率下降从δα,甚至更多,ο变体。16其次,患者的总体管理COVID-19改善随着时间的推移(早期诊断,以家庭为基础的治疗和住院治疗),预防某些神经系统疾病起到了推波助澜的作用。根据我们的数据,减少neuro-COVID病例的发生率并不与速度的变化严重的呼吸衰竭。有趣的是,最近的一项研究报道较少的COVID-19神经并发症与地塞米松治疗住院患者,remdesivir,或者这两种药物的总和。17
这项研究的结果充分反映prevaccination时代,因为75.4%的招募neuro-COVID病例发生全国COVID疫苗活动开始前(2020年12月27日),剩下的24.6%发生在2021年上半年期间,当只有31.8%的总人口已经收到主疫苗接种。15虽然免疫接种状况不是收集数据,接种疫苗的患者的比例估计假设进入Neuro-COVID意大利研究低于5%,之后穿过权责发生制的人口统计报告数据与意大利国立卫生研究所。15因此,一个主要的影响疫苗不太可能负责减少COVID-associated神经障碍在这项研究中观察到。
我们的研究显然是与最近的一个大型回顾性研究相比,报告了相似的风险接受神经或精神疾病诊断后α,三角洲,ο变体。然而,主要的方法论上的差异可以解释这些差异,特别是健康记录的使用,与一群匹配与其他呼吸道感染患者,包括成人和儿童医院或社区设置,和COVID协会预计在感染后2年。18
总的来说,长期neuro-COVID障碍的结果被证明是相当有利的。然而,持久性的轻微症状好几个星期或几个月是常见的自我报告的症状,尤其是认知障碍,与之前的报道相一致。19长期残疾和死亡比预期的更频繁的只有COVID-associated脑血管疾病和急性脑病,与其他已知的原因相同的障碍相比,与先前的研究一致。20.,- - - - - -,22
诊断、治疗、数据收集和后续访问或电话是完全由神经学家参与病人的管理从住院或被COVID医生被病人,intensivists或传染病专家在研究期间的任何时候。这种neurologist-centered方法确定病人的优势和局限性。的一个主要优势是高标准的诊断准确性和疾病管理,由专业医务人员,保证与直接影响疾病的定义、数据收集,和病人的结果。一个主要的限制是,一些患者轻微的神经症状,比如轻微的混乱或瞬态头痛,可能已经错过了如果他们从未被神经学家。然而,这些小neuro-COVID症状并不是我们工作的重点,是致力于严重或持久的神经障碍与COVID感染有关。另一个可能的来源,在招聘与大流行的前几周在意大利,当医院系统是毫无准备,压力过大,一些患者压倒性的呼吸道症状可能死在诊断任何伴随的神经紊乱。我们认识到这个(预期)确定偏见是最可能的解释neuro-COVID比例略低的情况下在我们的群,而最近的一项荟萃分析的个体患者数据(6.6% vs 7.8%)。4
COVID-19感染相关的神经失调逐渐减少(pre-Omicron prevaccination)早期阶段的大流行。长期功能结果是有利的在大多数neuro-COVID障碍和改善随着时间的推移,虽然轻微的症状通常持续超过6个月后感染。尽管COVID-19感染快速进化,我们的结果可能会与许多世界相关区域不适用大规模疫苗接种运动和在未来可能出现的新型冠状病毒。还需要进一步的研究来评估ο变体和疫苗之后,neuro-COVID障碍的社会经济影响,COVID-19感染很长时间后罹患神经系统疾病的风险。
研究资金
无限制的拨款支持的研究是意大利社会的神经病学(罪)。首页
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢工作室SienaCongress罪(秘书)和建议制药技术和后勤支持。合著者埃托雷•Beghi,医学博士,于2022年10月10日。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由齿龈。
Coinvestigators列出在links.lww.com/WNL/C964。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编丽贝卡·伯奇博士。
- 收到了2022年11月6日。
- 接受的最终形式5月4日,2023年。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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