文摘
摘要目的:评估anti-GAD-positive stiff-person综合症患者的临床表现(SPS),并提供可再生的评估刚度的方法。
背景:SPS很难诊断。临床表现的描述定义良好的人口将会增加诊断的敏感性。
方法:患者在20 anti-GAD-positive SPS(六个男性,14个女性),筛选中38称为病人,作者评估症状和体征,残疾程度,相关条件,免疫遗传的标记。程度的弯曲,僵硬的分布区域,安排活动,每月检查更为敏感的级4个月的五个病人。
结果:在症状出现的平均年龄为41.2岁。诊断的时间被推迟了从1到18年(平均6.2)。刚度叠加情景痉挛和co-contractures腹部和胸腔paraspinal肌肉的特点。都有paraspinal肌肉僵硬的步态和明显的刚度。刚度不对称或突出的一条腿在15个病人(刚性腿综合征),面部肌肉参与13。在患者痉挛持续了一天(spasticus状态)。12个病人需要拐杖和七十一年沃克由于躯干的刚度和频繁的瀑布(平均每月3 - 4)。更为敏感的刚度分布和程度是两个复制指数的刚度和痉挛。自身免疫性疾病或自身抗体被发现在80%,与DRβ协会10301等位基因的70%。
结论:SPS 1)经常误诊是由于多方面的演示文稿和不对称的迹象,2)禁用如果未经治疗,3)与其他自身免疫相关环境- 1535
僵硬的人综合征(SPS)是一种罕见的中枢神经系统疾病,其特征是肌肉硬度波动叠加的躯干和四肢近端肌肉痉挛。1 - 4⇓⇓⇓它主要是临床诊断,通过高度的怀疑,由于缺乏针对疾病的神经体征和实验室检测。肌的迹象,同时自愿受体激动剂和拮抗剂的肌肉的收缩,尽管有用的疾病被怀疑时,并不具体。5 - 7⇓⇓最近发现疾病变异8、9⇓和叠加强大的功能组件4诊断的不确定性进一步复杂化。因为SPS,如果无法治愈,可以严重并导致全身僵硬,客观的临床和实验室诊断和治疗至关重要。
突出临床表现的复杂性,定义疾病的临床表现,并检查可再生的方式评估刚度,我们研究患者20 SPS选择基于anti-glutamic酸脱羧酶(anti-GAD)抗体阳性。即使迦得的自身抗体可能出现在与SPS只有60%的病人,10 - 13⇓⇓⇓他们的存在在高滴度将定义一个临床更均匀。
方法。
病人的选择。
20在38个称为神经肌肉疾病患者选择部分基于以下的美国国立卫生研究院最近修订的标准4:1)阴险的出现肌肉僵硬的四肢和轴向(树干)肌肉,腹部和胸腰椎paraspinals最突出,与困难的转动或弯曲;2)连续co-contraction受体激动剂和拮抗剂的肌肉无法放松,证实了临床和电生理;3)情景痉挛叠加在刚度和沉淀意想不到的声音,触觉刺激,或者情绪低落;4)没有任何其他神经疾病或慢性疼痛综合征,可以解释刚度和刚度。
所有患者阳性anti-GAD抗体免疫细胞化学评估在冰冻的鼠小脑,3通过免疫印迹纯化或重组迦得65,据报道,13和一个使用商用ELISA测定包(来自勃林格曼海姆,德国)。ELISA阳性样品的那些抗体滴度超过50 ng / mL,截止水平50倍高于低anti-GAD抗体水平指出患者胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。13的病人完成上面的入选标准是承认美国国立卫生研究院签署知情同意后临床中心。
临床检查和搜索stiffness-related因素。
详细的神经检查进行所有的病人。历史上关于症状,影响因素的日常波动、频率及条件下降,工作或进行日常活动的能力,并发医学或精神疾病的历史,和自身免疫性疾病家族史的探索。残疾的程度是由病人的需要辅助设备如沃克或甘蔗。被迫中止工作由于SPS症状也会被记录下来。
免疫和免疫遗传的研究。
搜索以下执行自身抗体:抗甲状腺,antiparietal细胞,anti-intrinsic因子,抗核抗体,类风湿因子,anti-RNP, anti-SSA (RO) anti-SSB (La), anti-SM, antistriated肌肉,微粒体,anti-Jo-1,抗线粒体,GM1。总血清免疫球蛋白和immunofixation电泳也检查了。
人类白细胞抗原(HLA)二类allele-specific寡核苷酸输入执行从外周血基因组DNA提取的NIH 18例临床实验室使用PCR sequence-specific引物混合物中包含71等位基因DQβ1β1博士和β3博士β4博士和β5位点博士,根据公园和Tonai的方法。15
连续刚度测量。
评估再现性的各种指标最佳捕获刚度和情景性痉挛,我们使用收集的数据连续4个月每月5患者随机安慰剂在他们参与控制的临床试验。以下指标检查,尽可能相同的时间。
程度的刚度。
在腰部弯曲。病人靠墙站着,手掌落在每个大腿的前或横向方面,我们测量的距离顶部的中指在地上之前(A)和横向弯曲后的腰,一边试图触摸地板(B)。B / A的比值定义的程度的灵活性。
胸部扩张。
区别在深吸气(B)和完全呼气(A)在乳头线测量。
刚度的分布。
这是由医生根据额定数量的僵硬的领域如下:0,没有激烈的地区;1、刚度较低的树干;2、上干的刚度;3,两条腿的刚度;4,双臂的刚度;5、僵硬的脸;6、刚度的腹部和背部。
高度敏感:痉挛和瀑布。
肌肉痉挛的分布,记录下他们的频率,对刺激的敏感性研究医生在每个月的访问。刺激触发或增加刚度,如开放空间、焦虑、人群,意想不到的噪音,接近汽车,和匆忙,被记录了下来。瀑布和诱发的事件的频率下降也指出。的大小高度的敏感性根据感应测量刚度和痉挛的以下因素:噪声(1);视觉刺激(2);躯体感觉刺激(3);志愿活动(4);情绪低落或压力(5);非触发式(6);和由于夜间醒来痉挛(7)。7的最大成绩的总分是高度敏感。
定时的活动。
执行以下任务所需的时间尽快用秒表记录:1)从椅子上;2)步行30英尺高的走廊的长度三倍;3)将180°和脚在一起,顺时针和逆时针方向;和4)上下楼梯四个标准。
结果。
临床观察。
症状。
诊断的平均年龄为41.2岁,从出现症状到诊断的平均时间为6.2年(范围1到18岁)。患者6白种男人和14个女人(三个非裔美国人);因此更合适的术语“stiff-person综合症。“瀑布的数量平均每月三到四个。一个病人已经卧床不起。两组症状成为主流,肌肉僵硬(刚度)和情景性痉挛刚度叠加。
刚性,特点是紧张和僵硬,开始在不知不觉中引起的轴向肌肉(树干)和限制在弯曲和走在九个病人。恐惧的对象,因为他们不可能弯腰捡起来如果仅是常见的。一条腿的刚度不对称发病与优势和叠加在同一腿痉挛导致跛行(刚性腿综合征)8、9⇓指出在15 20例。当时刚度波动但变得固定,导致腹壁刚性,脊柱前凸过度,频繁的瀑布。瀑布平均每月3到4特别是当患者焦虑或紧张。十个病人呼吸困难,突如其来的恐惧和焦虑,由于胸部胸的限制和僵硬的肌肉。
的迹象。
考试,增加了语气paraspinal肌肉(诊断标志标志)是在所有的病人。脊柱前凸过度和co-contractures腹部和胸腔paraspinals (图1)是突出。触诊时,这些肌肉很紧。在一些患者中,腰椎穿刺能做只有在透视由于严重的紧张。在一个透视下病人甚至是不可能做到的。僵硬的腿通常是不对称的(表1)。在三个病人,刚度是现在只有一条腿(刚性腿综合症)。13的20名患者有刚度引起的面部肌肉,有时,一个面具一样的外观。一个病人在颈椎突出刚度paraspinal肌肉向上和向下传播后压力或意想不到的声音。力量是正常的。基调是增加整个肢体在全球时尚。没有齿轮刚度或痉挛状态,如锥体束外的或锥体束的参与。反射增加2到3 + 8个病人;巴宾斯基是间歇地出现在两个。步态僵硬,深思熟虑,缓慢。 Some patients could not initiate gait and others were afraid to walk without a cane or walker. Despite normal strength, stiffness was disabling. Twelve patients need a cane to walk, and seven a walker (see表1)。辅助设备是由1)需要恐惧初始步态没有持有的东西;2)躯干的刚度,沉淀突然下跌“全体”;3)害怕落在突然和意外的刺激,比如当过马路前无保护迎面而来的汽车,或穿过长长的走廊;和4)担心摔倒造成的突然或反射痉挛躯干和腿。
痉挛。
情景痉挛突然或反射,不同的严重程度,并引发意想不到的触觉刺激,突然声音,情绪沮丧,或恐惧的开放空间。痉挛是痛苦的八和非常痛苦。标志着焦虑,痴迷于细节,和特定于任务的恐惧是在10个病人。一些患者经历过严重的痉挛,他们不得不去急诊室输液治疗与安定。我们的一个病人,24小时在入学之前,发达国家强烈的广义肌肉痉挛持续超过1小时。他成为了明显发汗的,高血压,tachycardic脉冲氧下降。他“状态spasticus”好几天断断续续的广义痉挛涉及最初左腿紧随其后的躯干和四肢的肌肉需要四丸的安定每1.5小时,达到每天90毫克。减少感觉输入(黑暗的房间里,安静的护理,注意避免意想不到的刺激)和自愿减少运动终止这些危及生命的痉挛后2周的住院治疗。虽然很严密监控,他并没有转移到重症监护室,因为单位的噪音和外国环境可能恶化痉挛,使他们更加难以控制。
评估的刚度。
数据再现性和验证的刚度和痉挛,盲目的4个月每月收集五个病人,有一个非常广泛的范围内病人和病人中引用时间活动,弯曲度和胸部扩张。两个元素的刚度和痉挛,然而高度敏感性和分布stiffness-gave SD最小的可再生的分数。平均高度敏感性得分三个时期分别为5.2±0.49,僵硬的地区5.4±0.25 (图2)。这些参数的有效性得到加强,他们的评估是盲目而安慰剂的患者被随机分配。
相关条件和自身抗体。
八个病人IDDM,八个其他甲状腺疾病,三个恶性贫血,乳糜泻,另一个背痛paresthetica。四个患者癫痫发作。瞬态CK升高(两到四倍)指出在5 20例;他们中的一个有轻微的肌肉无力。肌肉活检患者在两个持久CK海拔显示组织学特征暗示多肌炎与CD8 + T细胞入侵MHC-I-expressing肌肉纤维(数据没有显示)。7 IDDM患者家族史,4有甲状腺疾病,和一个都有系统性红斑狼疮的家族史,风湿性关节炎,重症肌无力,白癜风。除了anti-GAD抗体高滴度作为描述,4各种自身抗体也在场,包括反核(接触1:12800)在6;抗甲状腺其他6人;在四个antiparietal细胞;和RNP Jo-1、内在因素和anti-gliadin四人。一个病人有一个单克隆免疫球蛋白k丙种球蛋白病不明的意义。
讨论。
基于观察20善意的SPS选择患者因为高效价anti -迦得- 65抗体,出现了一些被忽视的点对SPS的临床情况,协会与其他疾病,客观评估刚度和痉挛。
SPS影响女性比男性更多的系列(70%);因此偏爱更合适的术语“stiff-person综合症。“虽然仍存在脊柱前凸过度诊断标志标志和co-contractures腹部和胸腔paraspinal肌肉,表示不对称优势的刚度在一条腿是很常见的。是否“stiff-limb SPS的综合症是一个独立的子集,提出,8、9⇓还不清楚,因为我们所有的病人开始不对称发展到广义症状。一个以前从未发现过的符号是僵硬的面部肌肉,出现在70%的病人。由于减少了面部表情,患者最初的帕金森病的诊断和治疗。
SPS仍然不仅临床诊断,而且排斥的诊断;因此达到早期诊断的延迟多达18年(平均6.2年)。焦虑和恐惧的初步诊断是常见的。五SPS病人,特定于任务的恐惧症是突出,导致“恐惧症的神经症”的早期诊断;在其中的一些,只有在回顾时作出正确的诊断苯二氮卓类,规定恐惧症,改善步态和流动性。两个与多发性硬化症患者误诊(脊髓MS)支持的脑脊液寡克隆乐队,经常发现SPS患者(未发表的观察)。
SPS可以严重或禁用。所示表1,有些病人保持频繁的瀑布和伤害,别人使用步行或轮椅,还有一些卧床不起是由于严重的刚度,需要警惕的早期诊断和起始治疗。猝死和阵发性自主功能障碍也被报道。15
虽然疾病的原因是未知的和自身抗体作用的争论,16一系列的观察加强自身免疫性的假设。10号至13号,17日至19日⇓⇓⇓⇓⇓⇓各种非特异性自身抗体和甲状腺自身免疫性疾病如有一定的联系,和胃肠道自身免疫性条件IDDM指出,在我们的系列。海拔CK,最初归因于刚度,也观察到在20例5但肌肉活检在两人肌内膜炎症和免疫病理学结果显示轻度相同多肌炎(未发表的观察)。一个非常强大的协会博士和DQ表型的等位基因,通常与IDDM,重症肌无力,炎症性肠病、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、包涵体肌炎,20⇓⇓⇓也观察到。常见的免疫遗传的背景已经指出IDDM和SPS由于HLADRβ1和DQβ1重叠的等位基因位点在75%以上的IDDM患者和SPS,适逢anti-GAD抗体的存在条件。10 - 12,17日至19日⇓⇓⇓⇓⇓有明显的差别,然而,在anti-GAD抗体滴度和迦得免疫反应的抗原表位抗原的识别SPS和IDDM之间解释为什么IDDM的SPS的发生率较低(约1:10,000)。17、18⇓迦得的观察活动和合成GABA在体外直接抑制anti-GAD-specific SPS患者免疫球蛋白g而不是来自GAD-negative SPS的免疫球蛋白g的病人24日,25⇓加强了这些抗体的immunopathogenic作用。癫痫的发生,在四个病人,也符合大脑GABA减少,可能是由于anti-GAD抗体,26我们发现患者的大脑中SPS。减少大脑和CSF GABA的有关癫痫的发生率上升或贫穷发作控制癫痫患者。27控制的癫痫患者以及增强GABA的抗惊厥药物,如加巴喷丁,这也有助于SPS的症状。
基于GABA减少由于anti-GAD抗体,两种类型的疗法已经被我们的病人使用;有代理加强GABA的行动,和其他与免疫疗法。安定,增加的GABA的频率一个受体和导致超极化,是最有效的药物使用的20例14。巴氯芬被六名病人和加巴喷丁的两个。氯硝西泮、dantrium和氨己烯酸已被两个尝试每一个轻微的患者受益。血浆置换或丙种球蛋白已报告SPS患者受益,12 - 30⇓⇓⇓但是他们没有被用在任何我们的病人的初步评估。然而,许多病人使用大剂量丙种球蛋白参与了对照研究。这项研究已经完成,结果分析。
- 收到了2000年4月6日。
- 接受8月2日,2000年。
