帕金森病(PD)的病因尚不清楚。在遗传方面已经取得了进展，鉴定了与家族性帕金森综合征相关的特定基因突变(如α-突触核蛋白)。由于其临床异质性，关于这些遗传综合征是否代表了被认为是经典的帕金森病仍存在争议。家族性和散发性帕金森病中parkin和LRRK2基因突变的鉴定1、2表明基因突变可能比以前估计的更普遍。尽管取得了这些进展，但至少80%的PD病例没有明确的遗传或家族基础。不同的基因突变可以产生PD表型的知识表明，可能没有单一的临床实体PD，而是PD是许多不同条件的合并，这些条件只是具有或多或少程度的表型重叠。然而，大多数临床医生和科学家仍然认可特发性帕金森病的经典概念。
这种情况通常被称为特发性PD，其特征为休息震颤的不对称起病，运动迟缓和僵硬，对多巴胺能治疗的反应性，以及路易体黑质变性的经典病理，病因尚不清楚。由于遗传原因似乎只在少数病例中可识别，因此对潜在的环境原因进行了广泛的研究。通过对注射用药暴露于MPTP后发展为帕金森病的个体的鉴定，以及PD与环境暴露于农业化学品之间的流行病学联系，推动了这一研究。最近另一个感兴趣的环境话题是职业性焊接烟尘暴露与PD之间的潜在关系。焊接烟雾是焊接金属时产生的烟雾云。这种烟雾就像香烟烟雾一样，是许多不同化学物质在复杂的相互作用下的组合。烟雾中含有锰、铁、铝、铬、镍和臭氧。焊接对健康的影响是50多年来临床研究的主题。锰是焊接烟尘中发现的金属之一，认识到它是一种神经毒物，可以导致具有帕金森特征的神经系统综合征，这导致人们猜测通过焊接烟尘接触锰可能会导致帕金森病。围绕这个问题的猜测已经足以在美国各地引发广泛的诉讼。 Many experts researching and writing on this topic have been involved on one side or the other of this litigation, providing expert testimony, research data, or both. Hence this is an area where the reader (and the writer) need to be careful about recognition and disclosure of potential conflicts of interest (see ours).
两个首页Racette和其他人的文章描述了焊接和PD之间的潜在关系。在本期的首页，另外两篇文章讨论了这个主题。原Racette等人的文章3.研究了在三级转诊实践中报告焊接为职业的约1000名PD患者中的15名的临床特征。当年龄与其他职业的PD患者相匹配时，焊工的临床特征和人口统计学是相同的。焊工的起始年龄低于年龄不匹配的另一个对照组，但这可能代表了仍在工作的抽样个人与那些基本上退休的人相比的年龄效应。第二个Racette等人。4一篇文章探讨了阿拉巴马州焊工中帕金森病的发病率是否高于预期。这项研究使用了帕金森病的一个可接受的定义，但这个定义还不够严格。与来自密西西比州科皮亚县的PD流行病学调查的历史数据进行了比较。在被研究的焊工中观察到帕金森病的患病率很高，但尚不清楚该比率是否高于适当的对照人群。
当前的文章扩展了这一探究。扬科维奇的评论文章5(部分由国家诉讼中的被告资助)列出了锰作为神经毒物的历史观点和锰与帕金森病相关的数据。他的结论是，锰通常以采矿或研磨作业粉尘的形式存在，可引起中毒，导致与肌张力障碍、语音障碍、认知障碍、情绪障碍和帕金森症的某些特征相关的神经系统综合征。他在发表的文献中没有找到令人信服的证据来证明焊接和PD之间的联系。但是，没有找到关系并不证明没有关系。许多过去的研究没有使用焊接暴露的详细定义或帕金森病或PD的病例定义。也就是说，迄今为止发表的基于人群样本的病例对照研究确实未能发现帕金森病与锰接触之间的任何有意义的联系。迄今为止，还没有设计良好的病例对照研究评估焊接暴露本身与PD之间的关系。
Goldman等人报道了一种不同的方法来探索焊接和PD之间可能的关系。6(再次，作者在诉讼中披露了与被告的联系)通过比较焊接在PD患者临床人群中的患病率和焊接在这些患者的普通人群中的患病率。这项研究不仅研究了焊接，还考虑了以前与帕金森病风险增加有关的其他职业(农业、医疗保健工作者)。作者承认了方法学的缺陷，包括他们假设诊所的受试者来自用于确定焊接频率为职业的相同人群。帕金森病的定义相对广泛，尽管调查中的大多数受试者患有特发性帕金森病。作者没有发现帕金森氏症和焊接之间的联系，尽管他们确实发现了帕金森氏症与农业、医疗保健职业和其他一些工作之间的联系。考虑到潜在的转诊偏差和研究的样本相当小，这项研究并不确定。
约瑟夫等人的文章。7描述了在t1加权MR图像上有苍白球高强度证据的焊工的神经综合征。在推定锰中毒的个体中，包括那些通过采矿和高营养暴露的人，都可以看到这种成像异常。作者初步推测磁流变异常焊工为锰中毒。这一假设值得进一步调查和证实。然而，作者在受试者中发现了广泛的临床障碍，包括帕金森病、孤立性认知障碍、肌阵挛和前庭功能障碍。解释这样一个小案例系列的结果的困难在于，焊接与这些现象的共存并不能证明有因果关系。
目前的信息对临床和研究界的影响如何?现在人们普遍认为锰是一种潜在的神经毒物，过量接触会导致神经系统疾病。因此，通过任何途径(营养、吸入、高营养)限制过量接触锰是有必要的。在制定职业工作场所暴露指南时就考虑到了这一风险。然而，考虑到苍白球病理破坏的总体情况，保留多巴胺能黑纹体通路，以及以肌张力障碍和肌阵挛为主的临床特征，锰诱导的脑毒性似乎不是帕金森病环境原因的良好模型。
我们有理由相信，与目前研究的大量纯锰接触相比，焊接烟雾可能具有不同的神经毒性作用，因为焊接烟雾不仅包括锰，而且还包括其他重金属和物质的复杂混合物。铁是烟雾的主要成分，它通过自由基的形成和对线粒体功能的影响来增加氧化应激。8铁促进α-突触核蛋白的聚集9并引发神经炎症。10此外，与采矿或其他暴露相比，焊接烟雾与更多的雾化和更小的(超细)颗粒有关。这种颗粒大小可能有助于进入大脑，并可能进入帕金森病中病理紊乱的深层结构。在实验焊接烟雾暴露中产生的金属颗粒已被证明被嗅觉神经元所吸收，并经突触在大脑中运输。11扬科维奇指出，尽管存在这些理论上的担忧，但目前还没有足够的数据支持焊接烟尘暴露与帕金森病发展之间的联系。正如Josephs等人的工作中所建议的那样，暴露于焊接烟尘是否会导致更广泛的临床表现，可能包括帕金森症，也可能不包括帕金森症，这也是未知的。
考虑到挥之不去的科学不确定性和围绕这一主题的诉讼，还需要进一步的研究。此类调查应避免重蹈覆辙。具体而言，严格的帕金森病和帕金森病的病例定义应得到共识。然而，其他神经障碍，如认知障碍、感觉异常和其他运动障碍，也应进行评估。应对职业性和非职业性接触焊接烟雾进行盲法、严格的评估。最后，必须使用能够推断因果关系的严格研究设计，特别是病例对照和队列设计。后一种设计可能最有说服力，例如，跟踪开始焊接和非焊接职业的个体，并系统地确定帕金森病和帕金森病的发病率。这种队列研究本质上是长期和昂贵的。适合于这类研究的环境是能够确定特定人群、全面获取医疗记录和对个人进行长期随访。大型健康维护组织或政府和军队人口是潜在的研究群体。 Unfortunately, since there is litigation in process, there may be little patience for the appropriate, scientifically sound accumulation of such data. In the meantime, the associations of neurologic syndromes with welding fume exposure must be considered speculative and tentative.
脚注
Karl Kieburtz公开了在焊接诉讼中接受研究支持并为被告提供专家咨询。
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