文摘
多发性硬化(MS)患者的护理越来越复杂,新症状的治疗方法(例如,dalfampridine),增强使用潜在的疾病修饰治疗更有效和更大的风险(如natalizumab,利妥昔单抗)比“标准”免疫调制剂,口腔疾病修饰治疗(儿童)的出现(如fingolimod, cladribine, teriflunomide, laquinimod),和再生或修复疗法的可能性(例如,干细胞,neuroprogenitor细胞,富亮氨酸重复抗体和免疫球蛋白(Ig)域包含勿动蛋白受体相互作用蛋白1,即。anti-LINGO疗法)。所有这一切正在发生的上下文中的建议女士可能从根本上源于异常静脉流,所谓慢性脑脊髓静脉功能不全(CCSVI),和一个同样的基本病理讨论炎症之间的关系随着时间的推移和变性患者注意女士众多选项选择的困难,我们提出的讨论5新主题相关的女士和他们的患者神经学家在2010年。
神经修复和再生
虽然相当数量的患者natalizumab可能进行一些改善生活质量,1一般美国食品和药物管理局(FDA)批准了与儿童追求稳定和缺乏疾病进展的主要结果。此外,fda批准的儿童基本上所有工作通过改变免疫系统,与所谓的免疫调节,选择性免疫抑制或免疫删除或更一般的免疫抑制。鉴于大量MS患者固定或恶化的神经赤字,和目前的明显缺乏疗效药物改变主要进步的基本性质和二级进步女士,提供重要的神经保护方法,增强神经修复,或提供细胞对神经再生是急需的。
富亮氨酸重复和搞笑域包含勿动蛋白受体相互作用蛋白1 (LINGO-1)是一种跨膜蛋白选择性地表达在大脑和脊髓神经元和少突胶质细胞。它能抑制轴突outsprouting以及少突细胞前体细胞的分化(信息公开化)功能少突胶质细胞髓鞘神经中枢神经系统的能力。)在多个实验过敏脑脊髓炎(实验性自身免疫性脑脊髓炎女士的模型,要么老鼠也有LINGO-1淘汰的小鼠遗传曲目或处理一个anti-LINGO单克隆抗体显著减少疾病临床实验性自身免疫性脑脊髓炎轴突和髓鞘损伤病理。2这种改善与公开化发展成为功能少突胶质细胞的显著增强。3第一阶段研究正在进行MS患者anti-LINGO-1单克隆抗体。
虽然自体干细胞再植术的高剂量immunoablation疗法研究多年来在女士和其他可能的自身免疫性疾病,这种方法更侧重于“重启”的免疫系统,而不是神经保护或主神经修复。非盲、非随机研究MS患者的治疗以这种方式显示稳定进步的疾病患者。4在最近的一次出版,伯特等。517/21报道积极复发患者基线相比提高了至少1点分数扩展残疾状态量表(eds)平均37个月后治疗。这些研究并不旨在了解immunoablation,干细胞替换,或两者的某种组合导致疾病稳定或改善。类似的研究在加拿大渥太华医院正在进行中。
间充质干细胞(全骨髓细胞与造血干细胞移走)6和神经祖细胞7,8已经在改善有用运算单元的影响。尽管MSC的机制可能完成这个尚未完全解决,弗里德曼等。综述了,35有可能对免疫调节的影响(例如,诱导免疫耐受,b细胞的抑制反应,转换CCL2受体激动剂和拮抗剂的t细胞功能),神经保护(如antiapoptosis,抗氧化,释放营养因素),和真正的神经修复(例如,提高差异化信息公开化的完全功能寡树突胶质细胞)。在最近的一次出版,大米在al9结果报道在6 relapsing-progressive MS患者自体骨髓移植治疗使用过滤整个骨髓细胞没有扩张或选择,并事先调节或immunoablation。在这个阶段我研究,所有6例容忍当天门诊过程,没有副作用,也没有改变对大脑核磁共振扫描,3个月。超过12个月,临床分数这个小研究要么是稳定的(eds和多发性硬化功能复合[所有])或略提高(多发性硬化影响得分29)与基线相比,和温和的改进的多通道诱发电位在12个月内暗示神经修复的可能性。类似与间充质干细胞的研究正在进行中或在沙龙开始在以色列和美国的克利夫兰诊所。研究使用信息公开化正在计划或考虑在肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者,脊髓创伤,继承了脑白质营养不良。
慢性脑脊髓静脉功能不全
虽然被很多女士是一种自身免疫性疾病,证据支持这一概念是难以捉摸的。10仍然没有证据,例如,Igs确定MS患者的脑脊液内针对任何髓磷脂蛋白。11这违反女士的理论从根本上是一个静脉回流障碍在任何一个静脉大脑和脊髓的组合。在一系列的文章使用经颅彩色超声(太极拳),Zamboni et al。12在意大利2007年首次报道,60名正常对照组相比,89 MS患者的风险显著增加双向流动和/或在大脑中深静脉回流和横窦。CCSVI的概念。他们随后扩展这种方法使用太极拳和回波成像颅外血管彩色多普勒(ECD)。13检查5套潜在静脉异常,他们报告说,至少有2 65 MS患者异常正确区分(至少2异常在所有患者)和235名对照(0 2 5异常患者)灵敏度特异性为100%和100%。奇静脉导管插入术和颈内静脉系统似乎证实结果相比,在所有65名患者,48个控件。随后的18个月的非盲治疗球囊成形术在这65名患者的研究报道,而基线测量,没有年复发率明显降低,但是有更多的患者无复发和钆增强病变的,和生活质量得以改善复发缓和多发性硬化(名RRMS)同时身心分量表6 - 18个月,但只有最低限度进步患者6但不是18个月。14值得注意的是,所有的病人在DMT,近50%的情况下,颈内静脉血管成形术后restenosed。在讲台上演讲在多伦多的神经病学学会年会在2010年的春天,Zamboni博士还声称大量的这些静脉异常首页是由于先天性静脉瓣膜问题,尽管检查病例数不清楚。
虽然被很多女士是一种自身免疫性疾病,证据支持这一概念是难以捉摸的
即使准确的,目前还不清楚如果静脉异常是导致或产生影响,此外,有很多这些研究的方法学问题,包括缺乏致盲,使用一个单一的超声波检验师,缺乏验证其他诊所的网站,和其他人。152010年在一次新闻发布会上2月9日,与Zamboni博士训练后,布法罗大学的研究人员报告说62.5%的280 MS患者和25.9%的220控制至少有1相同的5个标准异常(有点低比例两组在使用2标准截止)。因此,他们不能繁殖的100%意大利组的敏感性和特异性。此外,据意大利和水牛群体之间的合作明显降低患者的颅内静脉静脉卷女士相比,控制。16不明显,然而,静脉回流如何降低颅内静脉卷。此外,2最近控制和盲法研究使用MRI(相衬和对比度增强)17或移行细胞癌18未能确认意大利或水牛的报告。最后,加拿大国家多发性硬化症协会和多发性硬化症协会7年期赠款资助独立评估,使用多个不同的技术和控制组织,CCSVI的一般概念是否相关在女士。
生物标志物在女士
生物标志物是一个特性,可以客观地测量和评价指标的正常生物过程、病理过程,或药物治疗干预的反应。理想的生物标志物应提供准确性、重现性高灵敏度检测变化和疾病进展,和良好的相关性与其他,疾病测量进行验证。识别标记能够作出准确的诊断在疾病过程的早期,女士预测女士在高危人群的发展,或预测对治疗的反应将是非常有用的。
尽管鞘内免疫球蛋白合成相对敏感和髓鞘脱失的具体指标,存在在脑脊液寡克隆乐队(时常)和免疫球蛋白合成的病人是没有特殊的疾病,并且可以发现在其他炎症性神经系统疾病。19一些研究表明IgM寡克隆乐队的存在可能是一个更具体的指标的诊断和预测女士更糟糕的临床过程和高复发率。20.鞘内生产可溶性血管粘附分子(sVCAM-1)升高患者的女士,可能在预测中发挥作用的进展临床孤立综合征(CIS)临床明确的女士。21它最近建议名RRMS患者水平明显高于CSFα-1 antichymotrypsin (A1AC)α-1巨球蛋白(A2MG)和fibulin 1与对照组相比。22另一项研究指出血清免疫球蛋白抗体巴尔病毒核antigen-1女士在活跃的免疫反应,具有良好的相关性与钆增强MRI病灶。23
磁共振成像已经成为一个重要的早期诊断方法。24基线MRI模式也可能预示着残疾的积累所显示的存在脊髓,钆增强病变infratentorial,看到残疾6年后的早期扫描和积累。25非传统MRI技术也显示有前途的结果证明了区域磁化传递率值明显降低患者的独联体和所有分数。26低水平的N-acetylaspartate和肌醇的水平增加,肌酸在正常白质CIS患者,建议广泛的轴突损伤,并与早期转换为临床明确的女士,和执行功能表现不佳3年后。24
Interferon-β(IFNβ)是一个女士,显著降低一线与儿童的临床和MRI疾病活动。然而,只有一半的病人反应良好。在一群26名RRMS科目,包括14 IFNβnonresponders,分析血清细胞因子显示6的nonresponders interleukin-17明显升高而反应(p< 0.001)。Nonresponders定义的存在临床复发和类固醇的使用。其他标记包括内生IFNβIFNβ生产可以帮助预测响应能力。27另一个潜在的生物标记对干扰素治疗是myxovirus-resistance蛋白质的存在(MxA),一个专门引起1型干扰素抗病毒蛋白。28量化衡量IFNβMxA表达可能是一个敏感的活动。
新兴口腔治疗的疗效和安全性
在过去的十年中,一个新的医疗设备的小说,并承诺neurotherapeutic策略一直在开发和测试患者的女士,2口服疗法显示出高水平的功效,和可接受的安全性和耐受性方面更好,正在FDA审查。
Fingolimod (FTY720),口服sphingosine-1-phosphate (S1P)模拟,在S1P受体部分激动剂,从而阻断机制,允许淋巴细胞迁移的二级淋巴结构。29日多个执行女士和患者的治疗研究报道在过去数年。29日,30.每周我IFNβ1a相比,口服fingolimod(0.5毫克剂量)演示了一个年度相对减少复发率(52%p< 0.001;95%可信区间(CI) 0.12 - -0.21)。29日第二项研究比较fingolimod的2剂量(1.25毫克和0.5毫克)显示类似的功效相对减少复发年率60%和54%,分别比安慰剂(p< 0.001;分别95%可信区间0.13 - -0.19和0.15 - -0.22)。30.此外,fingolimod残疾的概率也降低了进展在3和6个月在24个月的时间内与安慰剂相比1.25毫克剂量(风险比为0.68,0.70,0.5毫克剂量)。不良反应包括心动过缓、鼻咽炎、呼吸困难、头痛,腹泻,恶心。最初的心动过缓是更频繁地在高剂量组。3例基底细胞癌,鳞状细胞癌3例,1例黑色素瘤的报道。两个死亡发生在颅内水痘带状疱疹相关的试验和单纯疱疹病毒感染。此外,单例出血性脑炎也不清楚因果关系,报道1例是致命的,和1个非致死性,淋巴瘤。
Cladribine是嘌呤核苷原因lymphotoxic影响的模拟纳入休息和分裂细胞的DNA脱氧胞苷激酶活性高(淋巴细胞和单核细胞),以及随后中断在DNA复制,DNA损伤和细胞死亡。除了lymphotoxic效果,cladribine具有表观遗传特性,通过抑制S-adenosyl同型半胱氨酸水解酶和DNA甲基化。最近的一项安慰剂对照三期临床试验使用口服cladribine名RRMS患者显示每年减少58%的复发率(3.5毫克/公斤每天4到5天,2课程第一年)在2年与安慰剂相比。此外,80%的患者仍无复发,与之相比,安慰剂组61%的患者(p< 0.001为剂量方案)。活性药物组患者经历了一个残疾的风险减少30%进展相对于对照组的病人。31日不良反应包括头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、和恶心。淋巴细胞减少发生更频繁地活跃药物组(22%)。cladribine患者的平板电脑,2.3%的带状疱疹感染,尽管这些是局部皮肤和预防性治疗的反应。
Fingolimod FDA批准过程的最后阶段,与预期的批准在2010年夏末秋初,和cladribine快车道截至2010年8月。这些报告突出了有前途的有效性和潜在的重大风险,伴随这些新口服治疗。他们最终发挥何种作用在治疗新诊断的患者和其他女士还有待观察。
渐进多焦点的脑白质病风险NATALIZUMAB疗法
Natalizumab,人源化单克隆抗体结合α-4整合素分子β1和β7抗原表位,防止外渗的T细胞和B细胞进入中枢神经系统,从而减少炎症免疫反应损伤的治疗与Natalizumab女士已被证明是非常有效的然而,在复发形式的女士Natalizumab与渐进多焦点的脑白质病(PML),一个罕见的机会,引起的中枢神经系统脱髓鞘病毒感染JC病毒(JCV),在2004年批准后不久,促使2005年暂时停止使用。50%至86%的成年人有JCV抗体,可能由于暴露于病毒在幼儿期。32传统上认为,JCV仍然潜伏在骨髓和肾脏健康的个体,而且只有下引起中枢神经系统感染的免疫抑制期。然而,最近的研究表明,感染是活跃在持久性在基础层面上,可能会被激活,免疫功能障碍。此外,它是可能的JCV已经出现在健康个体的大脑,可以接受免疫抑制剂治疗后重新激活。33在natalizumab治疗,造血干细胞和前b细胞从骨髓被迫迁移。MS患者接受natalizumab治疗中CD34 +细胞的增加循环,以及基因的upregulation b细胞成熟。JCV这个动态创建一个良好的环境,可以驻留在潜伏状态前的骨髓长期发展PML和可以使用B细胞和dna结合蛋白质启动病毒增殖。33不支持这些发现,然而,最近的横向和纵向研究这大群患者MS,表明没有实质性的改变与natalizumab治疗JCV DNA的存在。34
Natalizumab于2006年重新引入。截至2010年7月,63例确认PML病例超过71400患者暴露于natalizumab疗法。根据这些数字,PML的总体风险估计每1000例0.85每1000名患者(95% CI 0.65 - -1.09)。治疗期间的风险似乎影响发展中PML,发病率较高的PML和延长治疗时间。截至2010年8月,在患者接受25或更多的注入,PML的发病率增加到每1000例1.39 (95% CI 0.98 - -1.92)。此外,之前使用免疫抑制剂药物与发展中PML 4倍的风险更高。目前有两个临床试验评估anti-JCV抗体的存在在病人接受natalizumab治疗,观察患者独立于治疗的持续时间。尽管JCV抗体效价的终极意义的指标PML风险尚不清楚,这将是有利的,如果测试表现良好,了解患者的抗体状态之前启动natalizumab期间和/或治疗。
信息披露
Miravalle博士作为拜耳先灵葆雅制药公司的顾问,EMD Serono, Inc .)高级研究在医学(ASiM)和诺华。Corboy博士担任编辑首页神经病学®临床实践随着部分编辑首页今天神经学;作为拜耳先灵葆雅制药公司的顾问,EMD Serono, Inc .)高级研究在医学(ASiM)和诺华;已经收到了来自诺华制药研究支持,BioMS医疗、Orasi医疗公司,美国国立卫生研究院/研究所(1 uo1ns4571901a1(π)),女士和国家社会;并审查文件和鉴于法医专家证词病例。他是一个兼职员工的丹佛退伍军人医疗中心。
- 收到了2010年8月19日。
- 接受2010年9月3日。
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