文摘
摘要目的:建立rAAV.CMV安全。FS基因转移的肌内注射(坜)为提高股四头肌的力量,准备第一阶段的临床试验。
背景FS是一个强有力的肌肉生长抑制素抑制剂,增加肌肉的大小和强度在老鼠和非人类的灵长类动物肌肉交付由AAV分泌。安全问题包括阻碍pituitary-gonadal轴激素的释放和通用器官毒性。在本研究中我们使用non-tissue绑定FS同种型(FS344)来解决这些安全问题在小鼠病毒剂量10倍高于计划在临床使用。
设计/方法:老鼠被随机分配到三实验武器与双边贝聿铭rAAV1.CMV的股四头肌肌肉注射。FS344等于最高的临床剂量(2.0 e12汽油vg /公斤)或高10倍(2.0 e13 vg /公斤)。动物是牺牲时间点在6 - 12个月、24和36周(5动物/性/组/计算)post-injection (p)。结果包括:体重、血液学、化学面板、pituitary-gonadal激素;免疫研究,组织病理学24从每个动物器官。
结果:没有观察和治疗相关的不良临床或毒理学迹象表明病毒DNA在身体组织中消散了24周。在6周内,高剂量动物显示散焦浸润的炎症细胞与t细胞免疫AAV1有关酶联免疫斑点,被IFN-γ但没有其他病理观察。潮湿的股四头肌的重量增加了3.5倍在36周pi高剂量的动物。观察肌纤维肥大在6周和纤维直径控制在36周相比增加了50%。Hypertrophic-multinucleated纤维在12周观察pi与PAX7积极核密度增加。
结论:本研究显示rAAV1.CMV。FS344是安全和耐受性良好建议的临床剂量,造成卫星细胞增殖和重要的肌肉肥大与分化融合卫星细胞。瞬态早期炎症AAV1肌肉免疫反应有关。这些结果支持这一方法用于临床试验。
支持:肌炎协会的资助和父项目肌肉萎缩症,公司;和支持基金会在全国儿童医院。
披露:博士哥打没有披露。先令博士没有披露。蒙哥马利博士没有披露。刘易斯博士没有披露。贝文博士没有披露。Shontz博士没有披露。Kaminoh博士没有披露。罗萨莱斯博士没有披露。Viollet博士没有披露。Flanigan博士已经收到个人compensaiton活动AVI疗法,Prosensa疗法,Flanigan博士和PTC公司已经收到了研究PTC的支持疗法。 Dr. Clark has nothing to disclose. Dr. Kaspar has nothing to disclose. Dr. Sahenk has nothing to disclose. Dr. Mendell has received research support from AVI BioPharmaceuticals Inc.
星期五,2012年4月27日上午9点至下午am-17:00
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