文摘
目的:本研究旨在调查如果患者炎性疾病和地震在小脑和交互功能障碍的证据相比,在感觉运动皮层nontremulous患者和健康对照组。
方法:未来的数据收集研究调查炎性病变患者和震颤、炎性病变患者没有地震,小脑联想学习和健康对照试验(所谓经典条件作用),测试感觉运动集成(短传入抑制),和一个测试关联塑性(配对联想刺激)。我们也记录的地震武器使用个加速器和肌电图。
结果:我们发现不良反应所谓经典条件作用和配对联想刺激神经病变患者和震颤与神经病变患者相比无震颤和健康对照组。短传入抑制正常组。
结论:我们的数据强烈建议小脑功能受损有关生产震颤患者的炎性病变。
术语表
- ADM=
- 外展digiti最小的;
- 方差分析=
- 方差分析;
- APB=
- 外展全身;
- CIDP=
- 慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病;
- CR=
- 条件眨眼反应;
- EBCC=
- 所谓经典条件作用;
- 外国直接投资=
- 第一次背interossei;
- IgMPN=
- 免疫球蛋白M paraproteinaemic神经病变;
- 欧洲议会议员=
- 运动诱发电位;
- MMNCB=
- 多病灶的电动机与传导阻滞神经病变;
- MRC=
- 医学研究委员会;
- 辊筒=
- 整体神经病变限制规模;
- 不是=
- 配对联想的刺激;
- PF=
- 地震峰值频率;
- 赛=
- 短传入抑制;
- 经颅磁刺激=
- 经颅磁刺激;
- TP=
- 总功率1和30 Hz之间的光谱作为代理的地震振幅;
- 我们=
- 无条件刺激;
- 我们=
- 腕伸肌肌肉
炎症介导神经病变是常见的和潜在的治疗。1地震发生在免疫球蛋白M paraproteinaemic神经病变(IgMPN)2,- - - - - -,4在其他炎症性疾病和更少的一般。5有人建议,暂时扭曲外围输入达到一个正常的中央处理器,如小脑,误导生产延迟第二受体激动剂破裂和地震。6,- - - - - -,8小脑在神经性震颤的参与支持功能成像异常。9这似乎并不是一个简单的震颤和传导速度的发展之间的关系。10此外,似乎没有关系之间存在的地震和神经病变的严重程度评估本体感受的损失,弱点,或疲劳。11,12然而,我们已经表明,尽管传导速度没有预测地震的存在,它与严重程度的地震是礼物。5这表明第二个机制可能需要产生的颤动。
我们出发去探索方面的中枢神经系统生理颤抖和nontremulous炎性疾病患者与健康对照组相比。我们假设中央补偿需要考虑周围神经病变引起的延迟很可能取决于塑料的变化在小脑和连接调解感觉和运动系统之间的交互,因此,震颤患者功能障碍的证据相比,在感觉运动皮层的小脑和交互nontremulous病人和控制。
方法
科目。
十八岁的连续43病人最近发表5炎性病变的诊断(慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病(CIDP),多病灶的运动神经病变与传导阻滞(MMNCB),或IgMPN)同意参与这项研究的全部或部分。后者取决于禁忌症电/磁刺激研究会话的累积长度。
患者分为颤抖和nontremulous取决于手臂颤抖是临床检测。Fahn-Tolosa-Marin规模、13一个总结医学研究理事会的分数14(MRC分数;最大70),感官评分15(最大56)、神经病变和整体规模限制16(辊筒;最大12)进行。
十震颤的患者(平均年龄60.0(9.7)年;平均疾病持续时间12.5(8.2)年;感官总分41.7 (13.8);MRC总分65.3 (4.2);辊筒得分3.6[1.3])进行了研究。他们与8 nontremulous病人没有在这些差异特征(平均年龄63.3(8.3)年(p= 0.46);平均疾病持续时间14.1(10.6)年(p= 0.72);总感觉得分42.0 [16.1][p= 0.97);MRC总分63.2 [9.0][p= 0.59);辊筒得分4.2 [1.2][p= 0.38])(表1)。我们还招募了9健康年龄组(平均年龄59.0(7.7)年(p= 0.54])。
标准协议的审批、登记和病人同意。
之前包含在这项研究中,从所有参与者获得的书面知情同意。本研究得到当地的研究伦理委员会的批准。
电生理学的评估。
表面EMG记录是用Ag-AgCl表面电极使用belly-tendon蒙太奇。数据被存储在一台电脑使用信号显示和离线分析4.00版本(斯派克版本2的地震分析)。
个加速器和肌电图的颤动。
9名患者震颤(5 CIDP 2 MMNCB 2 IgMPN)参加了这次评估。三轴加速度计传感器(灵敏度±100 mV / G)在中间指骨的背表面的食指。肌电图记录的手腕伸肌的肌肉(我们),腕屈肌、外展全身(APB),和双边肱二头肌。录音进行与手臂放松(rest) 1), 2)与武器/手腕伸出肩膀水平(姿势),3)500 - g质量附加到手腕(加载),和4)在执行一个目标导向的任务(行动)。个加速器和肌电图记录和分析每个条件的30秒。
瞬目反射和所谓经典条件作用。
三个的同龄组检查:9健康对照组,7 nontremulous患者(4 CIDP 1 MMNCB 2 IgMPN), 9颤抖患者(6 CIDP 2 MMNCB 1 IgMPN)。颤抖和nontremulous病人没有年龄差异(p= 0.97),疾病持续时间(p= 0.59),总感觉评分(p= 0.72),MRC评分(p= 0.63),或辊筒的分数(p= 0.26)。
瞬目反射和R2瞬目反射恢复周期评估在所有科目根据先前描述的协议。17
所谓经典条件作用(EBCC)是一个联想学习范式,依赖于小脑收购。18条件刺激(CS)是一声(50 dB以上听觉阈限)2000 Hz语气持续400毫秒通过双耳耳机。CS不一致产生一个声惊吓反应(“阿尔法眨眼”)发生后200毫秒内CS。电刺激(无条件刺激(美国);200μs脉冲宽度5×感官阈值)给左眶上神经CS 400毫秒后,引发瞬目反射(无条件反应)。
重复对CS和美国每隔400毫秒屈服条件眨眼反应(CR)发生在200 ms在美国(见图e 1首页®网站www.首页neurology.org)。从眼轮匝肌电图记录双边。收购条件包括7块(每个组成的9 CS-US双,1我们只有,1只CS试验)。八分之一和第九块由11瑞信只是试验测量灭绝。
短传入抑制和配对联想的刺激。
短期传入抑制(SAI)和配对联想刺激(PAS)依赖于精确定时感觉传入纤维之间的相互作用和运动皮层刺激。在健康受试者,这些相互作用发生在特定的时间与N20响应。我们预期N20反应被推迟的病人因此我们评估N20延迟在每个主题。一个病人不得不被排除在外,因为N20不能被识别。N20可以测量在所有其他科目学习(表示为意味着(SD);健康对照组20.3 (1.5);神经性地震33.8 (11.5);没有地震32.6 [6.6])。
肌电图记录是由外展,第一次背interossei (FDI),和外展digiti最小的(ADM)右侧的肌肉。测试目标肌肉反应是诱发的经颅磁刺激(TMS)左侧初级运动皮层应用到200年Magstim磁刺激器单相电流波形,连接到一个图8的线圈。标准技术被用来确定运动“热点”和休息运动阈值。19电刺激应用于正中神经在腕知觉阈值的300%使用直流发电机。刺激持续时间是0.2毫秒。
短传入抑制。
三个的同龄组检查,6健康对照组,5 nontremulous患者(4 CIDP 1 IgMPN),和6胆小的病人(4 CIDP 2 IgMPN)。关于年龄(颤抖和nontremulous病人没有区别p= 0.84),疾病持续时间(p= 0.82),总感觉评分(p= 0.63),MRC评分(p= 0.90),或辊筒的分数(p= 0.44)。
赛是评估如前所述。20.我们评估单独皮质刺激的响应,并通过调节刺激interstimulus间隔10点之前在引用受试者N20: 18女士−−4 ms,−2毫秒,0女士,女士+ 2,+ 4 ms, + 6 ms, + 8毫秒,+ 10 ms + 18女士。比较组间的反应是基于运动诱发电位(MEP)的区域。
配对联想的刺激。
三个的同龄组进行了研究,包括6个健康对照组,5 nontremulous患者(5 CIDP), 8颤抖患者(6 CIDP 2 IgMPN)。关于年龄(颤抖和nontremulous病人没有区别p= 0.61),疾病持续时间(p= 0.72),总感觉评分(p= 0.62),MRC评分(p= 0.96),或辊筒的分数(p= 0.83)。
调节正中神经电刺激了5 ms +个人N20(即。,25ms if N20 latency was 20 ms) before a TMS pulse over the APB muscle “hot spot” at an intensity predetermined to yield a ∼1 mV resting MEP. Two hundred paired stimuli were delivered at a rate of 0.25 Hz.2130前议员都被记录下来,之后,15分钟,30分钟后不是。PAS反应的比较是基于欧洲议会议员。
数据分析和统计。
信号的傅里叶分析来自个加速器进行定义地震峰值频率(PF)。总功率1和30 Hz之间的光谱被用来作为替代措施的地震振幅(TP)。所有参数计算为每一个加速度计轴,然后取平均值。肌电图,信号全波整流和平滑和傅里叶分析推导PF。
所谓的测量条件,CRs手工计算。EMG爆发被认为是“阿尔法眨眼“如果振幅超过50μV如果延迟CS后< 200 ms。EMG爆发被认为是CRs如果延迟> 200 ms CS后但在美国。CS只试验,EMG破裂发生后200 - 600 ms CS CRs被认为是。统计分析了使用PASW统计18 (SPSS;香港鲗鱼涌)。所有事后比较被Bonferroni纠正方法。统计学意义是预设的水平p< 0.05。
结果
地震记录。
在所有9名患者的双边地震记录在姿势和动作。五个病人额外双边震颤。相应的功率谱个加速器,肌电图显示峰值。由于没有左右差异PF或TP在任何位置(p> 0.3),我们双方的意思是用于PF和TP进行进一步的分析。意味着PF和TP在4记录所示条件表2。
比较PF和TP衡量个加速器静止的姿势,和行动,我们计算2重复测量方差分析(方差分析)。PF,没有条件的影响(F2、16= 3.47;p= 0.06)。对于TP,有条件的影响(F1,8= 6.76;p= 0.03);然而,事后比较没有差异(p> 0.09)。
一个t测试两两比较显示,PF没有区别(个加速器,我们EMG)之前和之后加载(p> 0.2),表明加载并没有减少地震的频率。5个9患者一个加载后的地震振幅增加至少100%。然而,对于TP加载之前和之后没有差别(p= 0.33)组级别。
3的9例(2与IgMPN 1 MMNCB), PF APB超过1 Hz低于肱二头肌。然而,一个配对t测试比较PF在肱二头肌和APB的姿势在整个组患者没有差异(p= 0.17)。
瞬目反射和所谓经典条件作用。
R2瞬目反射恢复曲线,R1和R2延迟,延迟变化没有3组之间的差异。
重复测量方差分析与试块(7)因素和组(3)作为主客体因素显示交互块×集团(F12132年= 3.34,p< 0.001)。也有影响的块(F6132年= 12.2,p< 0.001)和组(F2、22= 16.6,p< 0.001)(图1)。事后测试显示,胆小的病人有一个低利率的CRs街区发展与健康对照组和nontremulous患者(p< 0.001)。这种差异是重要的调节块3 - 7 (图1)。CRs的延迟,自发眨眼率,和“阿尔法眨眼”没有组织之间的不同。
赛。
重复测量方差分析与状态(11)作为受试因素和组(3)作为主题之间因素显示效果的状态(F3、48= 6.64;p< 0.001)。没有组或组×国家互动的效果。事后测试显示减少议员大小发生interstimulus N20间隔(p< 0.001)和N20−2 (p= 0.007)(图2)。
不是。
意味着强度产生1 mV议员并非不同病人(56%)和对照组(61%)。重复测量方差分析随时间(4)和肌肉(3)作为受试因素和群体(3)作为主客体因素显示,不产生持久的增长意味着议员面积证明了效果的时间(F2、33= 4.762,p= 0.014)。议员便利化的大小不同组间和肌肉,显示的效果组(F2、16= 9.890,p= 0.002)和互动的时间×集团(F4,33= 5.166,p= 0.002)。之间的交互时间××肌肉群(F62= 3.436,p= 0.003)表明,影响的不是homotopically (APB)和heterotopically (FDI, ADM)的肌肉不同群体之间的时间(图3)。
配对关联效应刺激(PAS)的意思是运动诱发电位(MEP)地区健康对照组(白色),炎症性疾病患者没有震颤(灰色),和炎性疾病患者震颤(黑色)。这些数据绘制比基线议员区域。误差棒表示标准偏差。比率高于1表明便利化和比率小于1表明抑制议员区。不是对议员的影响区域的外展全身肌肉(A)(目标),在第一次背interossei (B)和外展digiti最小的(C) *p< 0.05配对t测试比较议员区和基线(纠正Bonferroni多重比较的方法)。
进一步探索的空调效果不是在每组议员领域,随着时间的推移我们计算单独的重复测量方差分析和肌肉受试因素。在控制,影响的时间(F3、15= 3.212;p= 0.047)。facilitatory效果更强的APB相比,外国直接投资/ ADM,反映在一个强大的时间×肌肉相互作用(F6、30= 7.257;p< 0.001)。病人没有地震,不同模式的PAS-induced发生变化。议员便利化更高的特异性和空间是妥协是主要影响显示的时间(F3、12= 6.570;p没有时间= 0.007)×肌肉交互。患者震颤产生影响的时间(F3、21= 3.479;p= 0.034)由于整体议员抑郁症没有时间×肌肉交互。
事后比较显示,不是诱导增加议员地区相比基线APB的控件(T15:p= 0.023),但不是在神经病变有无震颤。议员区域ADM的便利化和外商直接投资只是观察到病人没有震颤(T15 (FDI):p= 0.003;T15 (ADM):p= 0.036)。
讨论
我们证明炎性病变患者和地震不同病人没有地震对小脑功能和感觉运动可塑性。我们发现极低的利率的EBCC炎性病变患者和震颤nontremulous患者和健康对照组相比,表明小脑的联想学习,将异常与地震。我们还描述了一个没有正常便利化TMS-evoked EMG潜力不是患者的震颤后,显示异常感觉运动皮层可塑性。nontremulous病人,感觉运动可塑性,证明了便利化TMS-evoked EMG势后,发生在邻近肌肉但没有一个正常的facilitatory反应在目标肌肉,显示缺乏地形特异性感觉运动的可塑性。
地震在我们的患者炎性疾病中总是存在的姿态和行动。五个病人额外的震颤。当出现在所有3条件下,地震时最糟糕的姿势或动作,这是符合先前的报道。8,22以前,一个较低的地震频率相比,远端近端手肌肉paraproteinemic神经病变患者2 6。8这也是在3的患者。然而,在集团层面,地震峰值频率近端和远端肌肉没有差异。
EBCC是一种简单的联想学习研究和小脑的两个必要和充分的。小脑的结构或功能障碍导致收购这一条件反应异常。17,18,23,24我们将演示异常EBCC颤抖神经病变患者明显区分他们从nontremulous神经病变患者的正常利率调节和控制。意味着R1和R2延迟和延迟变异组没有差异,使它不太可能去同步化的传入凌空本身可能是一个因素在缺乏条件反应颤抖的病人。据收购条件反应损伤的程度是符合损伤的程度在小脑变性或小脑病变患者。先前的研究显示延迟第二受体激动剂破裂25IgMPN和患者的震颤,这表明小脑,虽然完整,将可能为中央处理器的上下文中生成地震“欺骗”了扭曲不合时机的外围信号。8我们的数据而不是提供证据表明,小脑不是功能通常在患者开发地震。
我们可以记录躯体感觉诱发电位,尽管推迟,在所有CIDP患者或IgMPN震颤。这是符合断言地震发生在扭曲的存在而不是没有感觉输入。8所有病人,颤抖和nontremulous正常赛与正常对照组相比。这表明,尽管感觉器官外围延迟由于脱髓鞘神经病变,中央过程,值得注意的是,能够适应这样的延误重置新N20的延迟。
在健康受试者,不引起运动诱发电位的便利化“目标肌肉”,持续15 - 30分钟。这种反应与长期势差共享的特性。19震颤患者不是没有反应。正常赛震颤患者反对传入障碍和相关的变化感觉运动皮层的唯一解释异常PAS反应。这是支持的结果在一个颤抖CIDP患者正常N20缺席不响应。在最近的研究中,我们已经表明,小脑抑制在健康受试者经颅直流电刺激损害后续运动皮质不便利。26因此,我们推测,颤抖的缺席PAS反应神经病变患者可能反映了小脑功能障碍,还负责EBCC受损。
病人没有地震,PAS反应也是不正常的。Facilitatory变化被认为但这些发生在邻国ulnar-innervated肌肉而不是APB。后者发现没有,据我们所知,此前描述的任何其他组的主题。可想而知,改变地形表示感觉器官病变引发的可能影响集成要求调解变化与不相关。27,28额外的猜测是,这种不同寻常的反应不可能被解释为一种外围现象如ephaptic周围神经纤维之间的传输。
我们现在的证据表明,炎症病变患者的震颤与小脑功能障碍有关。我们承认普遍性受到相对较小的样本大小。同时,这项研究没有回答这个问题是否颤抖的小脑畸形患者继发于地震或主的存在。关于后者,一种可能性是,在那些与地震,导致周围神经病变所涉及的特定抗体能够穿越血脑屏障和绑定到小脑。有间接的证据在IgMPN,地震的典型。将感兴趣的寻找证据的抗体结合在颤抖CIDP患者小脑:他们可能共享一个共同的病因抗体的神经病变和小脑功能障碍导致地震的发展。
作者的贡献
注:,T.A.S., P.K.-W., M.M.R., M.P.L., M.A., K.P.B., J.C.R., M.J.E.: conception or design of the study. P.S., T.A.S., P.K.-W., M.A., J.C.R., M.J.E.: analysis or interpretation of the data. P.S., T.A.S., P.K.-W., M.M.R., M.P.L., H.M., R.S., K.P.B., J.C.R., M.J.E.: drafting or revising the manuscript for intellectual content.
研究资金
T.A.S.由国家卫生研究所(英国)肾盂输尿管- 2009 - 02 - 121)。
信息披露
p . Schwingenschuh收到资金从勃林格殷格翰集团参加会议,葛兰素史克,日常,诺华公司的联合,梅尔兹制药公司;收到UCB议长谢礼;并在国家顾问委员会联合和诺华。t . Saifee是由美国国立卫生研究院资助的研究,英国。他已经收到了从UCB和日常资金来参加会议。p . Katschnig-Winter收到资金从勃林格殷格翰集团参加会议,葛兰素史克公司,诺华公司的联合,拜耳,梅尔兹制药公司。m·赖利·m·Lunn h . Manji和m . Aguirregomozcorta报告没有披露。r·施密特收到辉瑞发言人谢礼,诺华,詹森,Lundbeck公司,它是一家和梅尔兹;在科学顾问委员会任职辉瑞,诺华,詹森,Lundbeck公司,它是一家Austroplant,通用电气医疗集团,Probiodrug梅尔兹。k . Bhatia收到资金从葛兰素史克,猎户座公司日常,和梅尔兹制药有限责任公司; serves on the editorial boards of运动障碍和治疗神经系统疾病的发展;收到葛兰素史克议长谢礼,易普森梅尔兹制药、LLC和太阳制药工业有限公司;科学咨询委员会收到个人赔偿葛兰素史克和勃林格殷格翰的发言;收到从哈雷易普森和研究支持通过肌张力障碍社会英国斯图尔特信任;并得到了威康信托基金会MRC战略神经退行性疾病计划奖(引用WT089698数量),资助来自英国帕金森症(引用数g - 1009),和肌张力障碍联合政府的资助。j·罗斯韦尔接收来自肌张力障碍的医学研究基金会资助,已收到酬金的运动障碍的社会。m·爱德华兹获得赠款资金来自国家健康研究所的研究,英国帕金森英国和英国社会肌张力障碍。他已经收到了从社会运动障碍和UCB谢礼。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
- 收到了2012年9月25日。
- 接受的最终形式2013年1月31日。
- ©2013美国神经病学学会的首页
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