横纹肌溶解可能由于各种因素,即创伤、运动、药物、感染、内分泌障碍、先天性肌肉疾病、代谢性疾病。1在后者中,线粒体脂肪酸β-oxidation (FAO)缺陷经常导致复发性横纹肌溶解。粮农组织障碍是隐性遗传,1:9,300发病率相结合,估计的新生儿筛查项目实施后串联质谱分析(MS / MS)。2这些疾病的临床表现包括婴儿猝死Reye-like综合症,nonketotic低血糖,骨骼肌病,周围神经病变,进步的心肌病。在这里,我们描述一个18个月大的孩子展示的复发性横纹肌溶解有关线粒体三功能性的蛋白质缺乏症(MTPD),没有额外的粮农组织缺陷的表现。我们将讨论MTPD的诊断和评估预后和治疗。
病例报告
一个18个月大的男孩被称为我们的儿科部门评估急性发作的肌张力减退、嗜睡,可怜的喂养。他是第一个健康的儿子,nonconsanguineous,白人父母;他出生在妊娠39周后一个简单的怀孕。交付和围产期稀松平常的事件。扩大新生儿筛查不执行。在评估、体格生长和发育里程碑是正常的。入院时,病人有发热和疱疹的龈口炎,,加上萎靡,导致可怜的喂养。神经系统检查,他表现出轻微的附属物的轴向张力减退,以及上肢的弱点。肌肉体积、深部腱反射和感觉是正常的。颅神经检查是正常的,完整的双边呕吐反射。 The history was negative for trauma and drug ingestion. Laboratory investigations showed elevated serum creatine phosphokinase (CPK) 40,160 U/L (reference values [RV] < 227 U/L), alanine aminotransferase 473 U/L (RV < 35 U/L), aspartate aminotransferase 1,375 U/L (RV < 45 U/L), myoglobin 10,988 U/L (RV < 70 U/L), and troponin I 0.105 ng/mL (RV 0–0.03 ng/mL). C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate were elevated. Blood gases, glucose, lactate, and ammonium were normal. Thyroid hormones were normal. Testing for infectious agents, including TORCH infections and H1N1 virus on nasal culture and pharyngeal swab, was negative. ECG revealed sinus tachycardia. Chest x-ray, echocardiogram, and abdominal ultrasonography were unremarkable. Blood levels of several hydroxylated and nonhydroxylated very-long-chain acylcarnitines (C14:1, C16:1, C16, C16-OH, C18:1, C18:1-OH) were elevated (表)。尿液有机酸剖面显示的排泄增加几个二元羧酸和hydroxydicarboxylic酸(表)。在住院治疗期间,患者接受静脉水化,葡萄糖输液,第四和速尿、碳酸氢钠防止myoglobin-induced管毒性和阿昔洛韦为疱疹的龈口炎。血肌酸磷酸激酶15天内规范化和病人的张力减退和肌肉无力1星期内解决。
协会的横纹肌溶解和高浓度的羟化nonhydroxylated very-long-chain acylcarnitines建议线粒体粮农组织障碍。然而,适度增加羟化和nonhydroxylated very-long-chain acylcarnitines可能发生在至少5粮农组织缺陷3:1)very-long-chain酰coa脱氢酶(VLCAD)缺乏症;2)缺乏肉碱palmitoyltransferase II (CPTII);3)长链l3-hydroxyacyl-coa脱氢酶缺乏症(LCHADD);4)MTPD;5)carnitine-acylcarnitine移位酶缺乏症。调查病人的症状的病因,我们测序ACADVL和CPT2基因为VLCAD和CPTII缺乏评估,分别测试都是负面的。我们接下来测序HADHA和HADHB相关基因,LCHADD MTPD,分别,发现病人是一个复合突变杂合子2小说HADHB (MTPβ亚基),即c。> 184 G和c。254+1G>A inherited from the mother and father, respectively. c.184A>G causes replacement of threonine 62 with an alanine (T62A). This variation is absent from 600 control chromosomes and is not reported in polymorphism databases, including the 1000 Genomes project database (http://www.1000genomes.org/)。T62是高度保守的,有害的影响预计T62A(筛选[http://sift.jcvi.org/)和PolyPhen- - - - - -2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2]算法)。因为c。254+1G>A mutation is a canonic donor splicing site, we looked for an abnormal transcript in the patient's mRNA. Peripheral blood mRNA amplification revealed the normal-size wild-type band and a shorter band corresponding to a transcript lacking exon 5 that causes the p.Y71_T85 in-frame deletion (图)。考虑到临床和实验室研究结果,与基因检测,我们用MTPD诊断病人。
Exon-intron体系结构、mRNA成熟和野生型序列electropherogram (WT)HADHB成绩单(A)和小说造成的变异的记录删除(B)。红色虚线表示序列3′末端连接的外显子4:在(A)外显子5的5′端,5′端(B)的外显子6。
急性发作后解决,病人出院低脂肪,高碳水化合物饮食,有限长链脂肪酸摄入量和碳链甘油三酸酯的补充。避免延长禁食和长时间的练习是推荐的。在随访,病人开发2进一步发作的急性横纹肌溶解在感染性疾病。类似于第一集的时候,他既没有低血糖,也没有在复发性酸中毒。3岁,神经系统检查(包括肌肉、语气、力量和感觉)和发展状态是正常年龄、肌酸磷酸激酶的水平在正常范围内,acylcarnitines C16-OH C18:1-OH略有增加(0.07µmol / L (RV 0.01 - -0.05)和0.10µmol / L (RV 0.01 - -0.07),分别)。
讨论
感染和先天性代谢缺陷是最常见的原因在儿科患者横纹肌溶解。1糖原累积病、磷脂酸磷酸酶缺乏症肌肉营养不良、先天性肌肉疾病,必须考虑和粮农组织线粒体缺陷患者的鉴别诊断横纹肌溶解。线粒体脂肪酸β-oxidation导致长链脂肪酸的氧化,提供衬底器官代谢高的要求,如心脏、骨骼肌和肝脏。MTP是heterooctamer由4α和β亚基,位于线粒体内膜。4这些亚基编码的HADHA和HADHB基因,分别。
MTPD损害β-oxidation长链脂肪酸和影响能源供应。患者可能无症状时残余酶活力使能源供应和需求之间的平衡。然而,症状表现在异化的状态如感染,锻炼,和长时间的禁食。MTPD可以表现为广泛的临床表现,包括nonketotic低血糖、心肌病、肌病、神经病变、视网膜病变、肝疾病。在急性代谢危机,心律失常猝死的风险增加。多达80%的患者MTPD开发周围神经病变和5% - -13%发展视网膜病变。5MTPD横纹肌溶解或肌红蛋白尿症是常见的并发症,可能引起的毒性作用的高架acylcarnitines和hydroxyacyl骨骼肌脂肪酸代谢产物。可想而知,我们的病人只表现有横纹肌溶解和没有nonketotic低血糖,因为Y71_T85在坐标系删除、局部地区不像prone-mutation点前所述,可能保留残余酶活性,从而衰减的影响严重的p。T62A突变。4MTPD从血常规诊断acylcarnitine MS / MS生成的配置文件,和等离子体水平的羟化长链acylcarnitines (C16:1-OH、C18:1-OH C18-OH)通常是增加。尿液有机酸概要展示3-OH-dicarboxylic酸尿也暗示了这种疾病。等离子体acylcarnitines必须在急性发作,因为他们的水平测试可以正常的无症状的时期。3MTPD acylcarnitine模式并不是特定的,和其他粮农组织障碍可能有重叠的变化模式。遗传分析来检测致病突变HADHA和HADHB需要一个正确的诊断,这对患者的影响是至关重要的,他们的家庭,和咨询服务。
合并后的全球发病率MTPD和LCHADD标准新生儿筛查是1:110,000。6在意大利是< 1:100,000和< 1:75,000,分别MTPD和LCHADD。谨慎应施加在定义MTPD的预后。患者有可能致命的心律失常,猝死,视力丧失和周围神经病变。MTPD患儿的整体死亡率约为75%,有50%的患者死于新生儿期和其余经常死亡2年。7降低儿童死亡率已报告在新生儿筛查检测。2心脏介入仍是死亡的主要原因。事实上,MTPD可以出现在新生儿期有严重的心律失常,尤其是室性心动过速,室上性心动过速、左束支阻滞,或窦房结功能障碍。据我们所知,没有报告的植入心脏设备MTPD患者和危及生命的心律失常。然而,这种治疗可能会建议药物治疗的失败。在我们的病人,我们建议关闭cardiologic随访(心电图和超声心动图)早期发现心律失常和左心室肥大。
眼部检查包括检眼镜检查、眼底摄影和electroretinography应该建议在每年的第一个月诊断和检测chorioretinopathy之后,视力损害,或进步的近视。8神经传导研究也应该被包括在患者的随访周围神经病变的临床症状或体征。
MTPD的一线治疗是避免空腹和餐频繁,特别是在异化的状态(例如,感染,长时间的锻炼,和手术干预)。此外,饮食有70%的卡路里都来自碳水化合物,15%来自蛋白质,15% - -20%来自脂肪。长链脂肪酸应避免和碳链脂肪酸的饮食应该包括补充,由骨骼肌优先氧化,提供必要的能量,抑制细胞毒性长链脂肪酸代谢产物的积累。9然而,到目前为止没有证据表明这些治疗干预措施影响的高死亡率与心脏骤停与MTPD儿科患者。7l粮农组织补充肉碱治疗疾病是有争议的。总acylcarnitines的血液水平低,患者口服补充l肉碱可能在肝酮生成正确的缺陷和改善心脏功能和肌肉力量。10然而,l肉碱代谢危机期间可能是有害的,因为它可能会增加arrhythmogenic长链脂肪acylcarnitines的浓度。
作者的贡献
g . Terrone:起草文稿,包括医学写作内容;研究设计。m . Ruoppolo:代谢数据的解释。n Brunetti-Pierri:起草/修订手稿,包括医学写作内容。c . Cozzolino:基因数据的分析和解释。大肠Scolamiero:代谢数据的分析和解释。g . Parenti a . Romano g·安德里亚:修改手稿,包括医学写作内容。f·塞尔瓦托,g . Frisso:起草/修改手稿,包括基因为内容,写作研究的概念;研究监督和协调。
研究资金
支持由大学和研究(pon01_01802 - 2012)和从CEINGE-Regione坎帕尼亚的合同(DGRC 1901/2009) (F.S.)。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢琼安·吉尔德科学交流srl,编辑文本和维托里奥Lucignano CEINGE-Biotecnologie Avanzate,技术援助。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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