文摘
摘要目的:确定遗传病因2提出了一种新颖的表现型血缘家庭常染色体隐性少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症与广义肌张力障碍有关。
方法:纯合性的结合映射和whole-exome排序在第一家庭和桑格候选基因测序的第二个家庭。
结果:两个家庭都发现纯合子丧失突变在肌萎缩性脊髓侧索硬化症2(青少年)(ALS2)基因。
结论:我们报告与广义肌张力障碍和小脑的迹象ALS2有关的疾病。我们建议ALS2应该在病人筛查突变基因相似的表型。
术语表
- ALS2 =
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症2(少年);
- 日航=
- 幼年发病肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- NHLBI=
- 国家心脏、肺和血液研究所
突变在肌萎缩性脊髓侧索硬化症2(青少年)(ALS2)基因(在线孟德尔遗传在人* 606352)导致常染色体隐性运动神经元疾病,包括幼年发病肌萎缩性脊髓侧索硬化症(jal),1幼年发病主要侧索硬化症,infantile-onset升序遗传性痉挛性截瘫。2,3在日航,上、下运动神经元受到影响,而神经退化仅涉及上运动神经元幼年发病主要横向硬化和infantile-onset升序遗传性痉挛性截瘫。尽管有这些不同的神经病理学,几乎所有的突变ALS2描述到目前为止导致婴儿出现肢体的临床表型和面部肌肉无力,伴随着延髓的症状,通常进展在童年截瘫。已报告很少,日航患者较低的运动神经元参与。4ALS2整个编码序列突变分布广泛,主要导致蛋白质功能的丧失。4,- - - - - -,6
使用外显子组测序和候选基因测序的方法,我们发现突变ALS22血缘家庭小说表型的广义肌张力障碍和痉挛性的四肢瘫痪。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意。
研究是由每一个当地伦理委员会批准,和两个家庭给了知情同意。
结果
临床特征。
家庭1。
指示病例(图,一个[II: 2])是孟加拉的后裔。早期的汽车的里程碑是正常的;然而,她没能独立行走,促使评估岁2年。评估这个时候显示轻微痉挛性双侧瘫痪与全球发展迟缓和小头畸形(低于二百分位)。13岁她呈现给我们的中心;她检查发现几次眼球震颤,一个滑稽的微笑,和构音障碍。有标志着四肢痉挛状态和挛缩矛盾的姿态。全球与远端下肢肌肉无力在场浪费暗示下运动神经元参与。她需要一个电动轮椅。随后,外科干预是需要一个快速进步的脊柱侧凸。 A trial ofl二羟基苯丙氨酸没有帮助。
第二个人:3实现正常运动里程碑直到12个月的年龄,当他开始脚尖走路。考试在7岁了头小畸型(2日到9日百分位),nystagmoid混蛋,断断续续的蹒跚。在上部和下部的四肢、痉挛状态阵挛和矛盾的手臂和躯干的姿态。共济失调步态检测显示躯干的影响,暗示。颈屈肌弱为近端和远端肌肉群。两国伸肌足底反射是病态的。有一个轻微的脊柱侧凸。
脑MRI病人II: 2显示轻度缺乏白质体积和一些不成熟的白质信号。CSF和一个广泛的代谢屏幕是正常的。肌肉活检显示角萎缩性纤维分组的快和慢纤维符合神经性的组件。
家庭2。
指示病例(图B[IV: 1]),一名32岁的男子的土耳其裔(同样影响了妹妹,四:2),有一个复杂的肌张力障碍综合症。出生和早期的里程碑是正常的:他爬8个月岁,坐在9个月的年龄。症状出现在大约2到3岁时,他开发了一个增加语气和行走困难。他从8岁需要轮椅。语言障碍是观察到4岁,发展到15岁口吃。当他第一次向我们医院在18岁,他有一个深刻的弱点、痉挛状态,广义肌张力障碍和矛盾的鬼脸,间歇retrocollis,严重角弓反张。他是小的地位。神经轴MRI、电生理学(神经传导研究、躯体感觉诱发电位和瞬目反射),在18岁和神经心理测试是正常的。病人接受了脑深部电刺激术在25岁一个不令人满意的响应,进一步逐步下降。目前,他是恶病的状态,生活在一个家。 He is anarthric and communicates with his eyes. Cognitive function appears relatively intact. Vision is normal. He has dysphagia requiring a percutaneous endoscopic gastrostomy and is incontinent of urine. He has profound muscle atrophy with severe weakness and contractures in both upper and lower limbs. He is on baclofen, tizanidine, and tetrazepam, and receives focal botulinum toxin injections.
看到视频上的1和2首页®网站首页Neurology.org个人从家庭影响,1和2。
遗传的结果。
家庭1。
外显子组变异后过滤,一本小说变异纯合子,c。G2002T: p。G668X在ALS2(ENST00000264276)。桑格测序表明这两个影响兄弟姐妹(II: 2和2:3)突变纯合子。我和他们的父母(我:1:2)杂合的运营商,影响兄弟(II: 1)不携带突变。
家庭2。
桑格测序的SPG11和Spastizin没有显示任何致病突变。一个纯合子移码突变,c.4573dupG;p。V1525fs (ENST00000264276),是确定的ALS2基因在两种四:1和4:2,但是并没有出现在兄弟姐妹的影响。父母被证实是突变的杂合的运营商。三个stop-gain 1转移,没有剪接ALS2变异是记录在NHLBI外显子组服务器在大约11840等位基因变异。的ALS2突变的家庭1和2是缺席这个数据库。
讨论
常染色体隐性dystonia-spasticity综合征的鉴别诊断是宽。酪氨酸羟化酶缺陷可以通过额外的迹象,复杂如下垂或oculogyric危机,必须排除作为微分因为早期治疗l二羟基苯丙氨酸可以影响结果。患者帕金突变可以用脚出现肌张力障碍、帕金森症和快速反应能力。FBXO7突变是parkinsonian-pyramidal表型有时还伴有肌张力障碍。几个常染色体隐性痉挛性下肢轻瘫综合症可以复杂的肌张力障碍,其他症状(例如,胼胝体发生在变薄SPG11在视网膜变性和精神发育迟滞可能发生SPG15)。最后,几个neurometabolic情况都呈现一个年青dystonia-spasticity-ataxia综合症(例如,GM1 gangliosidosis, Kufs疾病B型和C疾病类型尼曼氏病)。患者的基因测试的优先级是由额外的迹象的存在与否。
我们报告广义肌张力障碍,缺乏对脑深部电刺激,在联系ALS2有关的疾病。其他小说在家庭1临床表现包括头小畸型和小脑的迹象。目前尚不清楚小头畸形或小脑体征的结果ALS2突变。额外的详细临床患者的描述ALS2突变将有助于澄清这一点。在野生型小鼠模型的疾病,ALS2颗粒中高度表达,小脑浦肯野层,然后呢ALS2零老鼠发现了发展年龄相关性慢性小脑浦肯野细胞的损失。7的ALS2蛋白质绑定到一个小的鸟苷三磷酸酶RAB5和功能作为RAB5鸟嘌呤核苷酸交换因子和作用在细胞内endosomal贩卖,7强调,这可能是一个重要的生物途径或机制可能发生肌张力障碍。
这份报告增加了越来越多的文学扩大使用新一代测序的表型的遗传疾病。我们建议,ALS2应该在病人筛查突变基因相似的表型。
作者的贡献
Una-Marie Sheerin Susanne a .施耐德:起草/修订手稿的内容,包括医学写作内容,研究设计,数据分析或解释。露辛达Franziska效果,Guenther Deuschl卡尔,玛丽亚Stamelou:起草/修订手稿的内容,包括医学写作内容。尼古拉斯·w·木头和凯拉什p Bhatia:起草/修订手稿的内容,包括医学写作内容、研究或设计概念。
研究资金
部分赞助来自威康信托基金会/医学研究委员会(MRC)联合调用在神经退化奖(WT089698)英国帕金森症协会的成员都是来自伦敦大学学院/神经病学研究所,谢菲尔德大学,邓迪大学MRC蛋白质磷酸化单元。首页这项工作是在UCLH /伦敦大学学院,获得资金的比例从卫生部NIHR生物医学研究中心的资助计划。
信息披露
美国Sheerin由MRC奖学金的资助。美国施耐德的接受者博世快速津贴。她资助的伊娃露意丝和霍斯特科勒罕见疾病基金会和诺华基金会。她已经收到了金融支持从Teva参加会议和日常医药。l·卡尔报告没有披露相关的手稿。g . Deuschl是美敦力公司的顾问,智人,大英百科全书。他拥有德国研究委员会的资助,德国的教育和研究,Medronic。他收到了来自美敦力公司和Desitin谢礼。他从蒂米出版商收到版税。f .效果收到布劳恩基金会的资助,校内资助Christian-Albrechts-University基尔,是一个政府雇员。 M. Stamelou received travel and speaker honoraria from Ipsen, Novartis, and the Movement Disorders Society. N. Wood holds grants from the Bachmann-Strauss Dystonia Parkinson Foundation, the MRC, and the Wellcome Trust. K. Bhatia has received honoraria/financial support to speak/attend meetings from GSK, Boehringer Ingelheim, Ipsen, Merz, and Orion Pharma companies. He holds grants from the Bachmann-Strauss Dystonia Parkinson Foundation, the Dystonia Society UK, and the Halley Stewart Trust. Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
↵‡这些作者的贡献同样这项工作。
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补充数据首页Neurology.org
- 收到了2013年10月10日。
- 接受的最终形式2013年12月9日。
- ©2014美国神经病学学会的首页
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