第一节
71岁的右撇子的人看到一个3个月的历史进步的认知障碍。演讲前六个星期,他变得无法使用自己的手机,按下数字以正确的顺序与困难。他阅读了问题,描述混乱出现在页面上的单词。他写作时省略了单个字母,很难使用餐具和准确地判断份量。他停止驾驶由于导航问题,因为多次撞在路边。在过去的4周,他穿了困难。值得注意的是,他有很好的洞察力,能够给出一个详细描述的症状。
四年前,病人被诊断患有类风湿性关节炎(RA)和甲氨蝶呤开始免疫调节疗法(15毫克/周+叶酸5毫克/周)和羟氯喹(200 mg / d)。一年后,关节症状的恶化和间质性肺病的发展被认为是一个系统性的并发症RA,他的甲氨蝶呤剂量增加到25毫克/周(皮下)和leflunomide (10 mg / d)补充道。在演讲中,他仍然在同一剂量甲氨蝶呤和羟氯喹,但leflunomide已经停止和柳氮磺胺吡啶(每天3 g)开始。唯一的另一个值得注意的历史是阻塞性胆汁郁积的一集。他是其它方面,主要负责照顾他的妻子。
检查发现标志着视觉空间的功能障碍和simultanagnosia。病人能够阅读当面对一行文本,但不能读一段。目标识别是保存;然而,他无法描述一个场景的照片。他不能识别中断的数字或字母。他有一个观念运动的肢体失用症,受损的姿态复制(例如,扩展1号和2号位直角)。他在蒙特利尔认知考试中得分16/30 (MoCA),有严重的结构失用症,无法画一个多维数据集或时钟,表现欠佳的Trail-Making测试(图,一个警觉测试),以及额外的障碍和串行7年代,语言流畅,减少和延迟回忆受损。没有dysgraphesthesia或忽视。演讲是完好无损,他能理解和遵循书面命令。没有帕金森病和神经系统的其余部分检查是正常的。系统性的检查发现肺bibasal爆裂声。他承认血压128/75毫米汞柱。没有活动关节炎症的临床证据。
在视觉空间的建设(A)障碍,表现不佳的trail-making和cube-drawing组件蒙特利尔认知评估(MoCA)。(B)左:t2加权MRI显示汇合的对称白质信号异常主要在室周的后验分布。立即深室周的白质,皮层下U纤维和胼胝体不参与。没有相关的质量效应或病理的提高。右:表观扩散系数映射:高信号后顶叶表明易化扩散。(C) t2加权MRI:回归的放射变化甲氨蝶呤停止后4个月。(D)视觉空间的建设和改善trail-making MoCA治疗后4个月戒烟的组件。
第二节
我们病人的标记visuoconstructive赤字,但保存语言显示功能障碍的主要后大脑区域。问题Trail-Making测试表明额外frontal-executive参与。难以识别不完整的字母意味着一定程度的感知的视觉失认症,最典型的右半脑损伤,而观念运动的肢体失用症通常是出现在左半球损伤。鉴别诊断的临床评估从而组成原因后进步脑病优先影响双边枕叶和顶叶的功能。的可能性,我们认为是一个广泛浸润占位性病变朊病毒疾病(Heidenhain变体),考虑到迅速发展;后部可逆性脑白质病综合征(总统),与自身免疫性疾病或药物引起的;渐进多焦点的脑白质病(PML),由于免疫抑制;或脑RA相关血管炎。脱髓鞘疾病也可以呈现弥漫性脑病或模仿占位性病变。营养不良也可能产生这张照片; for example, B12缺乏可以导致选择性splenial脱髓鞘。Extralimbic自身免疫性脑炎可能导致进步的脑病,尽管后皮质综合症是不寻常的。神经退行性疾病似乎不太可能,因为快速爆发,虽然变异corticobasal变性可以快速进步的失用症、现在和视觉空间的问题。
血液测试显示了炎症标记物(红细胞沉降率103毫米/ h, c反应蛋白89 mg / L),轻度(血红蛋白12.4 g / dL)正常红血球的贫血、低铁(6.2μmol / L)和转铁蛋白饱和度(13%)。血清电泳显示非特异性多克隆hypergammaglobulinemia。电解质、肝、肾和甲状腺功能,和B12和叶酸水平是正常的。Antineuronal抗体(血清anti-Yo、胡、Ri、门冬氨酸和电压门控钾通道抗体)是负的。胸部x光片和CT显示肺纤维化和下叶整合但没有恶性肿瘤。
CSF非细胞,正常的蛋白质,葡萄糖和乳酸。寡克隆条带,血清/ CSF JC病毒屏幕,和梅毒血清学是负的。
大脑MRI显示双边、T2-hyperintense汇合的变化,与易化扩散,影响后皮层下白质为主(图B)。
第三节
这个病人的成像显示对称,主要后部白质的变化。这些leukoaraiosis过于广泛,尤其是在我们的病人没有高血压。保留PML的皮层下U-fibers将是极不寻常的。缺少明确的扩散限制的活跃的血管炎可能。朊病毒疾病的特性也非典型,典型显示限制扩散在纹状体和皮层。影像学表现和临床表现在病人甲氨蝶呤被认为是最有可能由于甲氨蝶呤神经毒性。
高剂量鞘内或静脉注射甲氨蝶呤,常用于血液恶性肿瘤与中枢神经系统的参与,会引起神经毒性和髓鞘脱失,快速或不知不觉中发作。然而,在低剂量甲氨蝶呤治疗,在这里,这是非常罕见的并发症。
虽然在某些情况下类固醇使用,甲氨蝶呤毒性的临床和放射特性可以完全解决后停药。在我们的病人,我们停止了甲氨蝶呤(持续的柳氮磺胺吡啶和羟氯喹)和紧密跟随他。在4个月,他大大改进,重复认知测试得分28/30美国华人博物馆(图中,C),失去点延迟回忆。他没有残余认知症状,正常阅读和写作的能力,没有图施工或视觉感知问题。在重复MRI,白质的变化有显著退化(图D)。
讨论
我们报告一个病人亚急性脑白质病后,停止甲氨蝶呤治疗后几乎完全解决。而甲氨蝶呤脑病是公认,它通常发生在高剂量治疗。与低剂量治疗协会很少被报道。
甲氨蝶呤能导致一些中枢神经系统并发症,包括无菌性脑膜炎、脊髓病、急性和亚急性脑病、脑白质病后。后者是出现在我们的病人,但更为常见的高剂量鞘内或系统性甲氨蝶呤,特别是与颅放射治疗。临床特征各有不同,但经常出现后的大脑。结果是变量,从复苏治疗后停止进展和死亡。除了我们的病人,我们知道只有10报道情况后脑白质病后发生低剂量甲氨蝶呤(表上e 1首页®网站首页Neurology.org)。一般来说,患者伴有视觉空间的问题,尽管小脑综合征2例。结果不同:7例改善治疗后停止,但3尽管如此发展。有趣的是,可怜的结果CSF脑脊液细胞增多,提高了患者脑脊液蛋白质,而这些患者是正常的好结果。
成像,甲氨蝶呤毒性通常是与融合性的,主要是后白质的变化。这些T2-hyperintense病变可以是可逆的。在某些情况下,对比度增强1和限制扩散2已被描述。不确定如果methotrexate-related神经毒性是由于直接神经胶质和神经毒性,这将是与细胞毒性水肿和扩散限制,3或者由于微血管内皮损伤,与vasogenic水肿和促进扩散,4在我们的病人。有可能两个过程同时发生。鉴于我们vasogenic水肿的影像学表现,和可逆的临床赤字,这也可以被描述为methotrexate-induced总统,尽管症状出现大大延长一段比通常预计的在这种情况下。正常成像也被描述,5这表明临床和影像学异常的严重程度并不总是相关的。
甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶和同型半胱氨酸代谢,多样化的影响髓鞘,血管内皮细胞和神经兴奋性。3methionine-homocysteine通路中的基因多态性可以影响一个人的敏感的副作用。此外,外部因素也导致这个途径可以增加甲氨蝶呤毒性的风险。这些包括低B12的水平,5并发或先前的环孢霉素治疗,其他免疫抑制剂、细胞毒性药物,6,7药物的相互作用(例如,奥美拉唑,可提高甲氨蝶呤水平8),遗传多态性改变甲氨蝶呤代谢和运输。9尽管一个合理的假设毒性的风险应该增加总累积剂量或甲氨蝶呤治疗时间,这些都是高度可变的报告的病例中,建议临床风险之间没有明确的联系,时间和剂量的治疗。
甲氨蝶呤通常并不在高浓度穿过血脑屏障。然而,它是可能的,自身免疫性疾病和系统性炎症反应,出现在这里,导致内皮功能障碍和随后的血脑屏障的破坏,诱发中枢神经系统增加甲氨蝶呤浓度和随后的并发症。而一些免疫抑制药物已经与总统有关,最常见的环孢霉素和他克莫司,据我们所知总统尚未与leflunomide,羟氯喹、柳氮磺胺吡啶。可以想象,并发处理与这些药物可能增加甲氨蝶呤毒性的风险。
慢性低剂量甲氨蝶呤管理会导致肝毒性,血液恶液质,肾毒性和肺毒性(包括纤维化、间质性肺炎、过敏性肺炎、组织肺炎、胸膜炎)。10在我们的病人,目前尚不清楚他的肺部疾病是完全由于风湿性关节炎或从甲氨蝶呤治疗是否有贡献。
我们的病人出现一个公认的并发症甲氨蝶呤治疗,异常发生后低剂量而不是高剂量鞘内或静脉治疗。病人甲氨蝶呤撤军后恢复得很好。我们强调,在低剂量甲氨蝶呤毒性可能发生,长期治疗。临床医生应该注意毒品脑病患者亚急性认知变化与甲氨蝶呤治疗。
作者的贡献
Symmonds博士:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任的行为研究和最终批准。kuk博士:分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。g·舒尔茨博士:起草/修订手稿,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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