文摘
摘要目的:确定低维生素D浓度增加事件全因痴呆和阿尔茨海默病的风险。
方法:一千六百五十八老年人的成年人没有痴呆,心血管疾病和中风参与美国人群的心血管健康研究包括1992 - 1993年和1999年之间。血清浓度(25 (OH) D)浓度测定液体chromatography-tandem质谱从血液样本中收集1992 - 1993。事件全因痴呆和阿尔茨海默病在后续使用状态评估研究所神经和交际障碍和中风/阿尔茨海默病及相关疾病协会标准。
结果:在一个平均5.6年的随访中,171名参与者发达全因老年痴呆症,包括阿尔茨海默病的102例。使用Cox比例风险模型,多元校正风险率(95%可信区间[CI])事件全因痴呆者严重不足25 (OH) D (< 25 nmol / L)和缺陷(≥25到< 50 nmol / L)分别为2.25(95%置信区间CI: 1.23 - -4.13)和1.53(95%置信区间:1.06—-2.21)相比,参与者有足够的浓度(≥50 nmol / L)。的多元调整事件危险比阿尔茨海默病者严重25 (OH) D不足和缺乏参与者有足够的浓度分别为2.22(95%置信区间CI: 1.02 - -4.83)和1.69(95%置信区间:1.06—-2.69)。在多元调整惩罚平滑样条情节,全因痴呆和阿尔茨海默病的风险明显低于一个阈值的增加50 nmol / L。
结论:我们的研究结果证实,维生素D缺乏与大幅增加全因痴呆和阿尔茨海默病的风险。这增加了正在进行的争论中维生素D的作用nonskeletal条件。
术语表
- 25 (OH) D=
- 人体内25 -羟维生素D;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CHS=
- 心血管健康研究;
- CI=
- 置信区间;
- 人力资源=
- 风险比;
- 质=
- 液体chromatography-tandem质谱;
- NINCDS-ADRDA=
- 国家研究所的神经和交际疾病和中风/阿尔茨海默病及相关疾病协会
最近的荟萃分析证实,低血清维生素D浓度与普遍的阿尔茨海默病(AD)痴呆和认知障碍。1,- - - - - -,3这是令人担忧的高在老年人缺乏维生素D4和持续的不确定性导致的广告和其他形式的痴呆。51,25-dihydroxyvitamin D3受体和1α-hydroxylase酶负责合成维生素D的生物活性形式,在人类的大脑。6在体外,维生素D增加通过刺激巨噬细胞吞噬清除淀粉样斑块7,8和减少amyloid-induced细胞毒性和细胞凋亡在初级皮层神经元。9缺乏维生素D也一直与血管功能障碍和缺血性中风的风险10以及脑萎缩。11然而,反向因果关系也是可能的,因为老年痴呆症发病的可能导致饮食改变,减少了户外活动,进而导致低维生素D浓度。12
先前的前瞻性研究证实低维生素D浓度在老年人与认知能力下降的风险增加有关。3,13,- - - - - -,15此外,它被假定的风险认知能力下降明显低于一个阈值增加25至50 nmol / L。12然而,维生素D和痴呆风险的初步前瞻性研究是不和谐的。在一个小的研究40高功能老年女性,严重缺乏维生素D (< 25 nmol / L)与non-AD痴呆的风险更高但不是广告超过7年。16相比之下,在10186人,严重缺乏维生素D与医疗记录显示广告但不是血管性痴呆超过30年的随访。17这些研究结果的差异可能是由于缺乏统计力量16或者使用unstandardized痴呆诊断的医疗记录,这可能会导致相当大的误分类。17因此我们进行我们第一大,知识是什么未来,以人群为基础的研究将综合裁决评估痴呆和广告研究维生素D浓度的关系。
方法
参与者。
参与者选择的心血管健康研究(CHS),一个大型的、潜在的、以人群为基础的研究在美国旨在探讨心血管疾病的根本原因在年长的男性和女性。18CHS招募参与者从4社区:福赛斯县,数控(36.1°北,80.3°西);萨克拉门托县,CA(38.5°北,121.4°西);马里兰州华盛顿县(39.6°北,77.8°西);宾夕法尼亚州,匹兹堡(40.4°北,80.0°西)。这项涵盖了5201位成人的队列由招募了1989 - 1990年和一个额外的687黑人参与者招募了1992 - 1993年。5888名参与者,4692步参与者完成考试在1992 - 1993年的数据(基线评估当前的研究)。血清人体内25 -羟维生素D浓度(25 (OH) D) 1424年没有测量参与者普遍心血管疾病或中风(一个或多个以下:冠心病、充血性心力衰竭、跛行,心房纤维性颤动、心脏起搏器、植入型心律转复除颤器,中风,或TIA),由医疗记录,心电图结果,自我报告。19进一步排除充分血清维生素D不足分析执行(< 500µL;n = 945)和失踪裁决痴呆状态(n = 596)。20.参与者普遍痴呆时维生素D组(n = 69)被排除的主要分析但包含在辅助分析普遍痴呆。这导致最后一个样本的1658名参与者的主要潜在分析和二次基线分析1727名参与者。那些失访(定义为参与者与血清25 (OH) D测量但没有诊断评估事件痴呆)年龄(平均(SD), 74.3(5.4)年vs 73.8(4.6)年,p= 0.03),更有可能被非白人(20.0% vs 13.1%,p< 0.001),血清25 (OH) D浓度较低(平均(SD), 61.2 (39.4) 64.4 nmol / L和26.5 nmol / L,p= 0.03),但他们没有更可能是女性(71.4% vs 69.2%,p= 0.31)或受教育程度较低(27.4% vs 23.4%没有完成高中学业,53% vs 54%完成高中/大学/职业资格,和19.6% vs 22.6%完成大学或专业资格,p= 0.10)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
每个参与机构的机构审查委员会批准了研究协议,和所有参与者提供书面知情同意。
血清25 (OH) D测量。
血清样本收集1992 - 1993年被存储在−70°C的实验室在佛蒙特大学的临床生物化学研究,和测量是由华盛顿大学的临床营养研究中心在2008年。21总25 (OH) D (25 (OH) D的总和225 (OH) D3)测量使用液体chromatography-tandem质谱(质)水域Quattro微型质谱仪(水域,米尔福德,MA);interassay变异系数小于3.4%。19血清25 (OH) D浓度的校准验证使用SRM 972国家标准与技术研究院。22
因各种原因引起的痴呆诊断和广告。
痴呆和广告地位是评估一个委员会在1998 - 1999年的神经学家和精神病医生认知评估,年度的基础上重复MRI扫描,医疗记录,问卷调查,和代理面试。痴呆的诊断是基于累进或静态认知赤字和障碍在至少两个认知域的历史之前正常的认知功能出现异常。事件全因痴呆和广告被诊断为根据国家研究所的神经和交际疾病和中风/阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)标准。更多细节可以找到其他地方。23
协变量。
我们为协变量调整后确定为潜在的混杂因素1,- - - - - -,3,12:年龄,采血的季节(型号,高于3、6、9),教育地位(没有读完高中,高中毕业/一些大学/职业资格,完成学院/专业资格),性别、身体质量指数(BMI在公斤/米2),(不抽烟、当前吸烟者)吸烟,饮酒(国家酒精滥用与酒精中毒研究所定义:饮酒,适度饮酒者(女性≤7饮料/周;男性≤14饮料/周),重度饮酒者(女性> 7饮料/周;男人> 14饮料/周),和重大抑郁症状(分数≥8修正问题的流行病学研究中心抑郁量表24)。
统计分析。
Cox比例风险模型被用来评估基线血清25 (OH) D之间的关系和事件全因罹患痴呆症的风险和广告。参与者认为痴呆的风险从基线(1992 - 1993)和审查在死亡或1999年6月随访结束。全因痴呆包括广告案例,分析了广告审查non-AD痴呆。危险的假设的比例是评估使用Schoenfeld残差技术。25我们分析了血清25 (OH) D使用临床相关的割点:< 25 nmol / L(严重缺乏),≥25 nmol / L < 50 nmol / L(不足),≥50 nmol / L(足够的)。26线性趋势类别测试通过输入25 (OH) D组模型作为一个连续的而非类别变量。在基本的调整模型,我们控制了年龄和采血的季节。在完全调整后的模型,我们控制了教育、性别、体重指数、吸烟、饮酒、和抑郁症状。阈值进行任何调查,我们使用多元调整惩罚平滑样条的情节。八个边远参与者25 (OH) D浓度之间的170和283 nmol / L排除是由于在极端的不精确分布(随访期间没有发达痴呆)。
在二级分析,血清25 (OH) D浓度分析作为一个连续的而不是一个分类变量。25 (OH) D浓度标准的意思是0和1的SD帮助解释。因为25 (OH) D的浓度是积极倾斜,他们规范化使用日志转换。我们重复的主要分析包括调整卫生条件被认为是潜在介质对血清25 (OH) D的浓度之间的关系和痴呆的风险12,13:糖尿病(美国糖尿病协会指南:使用口服降糖药物或胰岛素,或血浆空腹血糖≥7.0 nmol / L)和/或高血压(3类;没有高血压:收缩压小于140毫米汞柱,舒张期< 90毫米汞柱;治疗高血压:高血压药物;治疗高血压:收缩期≥140毫米汞柱或舒张期≥90毫米汞柱,没有高血压药物)。我们也调整的种族(白色/黑色)和检查潜在的相互作用与种族在单独的模型,虽然意识到这可能代表overadjustment。27在进一步的分析中,我们调整的社会经济地位指标:年收入(< 12000美元,12000 - 24999美元,25000 - 49999美元,≥50000美元失踪)和往常一样终生职业(专业/技术/管理/行政管理,销售/文书服务,工匠/机器操作员/劳动者/农业林业,家庭主妇,其他/失踪)。多元逻辑回归模型被用来调整调查的横断面血清25 (OH) D之间的联系和普遍的全因痴呆(n = 69)和广告(n = 34)。
在敏感性分析中,我们排除参与者开发全因痴呆(n = 12)和广告1年内(n = 6)观察到的基线消除任何关联的可能性是由这些“早期转换器。”p价值观是双向的,和统计学意义的错误被设定为0.05。分析使用占据SE版本12 (StataCorp,大学城,TX)除了花键的阴谋,这是安装在R版本2.15.1 (www.r-project.org)。
结果
表1显示研究人群的基线特征包括在主要的前瞻性分析。参与者进行了平均5.6年(SD 1.6, 6.1,中值区间0.1 - -8.4)。9317年5人年的随访中,171名参与者于102年全因痴呆和发达的广告。发展中全因痴呆和广告的风险明显高于在参与者25 (OH) D不足或严重不足(表2)。在最低限度的调整模型,那些缺乏全因老年痴呆症的风险增加了51%,而那些严重缺乏的风险增加约122%。广告协会观察事件的强度相似,观察全因痴呆。附加调整潜在混杂因素没有改变结果的模式,从群体有线性趋势分析,表明单调关联。kaplan meier未经调整利率的阴谋事件全因痴呆和广告显示明显差异风险25 (OH) D浓度2 - 3年的随访后(图1)。多元调整平滑样条情节表明,因各种原因引起的痴呆风险和广告明显增加25 (OH) D浓度低于50 nmol / L (图2)。
模型调整年龄、季节的维生素D收集、教育、性别、体重指数、吸烟、饮酒、和抑郁症状。人体内25 -羟维生素D危害率集中在血清中值(25 (OH) D)浓度。
二次分析合并连续25 (OH) D浓度给类似的模式的结果。多元调整风险事件全因痴呆和事件广告降低了18%(危险比[HR] = 0.82, 95%可信区间[CI]: 0.70 - -0.97,p= 0.02)和20% (HR = 0.80, 95% CI: 0.65—-0.99,p分别为= 0.04),每增加1 SD在对数转换25 (OH) D。附加调整糖尿病或高血压并没有改变的模式结果事件全因痴呆或广告,表明这些条件不太可能调解观察协会(表3)。调整种族主要结果稍微减弱但没有改变结果的总体模式,并没有显著的交互作用(表e 1首页神经病学®网站首页Neurology.org)。附加调整收入和职业没有改变的关联(表依照)。流行全因老年痴呆症的几率和广告在参与者的基线严重不足25 (OH) D高出3 - 6倍比有足够25 (OH) D,与线性趋势在团体(表e - 3)。排除参与者1年内开发全因痴呆和广告的基线,参与者的多元调整小时25 (OH) D严重缺乏和不足相比,参与者有足够25 (OH) D的浓度分别为2.42(95%置信区间CI: 1.33 - -4.39)和1.54(95%置信区间:1.06—-2.28)事件全因痴呆(p线性趋势= 0.001)和2.36(95%可信区间:1.08 - -5.16)和1.69(95%置信区间:1.04—-2.73)广告(p线性趋势= 0.007)。这表明,该协会并不是由“早期转换器。”
讨论
我们进行了第一大据我们所知,前瞻性,以人群为基础的研究,研究维生素D浓度与痴呆和广告的全面裁决评估。我们观察到一个强大的单调关联25 (OH) D浓度和事件全因痴呆和广告的风险。这个协会是健壮的调整一系列潜在的混杂因素和排除痴呆病例发生在一年之内的基线。
2先前的研究,调查了维生素D和事件痴呆已经得出了相互矛盾的结果。第一个发现,严重缺乏维生素D与non-AD痴呆但不是广告风险。16第二个发现严重缺乏维生素D与广告相关的但不是血管性痴呆的风险。17然而,第一项研究包含一个小样本的高功能女性(n = 40),而缺乏与广告可能反映了统计能力有限。第二项研究痴呆的诊断依赖于注册表数据,这可能导致相当大的误分类。我们的结果证实低25 (OH) D浓度与事件全因老年痴呆症的风险增加和广告,和它们与研究一致表明与认知障碍1,3,12,26,28和认知能力下降。13,- - - - - -,15很少有研究潜在的这种联系中介,尽管没有证据表明本研究或InCHIANTI13研究中介的糖尿病或高血压。
一个阈值明显低于老年痴呆症的风险增加曾被假设躺在25 - 50 nmol / L。12一般健康的最佳水平的维生素D仍然有争议,与医学研究院建议50 nmol / L和内分泌学会推荐75 nmol / L。29日,30.妇女健康倡议的事后分析随机对照试验发现,较低剂量的维生素D(400国际单位)结合钙(1000毫克)没有防止痴呆在一个平均7.8年的随访期间女性相对较高的血清维生素D水平基线(平均49 nmol / L的小型子样品)。31日我们的结果说明,上述阈值,老年人不太可能受益于补充关于痴呆风险可能躺在该地区50 nmol / L当25 (OH) D浓度测量使用质。这样增加了争论关于最佳维生素D水平不同的健康状况。
一系列的潜在机制连接低维生素D水平与患老年痴呆症的风险已确定。32维生素D受体表达整个大脑,包括领域参与记忆如海马区和齿状回。6同样,酶的活性形式综合维生素D, 1α-hydroxylase,产生一些大脑区域。活动形式的维生素D, 1,25 dihydroxy-vitamin D3 (1, 25-D3),调节生成表达式,如神经生长因子,生成3 glial-derived神经营养因子,11和生存、发展和功能的神经细胞。33体外,维生素D刺激巨噬细胞,增加淀粉样斑块的间隙,广告的一个特点。7,8维生素D也会降低amyloid-induced细胞毒性和细胞凋亡在初级皮层神经元。9最近的一项研究发现,amyloid-β诱导一氧化氮合酶的诱导,炎症过程的一部分,广告,依赖于破坏维生素D-vitamin D受体途径。34维生素D补充改善老年性老龄大鼠学习和记忆下降。35此外,维生素D缺乏与脑血管病理。荟萃分析证实25 (OH) D缺乏与事件发生中风的风险增加有关,36特别是缺血性中风。10对318名中老年人的研究发现,25 (OH) D缺乏与体积和更多数量的增加白质高密度大血管梗塞。37总之,低维生素D浓度可能会增加患老年痴呆症的风险和广告通过神经退行性和血管机制。
我们的研究有许多优势。研究样本相对的以人群为基础的,包括白人和黑人男性和女性。最近的一项系统回顾上调的可能性一致的观察维生素D水平之间的联系和广泛的健康状况可能只是反映了反向因果关系。38然而,在这项研究中反向因果关系是不太可能的参与者动态和相对健康基线(他们的户外活动是不可能受损的功能与老年痴呆症发病的限制)。普遍的痴呆和事件的长期随访和排斥痴呆发生在一年之内基线也使反向因果关系的可能性。全因痴呆和广告CHS是由一个委员会诊断的神经学家和精神病医生使用一个全面的数据,包括神经成像,根据国际标准(NINCDS-ADRDA)。23我们的研究也有一些局限性。而CHS是多民族,它没有把西班牙裔或其他种族的人。由于参与者的排斥与心血管疾病和中风在基线,有几例事件血管性痴呆(n = 15)。因此不可能研究维生素D浓度之间的关系和事件血管性痴呆由于缺乏统计力量,和进一步的研究是必要的调查普遍性与血管功能障碍的老年人。在一群大血管的负担和代谢功能障碍有趣也会调查这些因素变化。我们最终样本的代表性可能已经减少了由于无法包括参与者与血清25 (OH) D测量体积不足(n = 945)以及那些失访(n = 596)。之间的延迟可能在1992 - 1993年获得血液样本和测量25 (OH) D的浓度可能会在2008年推出了测量误差;然而,这是不太可能推出了系统性偏差。尽管广泛的信息(包括重复神经影像)可用委员会全因痴呆诊断和广告,一定程度的误分类仍然是可能的。特别是,许多情况下的广告可能实际上反映了病态的混合物,所以应该小心谨慎考虑潜在的机制。 As with all observational studies, unmeasured confounding is possible, and our findings do not in themselves demonstrate a causal relationship.
我们发现一个强大的协会之间的基线维生素D浓度和事件全因罹患痴呆症的风险和广告在平均5.6年的随访中流动的老年人摆脱血管疾病在基线。进一步的研究是必要的复制我们的发现和扩展更广泛的人群。这将是有用的进行前瞻性研究探讨维生素D浓度和事件之间的联系血管性痴呆和神经影像学异常。我们的研究结果支持假设维生素D可能是神经保护的上下文中,“充分性”痴呆风险可能会在该地区50 nmol / L。这些信息可能是有用的在提高设计和减少成本的随机对照试验调查补充维生素D是否可以延迟或防止老年人痴呆的发病和广告。
作者的贡献
小约翰先生:起草和修改的手稿内容,研究和设计概念,分析和解释数据,并统计分析。亨利博士:修改的手稿内容,研究和设计概念,分析和解释数据,并统计分析。朗博士:修改的手稿内容,解释数据。Annweiler博士:修改的手稿内容,解释数据。Beauchet博士:修改的手稿内容,解释数据。查维斯博士:修改的手稿内容,解释的数据,获取资金。油炸博士:修改的手稿内容,解释数据,采集的数据。Kestenbaum博士:修改的手稿内容,解释数据,采集的数据,获取资金。库博士:修改的手稿内容,解释数据,采集的数据。兰加博士:修改的手稿内容,解释数据,采集的数据,获取资金。 Dr. Lopez: revising the manuscript for content, interpretation of data, acquisition of data. Dr. Kos: revising the manuscript for content, study concept and design, analysis and interpretation of data. Dr. Soni: revising the manuscript for content, study concept and design, analysis and interpretation of data, statistical analysis. Dr. Llewellyn: drafting and revising the manuscript for content, study concept and design, analysis and interpretation of data, acquisition of data, statistical analysis, study supervision and coordination, obtaining funding.
研究资金
CHS是由合同HHSN268201200036C、HHSN268200800007C N01 HC55222, N01HC85079, N01HC85080, N01HC85081, N01HC85082, N01HC85083, N01HC85086,和格兰特HL080295国家心脏,肺和血液研究所的额外贡献国家神经疾病和中风研究所。由AG023629提供了额外的支持,AG20098, AG15928, HL084443国家老龄研究所。主要CHS调查人员和机构的完整列表可以在找到www.chs-nhlbi.org。提供额外的支持也是nirg从阿尔茨海默病协会- 11 - 200737,玛丽金罗斯慈善信任,詹姆斯·都铎基金会的哈尔平信任,年龄相关疾病和健康的信任,和诺曼家族慈善信托(D.J.L.)。这份报告提出了独立研究由英国国家卫生研究所(NIHR)领导的协作应用卫生研究和护理(CLAHRC)西南半岛。所有的资金来源有任何角色的设计研究;在数据的分析和解释;或准备的手稿。中表达的观点不一定是作者和出版的NHS, NIHR或卫生部在英格兰。美国国立卫生研究院参与CHS的原始设计,开展和数据收集的方法。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。文章加工费是由美国国家卫生研究所(NIHR)合作的领导在应用卫生研究和保健(CLAHRC)西南半岛。
↵*这些作者的贡献同样的手稿。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2014年2月3日。
- 接受的最终形式2014年5月28日。
- ©2014美国神经病学学会的首页
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引用
信:快速的网络通信
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维生素D缺乏和痴呆的风险
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干扰睡眠:缺乏维生素D的触发器?
