文摘
摘要目的:寻找神经细胞表面蛋白的抗体。
方法:利用神经元的免疫沉淀反应文化和串联质谱分析,我们确定了抗体的α1γ-aminobutyric酸受体(GABA的亚基一个R)病人的免疫球蛋白G抗体(免疫球蛋白)绑定到海马神经元。我们搜索2548血清抗体绑定GABA一个Rα、β和γ亚基直播HEK293细胞和识别类,子类,伽马氨基丁酸一个R亚基的特异性阳性样本。
结果:伽马氨基丁酸一个R-Abs被确定在2046年40(2%)被发现之前血清神经元抗体阴性,在5/502之前其他神经元表面抗体阳性(1%),92年但不健康的人。抗体在40%的α1(9/45,20%)或γ2亚基(9/45,20%)和的IgG1(94%)或IgG3(6%)子类。剩下的60%较低抗体滴度(p= 0.0005),主要是免疫球蛋白M (IgM) (p= 0.0025),显示没有定义单元特异性。基本海马孵化与GABA神经元一个R IgG1血清表面GABA减少一个R膜表达。15例(GABA的临床特征一个Rα1 n = 6,γ2 n = 5,未定义n = 4)包括癫痫发作(47%)、记忆障碍(47%)、幻觉(33%),或焦虑(20%)。大多数患者没有得到免疫疗法,但与最近诊断为难治性紧张症血浆置换后取得了实质性进步。
结论:GABA的一个Rα1和γ2新目标抗体在自身免疫性神经疾病。全谱的临床特征、治疗反应,与抗体特异性相关,特别是IgM抗体的作用将在未来的研究需要评估。
术语表
- AMPAR=
- α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionic酸受体;
- BFCRS=
- 布什弗朗西斯紧张症评定量表;
- CASPR2=
- contactin-associated蛋白质像2;
- CBA=
- 细胞试验;
- 工厂=
- 额评估电池;
- 伽马氨基丁酸一个R=
- γ-aminobutyric酸受体;
- HEK293=
- 人类胚胎肾293;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- IgM=
- 免疫球蛋白M;
- LGI1=
- 富亮氨酸,glioma-inactivated 1;
- NMDAR=
- 门冬氨酸受体;
- PEX=
- 血浆置换;
- sds - page=
- 十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳;
- VGKC=
- 电压门控钾通道
中枢神经系统中表达蛋白质抗体针对已确定在许多神经系统疾病包括各种脑病1,- - - - - -,3子组的癫痫患者4,5或精神疾病。6,7抗体,通常免疫球蛋白G(免疫球蛋白),是针对细胞外蛋白质抗原表位表达神经细胞的表面,包括NMDA受体(NMDAR),富亮氨酸,glioma-inactivated 1 (LGI1)和contactin-associated蛋白质像2 (CASPR2)和较少γ-aminobutyric酸B (GABA受体BR),α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionic酸受体(AMPAR),或甘氨酸受体。8大多数病人有良好的反应,免疫疗法9,- - - - - -,11和检测抗体的病人血清和CSF改变了诊断和管理。
抗体α1和β3 GABA的子单元一个R, 2单元的heteropentameric配体门控离子通道介导的大多数抑制大脑中神经传递,最近报道18例。12高血清和CSF GABA 6例一个R-Abs提出主要与癫痫发作和难治性癫痫持续状态,而血清滴度较低,没有脑脊液抗体,观察患者在12个广泛神经诊断包括stiff-person综合症和成人斜视眼阵挛肌阵挛综合征。
我们独立确定了GABA一个α1单元和小说γ2抗体目标和子单元,利用活细胞分析,发现他们在45 2548血清提到其他CNS抗体测试。伽马氨基丁酸一个R-Abs分为2大类定义单元特异性,效价和免疫球蛋白类或子类。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意。
研究使用称为血清牛津郡研究伦理委员会批准(07 Q160X / 28)。当伽马氨基丁酸一个R是识别,细胞分析(CBA)成立,502年血清与电压门控钾通道(VGKC)复杂,NMDAR,或其他抗体,92健康和疾病控制血清(112表1),2046被请求的抗体检测血清- GABA的存在一个R-Abs。短暂的临床数据请求所指的神经病学家的阳性血清。具体的书面同意从患者获得2包容他的病例报告和视频。
从皮质神经元免疫沉淀反应。
寻找新神经元抗体,血清检测绑定主要培养的大鼠海马和皮层神经元。血清与很强的绑定选择深造。病人的免疫球蛋白被绑定到大鼠皮层神经元,和免疫复合物随着使用蛋白质与2%洋地黄皂苷和捕获G-Sepharose珠子(σ,多塞特郡,英国)。免疫沉淀反应是通过凝胶电泳和GABA分开一个Rα1亚基被确认为目标的质谱分析的样本从病人消化乐队,但不健康的控制,免疫沉淀反应。
GABA的表达一个R在转染人类胚胎肾细胞。
至于其他抗体测试,13,- - - - - -,15个人GABA一个R单元(α1β2、β3或γ2)单独或coexpressed 293年人类胚胎肾(HEK293) T细胞和细胞表面表达检查(e-Methods、表格e 1和飞行首页®网站首页Neurology.org)。抗体反应最初评估使用HEK293细胞coexpressingα1β2γ2伽马氨基丁酸一个R单元和绑定检测Alexa萤石568山羊反人类的免疫球蛋白(H + L)(- 21090 1:750,表达载体,佩斯利,英国)。血清都得分(0:- 1:积极的低,2 - 4:积极)和与商业抗体α1 GABA的亚基一个R(1:50 0、克隆N95/35抗体Inc .,戴维斯,CA)。端点稀释浓度建立了通过确定最后一个稀释的绑定是得分为1。确定单元特异性,所有阳性血清进行测试为绑定到不同的GABA cba一个R单元组合。
伽马氨基丁酸一个R免疫球蛋白测定使用子类的子类特有鼠标反人类的IgG1, IgG2, IgG3,或IgG4二级抗体(结合位点,伯明翰,英国),在洗之前,修复和可视化Alexa萤石568山羊antimouse免疫球蛋白(H + L)(1:750, - 11001,英杰公司)。免疫球蛋白M (IgM)特殊抗体测定使用Alexa萤石488山羊反人类的IgM抗体(1:750,- 2125,英杰公司)。
病人抗体对GABA的影响一个R表达在体外。
主要P0鼠神经元文化(DIV 7)培养3天患者或健康控制血清(1:10 0;加热在56°C 30分钟灭活补)。随后,生物素化的表面蛋白,细胞细胞溶解,生物素化的表面蛋白孤立在NeutrAvidin琼脂糖柱(89881年,皮尔斯生物技术,罗克福德,IL)。隔离膜蛋白被筛选了十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page)缓冲区(表达载体)包含50 mM二硫苏糖醇;等量的样品被分析通过sds - page及免疫印迹探测α1和γ2 GABA的子单元一个r抗体转铁蛋白受体(13 - 6800,英杰公司)作为细胞表面部分加载控制。GABA的量化一个R受体损失是由光密度分析西方墨迹使用ImageJ软件,和计算的比率α1:转铁蛋白受体和γ2:转铁蛋白受体。
结果
GABA的识别一个R为自身免疫的目标。
患者1有神经心理变化包括元素的强迫症和焦虑但没有精神病。她被一个神经学家了但是没有客观证据的脑炎和她回到她照顾家里。随后,血清抗体VGKC复杂报告(1938点),但所有其他抗体测试(LGI1抗体,CASPR2、NMDAR AMPAR,伽马氨基丁酸BR,甘氨酸R)是负的。然而,她血清免疫球蛋白结合强烈的海马和皮质神经元表面文化,表明存在一个潜在的致病性抗体神经元表面蛋白(图1一个)。使用免疫沉淀反应和质谱(见方法),发现她的血清抗体绑定到GABA的α1亚基一个R(图e-1A)。伽马氨基丁酸一个R免疫沉淀反应的病人,而不是从一个健康人,证实了免疫印迹(图1 b)。
(A)指数显示病人血清抗体绑定(绿色)的表面活海马神经元与神经元标记识别postpermeabilization MAP-2(红色)。(B)后γ-aminobutyric酸受体(GABA的识别一个R)肽免疫沉淀反应的串联质谱法培养的神经元,它的存在证实了使用商业抗体免疫印迹α1 GABA的亚基一个R (52 kDa);皮质脑匀浆(Cx)作为积极的控制。(C)使用人类胚胎肾细胞试验了293细胞cotransfectedα1β2,γ2 GABA的子单元一个GABA r抗体绑定一个R是证明与病人血清1(红色),这与商业与抗体α1亚基(绿色;上一行)。GABA免疫球蛋白G(免疫球蛋白)免疫反应性一个R没有观察与控制血清(较低的行)。(D)伽马氨基丁酸一个R-Abs被确定在5/502血清与已知抗体(3电压门控钾通道复杂,2 NMDAR-Abs),和先前40/2,046血清发现负在其他常规抗体测试。样品得分高于1(虚线)被认为是积极的。伽马氨基丁酸一个R-Abs不在健康(n = 92)或疾病控制血清(n = 112)。酒吧是30μm规模。
GABA的检测一个R-Abs病人血清。
体内,伽马氨基丁酸一个R是由多个亚基(α1-6,β1-3,γ1-3、πε,θ),这将形成heteropentamers与中央孔;α1β2γ2是最丰富的GABA神经元一个R亚型。16个人homomeric GABA一个R单元和heteropentameric GABA一个Rs(α1β2γ2子单元)中表达HEK细胞及其细胞表面表达评估。permeabilized固定细胞组织化学染色显示细胞内的所有的GABA池一个R单元(图e-1B),但表面伽马氨基丁酸一个R表达才发现GABA cotransfection的3一个R单元,我们使用α1β2γ2建立CBA。患者1抗体绑定到住GABA的表面一个R-transfected细胞,与商业GABA colocalizing一个Rα1亚基抗体(图1 c)。
伽马氨基丁酸一个R-Abs病人和控制。
从健康和疾病控制血清(表1)没有绑定到伽马氨基丁酸一个R-transfected细胞(健康控制平均+ 3 SD = 0.28,图1 d)。只有2 108(1.9%)其他血清阳性VGKC复杂抗体GABA阳性一个R-Abs,病人血清1显示GABA的吸附一个R VGKC复杂的并不是一个组件(图飞行)。伽马氨基丁酸一个393年只有2 Rα1β2γ2抗体检测(0.5%)其他已知血清阳性神经元表面抗体但出席2046年40(2%)发现血清以前NMDAR阴性,AMPAR或伽马氨基丁酸BR抗体(表1)。血清端点浓度之间接触和1:4,860,所有45伽马氨基丁酸一个R-Abs-positive血清绑定到海马神经元(如生活图1一个)。没有从这些患者脑脊液样本用于测试。
亚基的特异性GABA一个R-Abs。
我们测试反应HEK293细胞替换后的各个子单元(α1β2γ2、α2β2γ2α3β2γ2,α5β2γ2,α1β2γ1,α1β3γ2,α3β3γ2)伽马氨基丁酸一个R heteropentamer(有关示例,请参见图2一个)。取代α1α2亚基,α3,或者α5个子单元废除血清抗体的绑定9例病人(20%,包括1),表明特异性α1亚基。取代γ2γ1取消绑定在进一步9血清(20%),表明γ2抗体特异性。然而,这些替换或取代β2β3绑定在其余28血清的影响。值得注意的是,患者α1——或γ2-specific抗体抗体滴度高于病人缺乏单元特异性(Mann-Whitneyp= 0.0005,图2 b)。
指数(A)病人1,替换的α1α2亚基,α3或α5单元去除γ-aminobutyric酸受体(GABA绑定一个R)转染细胞,说明α1亚基是抗原目标。α1-Specific抗体在进一步观察8例(45)总额的20%。案例8演示了1 9血清(20%)只对GABA绑定一个Rs包含γ2亚基,但不是γ1亚基(第二行)。第三行显示了从病人血清15,它绑定到所有伽马氨基丁酸一个没有定义单元特异性Rs。与subunit-specific GABA (B)血清一个R-Abs(α1和γ2)抗体滴度明显高于血清没有不同的亚基反应性(Mann-Whitney,p= 0.0005)。(C)血清与特定α1 (n = 9,红色)或γ2亚基(n = 8,蓝色)抗体反应了IgG1(16)或IgG3(1)抗体,相比之下,只有2/20的没有定义GABA的血清一个R单元(绿色)抗体反应(IgG1),p< 0.0001,其抗体主要是免疫球蛋白M (IgM),p= 0.025 (18/20)。免疫球蛋白G =免疫球蛋白G。
GABA的免疫球蛋白类和子类一个R-Abs。
的反人类的免疫球蛋白(H + L - 21090,英杰公司)被广泛用于检测人类免疫球蛋白的约束力,但因为它是针对总免疫球蛋白,包括重型和轻型链,它可以与轻链crossreact共享与其他类型的抗体。使用anti-IgG或anti-IgM子类特有的二级抗体只有19/37(51.4%)可用血清含有IgG1 (n = 18)或IgG3 GABA (n = 1)一个R-Abs。十七GABA免疫球蛋白抗体是特定的一个Rα1或者γ2子单元;6种也IgM抗体。相比之下,18个剩余的20个血清,没有定义单元特异性,纯属IgM-GABA一个R-Abs (p= 0.0025,Mann-Whitney;图2 c)。
伽马氨基丁酸一个R-Abs GABA减少表面一个R表情培养的神经元。
作为病人血清绑定到初级皮层神经元,我们调查的影响4血清滴度高(IgG1 GABA的端点稀释1:540-1:4,860)一个Rα1 (n = 2,例1和2)或者γ2个子单元(n = 2,患者8和9)伽马氨基丁酸一个R的表达在体外,被别人。17神经元文化受到heat-inactivated血清(1:10 0)72个小时,和伽马氨基丁酸一个通过免疫印迹R表达评估。所有4个病人血清的表面表达的减少引起α1和γ2子单元相比,神经元接受2控制血清(p= 0.0023,p分别为= 0.0067,图3中,A和B)。
GABA患者的临床特征一个R-Abs。
总的来说,有22名男性参与者(2 - 76岁,中位数51)和23个女性参与者(13 - 80岁,中位数54.5)。8例(3 M: 5 F) < 20岁和9例年轻人(21 - 30年;5 M: 4 F),伽马氨基丁酸一个R-Abs亚基特异性不与性(p= 0.7631,Fisher精确检验)或年龄(p= 0.6444,Mann-Whitney测试)。
我们随后获得短暂的15代表患者临床资料,与γ2 GABA 6α1和5一个与未定义单元特异性R-Abs特异性和4 (表2)。最常见的临床特征是癫痫(n = 7, 47%)、记忆障碍(n = 7, 47%)与困惑或迷失方向(n = 4, 27%),或精神特征与幻觉(n = 5, 33%) (n = 2, 33%)或焦虑(n = 4, 27%)。一个13岁的女孩有一个dysembryoplastic神经上皮的肿瘤切除早些时候在生活中,与现有的神经发育问题,但面对不明原因出现行为障碍。
只有4/15的患者的脑脊液检查在演示;3/4是正常的。核磁共振成像是正常的在4/9(6/15)执行。用有用的核磁共振成像,在少数病人3(α1-specific抗体)单侧海马当时高信号,但这被认为是由于颞叶癫痫而不是自身免疫性脑炎。病人10(γ2-specific抗体),一个小的尾状核磁共振,随后被诊断为亨廷顿疾病。2其他患者有特异性的白质病变。病人14(亚基定义)病情有所缓解非霍奇金淋巴瘤治疗后当她面对人格改变,记忆丧失和混乱。脑脊液显示淋巴细胞脑脊液细胞增多和寡克隆乐队,和MRI上颞叶高信号。变化符合多种边缘脑炎而不是直接渗透。然而,有纵隔淋巴瘤复发,她未能应对鞘内化疗或免疫疗法,死后不久。 At further follow-up (either verbal or at clinic visit, up to 12 months after reporting the antibodies), 4 patients had done well on symptomatic treatment only, and a further 2 appeared to have improved spontaneously. Of the 3 patients who received some immunotherapy, one (patient 2, α1-specific antibodies) clearly improved (see below) and one showed modest improvement but one was declining after a short course. The others were either lost to follow-up or had died (see表2)。
病人2表示和免疫治疗的临床反应。
一名17岁男孩向精神病医生与一个月的历史健忘和行为变化(不安的想法,包括伤害他人,要求性变化,偏执的妄想,和企图自残)。他偶尔心动过速(120次/分钟)休息,但神经系统检查和调查与宠物,CSF分析、核磁共振和2脑电图正常结果。他显示间歇性流口水和长时间的凝视和言语重复;在其他时候他口头反应迟钝,坐仍异常,扮鬼脸,姿态超过1分钟(视频1)。他给出了一个诊断病因不明的紧张症和承认精神单位,他需要连续监督;布什弗朗西斯紧张症评定量表(BFCRS)得分是13(中度> 9日正常0)。他对抗抑郁药(舍曲林,氟西汀),抗精神病药物(奥氮平、氟哌啶醇,喹硫平)和抗焦虑药(氯羟去甲安定、氯硝西泮)治疗。他有一个额评估电池(FAB)的6/18,表明严重额叶功能障碍。表示三个月后,GABA一个R-Abs检测血清(α1-subunit具体;1:540 IgG1-isotype),提出了一种可能的自身免疫性病因。考虑后的证据暗示伽马氨基丁酸一个R紧张症,18,19血浆置换的病人接受4天(PEX),之后不再检测到抗体血清和额叶功能障碍和紧张症两周内解决(BFCRS 0,工厂18/18)。
六个月后PEX,病人复发奇怪和不可预知的行为(例如,突然出现强烈的洗手几天后跟最近诊断为祈祷)和伽马氨基丁酸一个R-Abs再次检测到血清(1:180),但无法检测CSF。有微妙的运动症状紧张症和微妙的额叶症状(BFCRS 5 /工厂11),他又收到了PEX;紧张症的症状在2周内解决。他继续减少了语言流畅,严重的冷漠,情感和社会退缩,情感迟钝,很难抽象思维(工厂9/18)。他收到了5天的甲基强的松龙1000毫克四世于2014年1月和5天的免疫球蛋白,开始1毫克/公斤/ OD强的松,这是断奶到2014年8月10毫克/天。他的工厂回到2014年4月17/18(视频2)。这些症状改善慢慢在接下来的几个月中,但并未消失,或许是由于持续使用奥氮平和氟西汀和一个潜在的温和的阿斯伯格综合症的诊断让11岁。他最后GABA一个2014年4月R-Abs水平是无法觉察的。这个时候他的工厂是17/18。他两次紧张症和额叶功能障碍的症状改善,强烈与GABA的消失一个R-Abs免疫疗法。
讨论
我们发现了一个新的抗体目标,伽马氨基丁酸一个R,建立了一个使用HEK细胞表达heteropentameric GABA CBA一个Rs,发现共有45 GABA患者一个R-Abs。40%的患者的抗体是IgG1或IgG3,伽马氨基丁酸一个Rs包含α1或γ2子单元,所有4个血清测试能够减少GABA一个R表达直播皮质神经元。然而,在剩下的60%,浓度较低,主要是IgM抗体,他们没有显示单元特异性,虽然血清也必将海马神经元的文化。15个代表患者的临床特征包括癫痫、精神病和认知问题,且只有一个相关的恶性肿瘤。伽马氨基丁酸一个R-Abs相对常见(2%的称为血清相比,约4%认同NMDAR-Abs在同一时间段),潜在的致病性,与癫痫发作和行为表型。然而,尽管这些临床特征变量和paraclinical发现通常是正常的,一个男孩两次严重紧张症大幅改善后他的GABA免疫疗法与归一化一个R-Abs。
伽马氨基丁酸一个Rs ionotropic细胞表面受体,主要调解fast-inhibitory大脑中的神经传递,和通常heteropentamers组装。在激活,大量氯离子导致的神经元膜电位超极化和稳定。GABA的一个Rs许多临床的治疗目标是重要的药物,如巴比妥酸盐,苯二氮卓类,和托吡酯,与抗癫痫、抗焦虑、镇静,认知,情绪转换属性(综述参考20)。在18例,我们发现α1或者γ2个子单元为主要目标,表明这些能够减少GABA的4一个R复合物体外神经元表面,最有可能通过抗体交联和内化,所述NMDAR和AMPAR抗体,2,16支持这些抗体是致病性的想法。
这项研究最初旨在确定目标VGKC复杂患者抗体的抗体1938点。尽管preadsorption GABA一个R-Abs,病人血清仍然绑定到培养的神经元,细胞表面的第二个神经元抗体。因此VGKC复杂抗体为阴性绑定LGI1 / CASPR2 Contactin-2但绑定培养神经元需要进一步的研究来确定他们的具体目标和探索其致病性。
血清GABA阳性一个R-Abs都发送了其他CNS抗体测试。虽然许多患者癫痫发作,或认知与神经精神问题,他们有一系列的初步诊断(表2)。在大多数几乎没有提出一个经典的免疫介导性疾病,如边缘脑炎或NMDAR-Abs脑炎、和2例功能性或心因性条件最初被怀疑。然而,大量的推荐为中枢神经系统自身抗体(每年超过6000来自英国)和异质性的病人这里描述说明了越来越浓的兴趣识别抗体亚急性发病原因不明的癫痫患者认知或精神特性。
伽马氨基丁酸一个R-Abs、绑定α1或β3子单元,最近被确定在6例难治性癫痫持续状态或epilepsia partialis连续与广泛的成像和改变认知/行为异常12和另一个12各种表型和低滴度。报告没有作者γ2亚基特异性或检查免疫球蛋白类和子类。免疫球蛋白GABA一个β3抗体也最近报道2 thymoma-associated脑病患者。21IgM和IgA NMDAR-Abs致病性体外曾被报道,但是他们的临床意义还不清楚22,23;然而,血清伽马氨基丁酸一个R-IgM-Abs确认,尽管低滴度,没有观察到92年健康控制血清,他们也一定会住海马体神经元。这表明他们可能致病体内如果他们能够达到大脑实质,或合成鞘内。然而,这些可能性显然需要进一步研究。
作为设计本研究回顾,有几个局限性,特别是缺乏可用的脑脊液样本和有限或没有免疫疗法干预2的患者。然而,这项研究中,这表明一个潜在的病原的抗体可以与临床特征不太著名的自身免疫性脑炎综合征的特点,可以对该领域的影响。未来的前瞻性研究,探测伽马氨基丁酸一个R-Abs发病和检测CSF,明智地使用免疫疗法,在体外和体内实验比较免疫球蛋白的影响和IgM抗体,将重要的在确定他们的临床意义。
作者的贡献
菲利帕Pettingill:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,贡献的重要试剂/工具/病人,采集的数据,统计分析。Holger克莱默:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,贡献的重要试剂/工具/病人,采集的数据。Jan Adriaan Coebergh:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。迷迭香Pettingill:研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。苏珊•麦克斯韦:分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,贡献的重要试剂/工具/病人。Anjan nib:分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。安德里亚Malaspina:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任的行为研究和最终批准。阿奴雅各:起草/修改手稿,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。至今为止r . Irani:起草/修改手稿,研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,获得资金。卡米拉巴克利:起草/修改手稿,研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习,获得资金。 David Beeson: study concept or design, accepts responsibility for conduct of research and final approval, contribution of vital reagents/tools/patients, study supervision, obtaining funding. Bethan Lang: drafting/revising the manuscript, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and final approval, contribution of vital reagents/tools/patients, acquisition of data. Patrick Waters: drafting/revising the manuscript, study concept or design, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and final approval, contribution of vital reagents/tools/patients, acquisition of data. Angela Vincent: drafting/revising the manuscript, study concept or design, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and final approval, contribution of vital reagents/tools/patients, study supervision, obtaining funding.
研究资金
由英国医学研究理事会(最大功率,C.B.,抓) and the Wellcome Trust OXION Ion Channels Initiative (H.B.K.). Partially supported by the Oxford NIHR Biomedical Research Centre and the National Health Service National Specialised Commissioning Group for Neuromyelitis Optica (P.W., A.V.), Epilepsy Research UK (B.L., S.R.I.), and the BMA Vera Down Grant (S.R.I.).
信息披露
p . Pettingill h·克莱默,j . Coebergh r . Pettingill麦克斯韦,a .笔尖,a . Malaspina报告没有披露相关的手稿。a·雅各布已收到酬金作为一个演讲者从生原体视neuromyelitis Idec Chugai和在临床试验Chugai和Alexion药品顾问委员会。美国伊朗人是coapplicant收到版税专利申请我们/ 2010/046716名为“神经系统自身免疫性疾病。“专利已经授权给Euroimmun AG)发展的化验LGI1和其他VGKC复杂的抗体。c·巴克利和d . Beeson报告没有披露相关的手稿。p .水域已收到生原体议长谢礼Idec Euroimmun AG)。a·文森特,在牛津大学纳菲尔德临床神经科学部门收到版税支付抗体检测和a·文森特命名的发明家在专利申请我们/ 2010/046716名为“神经系统自身免疫性疾病。“专利已经授权给Euroimmun AG)发展的化验LGI1和其他VGKC复杂的抗体。S.R. Irani, p .水域,和b . Lang coinventors收到版税。专利申请GABA的检测一个γ2受体抗体已被提出。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文由作者支付加工费。
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补充数据首页Neurology.org
- 收到了2014年6月28日。
- 接受的最终形式2014年11月10日。
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