文摘
当前管理视neuromyelitis(动)是noncurative且仅部分有效。免疫抑制或免疫调节药物维持治疗的中流砥柱。安全,耐受性更好,证明是有效的治疗方法是必要的。稀有的动已经阻碍了对该疾病的临床试验。然而,一个更广泛的光谱诊断生物标记和识别的动演讲已扩大的患者人群研究候选人可能招募。新兴的见解的发病机制动探索新的治疗靶点提供了理由。学术、制药、和监管社区越来越感兴趣的会议基于患者的未满足的需求。临床试验动力产生明确结果,旨在促进快速评价实验人员需要不断扩大的管道。NMO-related残疾发生不断的攻击;因此,限制攻击频率和严重程度是至关重要的治疗目标。 Yet, the severity of NMO and perception that currently available agents are effective pose challenges to study design. We propose strategies for NMO clinical trials to evaluate agents targeting recovery from acute attacks and prevention of relapses, the 2 primary goals of NMO treatment. Aligning the interests of all stakeholders is an essential step to this end.
术语表
- AQP4=
- aquaporin-4;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 动=
- 视neuromyelitis;
- 丛=
- 血浆置换
视Neuromyelitis(动)是一个经常复发炎性疾病偏爱视神经和脊髓。特定的生物标志物aquaporin-4 (AQP4)免疫球蛋白G(免疫球蛋白)发现在大多数患者中,1但化验AQP4-IgG不同敏感性和特异性。2体内和体外研究和良好的应对血浆置换(丛)表明AQP4-IgG致病性。3,- - - - - -,6一些基于患者可能出现症状暗示其他中枢神经系统的参与等地区postrema和下丘脑。7,8其他人已经有限的变异动(例如,复发性视神经炎或复发性脊髓炎)。这类病人统称为动谱系障碍。血清反应阳性的患者,一个自信的诊断可以在单个临床事件。而AQP4-IgG检测有助于诊断和预测复发,9一个重要的病例血清反应阴性的比例。10,11
急性动攻击通常是更严重的多发性硬化症(MS),可能是致命的。12,13死亡率估计在5年内从30%有所改善,12在6年的9%。13不像女士,残疾在动发生累积后遗症的攻击,而不是次要进步的阶段。14因此,减少发作的频率和严重程度是一个主要的治疗目标。静脉注射糖皮质激素,在耐火材料情况下,丛目前用于治疗急性发作。免疫抑制剂(如咪唑硫嘌呤,霉酚酸酯、美罗华和糖皮质激素)规定减少攻击频率,基于小,不受控制的研究。15,- - - - - -,17这些代理统称为“经验”治疗,以避免任何暗示动疗法已经建立的标准。
一些障碍在动校正历史上有限的临床试验。不过,这些障碍现在已经减轻了重要的进步,增加信息的可行性试验(表1)。越来越多的治疗候选人,包括那些在动,重新设定评价和新兴候选人针对AQP4(例如,aquaporumab),18立即创建一个需要明确的动的临床试验。承诺转化剂包括以下:
Eculizumab (anti-C5单克隆抗体针对补充)21
叫(anti-IL-6R单克隆抗体针对T - b细胞活化,Th17分化,和plasmablast生存)22,- - - - - -,24
临床试验模板开发女士并不直接适用于基于表2)。在此,我们回顾问题相关的临床试验发展动基于讨论临床医生、研究人员、行业合作伙伴,和病人的会议之一Guthy-Jackson慈善基金会。所有的合作者关键概念被进一步细化,包括一份在一份监管能力。
动的临床试验设计的总体概念
没有药物或治疗已被证明是安全有效的动,随机控制的研究中,并没有得到监管部门的批准。
众说纷纭中广泛调查关于道德维持治疗的安慰剂对照研究动。NMO-associated横向脊髓炎和视神经炎的攻击可能导致毁灭性的神经的后果。12,13此外,回顾性分析表明,当前的经验治疗可能适度有效的。20.,25,26然而,确定固有的偏见和偏见治疗停药和报告的攻击在回顾性研究排除结论关于任何当前使用代理的功效。此外,严格的研究经常矛盾理论的好处27或揭示意想不到的毒性,28特别是当代理进行组合。29日一些调查人员和监管机构将当前经验治疗足够的证据效力不足,安慰剂对照研究动是合理的几个原因,包括:
非研究需要建立标准的治疗,目前并不存在。
动必须解决临床试验安全性以及有效性对急性和慢性接触,考虑到长期治疗可能是必要的。
敏感和有意义的NMO-customized措施需要告知处理结果。
攻击,而不是神经退化的主要贡献者是NMO-related残疾。14因此,频率和严重程度的攻击是最适合主要端点基于临床试验。验证标准,包括成像证据,定义特定的迹象或症状急性发作对于最优试验设计是必要的。是否nonattack-related疾病的影响(例如,认知功能的变化,行为,或其他神经功能)发生在动是不确定的。同样,实验室生物标志物反映或预测动攻击频率、严重程度、治疗效果必须在考虑代理的结果进行验证。30.,- - - - - -,34可怜的横断面的相关性AQP4自身抗体滴度与动疾病活动和严重程度反映了这个问题。纵向评估个体内部的浓度比个体之间可能会更有前途,虽然这并没有充分地探索。35,36类似的考虑也适用于血清细胞因子水平,免疫细胞,34或代理人的组织损伤(例如,CSF病患胶质原纤维蛋白37)。脑脊液参数难以衡量连续,MRI信号高度变量个体。脑部MRI异常动发生在选择区域,难以量化,有不一致的协会临床残疾。视网膜神经纤维层厚度的变化随着时间的推移,以光学相干断层扫描,在动比女士更引人注目。38然而,一些患者动谱系障碍没有视神经事件,和光学相干断层扫描的变化通常是急性事件后延迟。
动临床试验设计的具体概念
两个临床情况代表重要机遇来缓解疾病的恶化:(1)治疗急性事件,(2)维持治疗(复发预防)。
急性事件(发病或复发)。
剧情简介。
关键元素在急性动病变AQP4-IgG互动,AQP4,补充和粒细胞。通常,与大剂量脉冲糖皮质激素治疗急性事件,与丛难治性病例。下面考虑应用到临床试验的治疗急性动集。
包含/排除标准。
所有潜在问题常见动是否参与临床试验应该局限于AQP4-IgG-seropositive个人(表3)。限制招生血清反应阳性的病人将增强群体同质性和诊断的确定性,不含动模拟,如结节病或多种疾病。血清反应阳性的大部分潜在的研究参与者。然而,目前血清学的检测的敏感性和不完善可能无法预测治疗反应。39解决潜在的微分疗效,患者可能需要根据serostatus随机。40
临床试验的设计。
潜在的严重和不可逆转的发病率在急性动攻击是特别相关的评估可接受性和道德正确性的试验设计(表3和图1)。
(A)一个实验性的治疗(或外贸Tx)与安慰剂比较。在入学时复发,病人要么停止之前维持治疗(placebo-only设计)(安慰剂对照插件)。研究设计可以让患者初始治疗未能跨越到另一个治疗方案。(B)一个实验性的治疗方法是添加到标准方案管理急性发作,如脉冲第四大剂量糖皮质激素或血浆置换(丛)。治疗可以从一开始就和其他经验治疗或在预定义的时间的初始治疗患者中遇到失败标准。
单药与安慰剂。
随机安慰剂对照临床试验证实,糖皮质激素缩短恢复急性视神经炎和复发女士(图1一个)。41,42虽然没有类似的研究存在于动,皮质类固醇广泛使用和接受的短期不良事件概要文件很难禁止其使用。用糖皮质激素治疗后,受试者被随机分配到一个实验性的药物和安慰剂,后或并发与皮质类固醇疗法治疗。丛优于假pheresis对照研究急性,严重的中枢神经系统脱髓鞘疾病的袭击,皮质类固醇治疗失败;研究包括2患者动。43后续控制患者的前瞻性和回顾性临床研究动也有利的结果。在唯一的假对照研究中,患者没有初始随机治疗交叉比较器,允许内部和个人间的比较丛与虚假的功效。有利的结果的机会可能下降治疗开始的时间间隔延长和神经损伤成为不可逆转;因此,有必要考虑治疗的序列分析。交叉学科不完善也是一个风险缓解和招聘便利化战略,通过保证访问积极治疗在第一或第二个治疗阶段。
附加皮质类固醇治疗。
一项随机、安慰剂对照研究的附加治疗可能适合代理理论相加或协同利益(例如,添加粒细胞抑制剂或补体抑制剂脉冲皮质类固醇治疗)(图1 b)。如果联合疗法被证明有效,后续研究将需要评估实验药物的优势作为一个单一的代理。
攻击预防。
剧情简介。
攻击预防研究通常是提供给患者在缓解可能更积极考虑参加一个安慰剂对照试验。目前预防方案是非特异性的,包括低剂量口服皮质类固醇和lymphocyte-directed免疫抑制剂。新策略可能目标上游机制参与AQP4-IgG代,如特定plasmablast扩张,34中枢神经系统交易,autoreactive t细胞激活。44以下注意事项相关的临床试验评估维护治疗。
包含/排除标准。
限制招生血清反应阳性的个体的上下文中讨论了急性疾病(表3)。并发症,如感染、免疫缺陷和智能体的风险因素,通常排除参与。最近的最低水平的疾病活动需要排除受试者与静止的疾病。然而,最近针对高水平的患者疾病活动负责招生,加强研究力量可能会限制泛化的结果的能力。此外,攻击频率可能倒退到一个较低意味着事件率的研究。
临床试验的设计。
三个潜在的临床试验策略被认为是第三IIb阶段/维护的研究。
实验代理和安慰剂。
安慰剂对照研究是关键的标准试验(图2一个)。我们提出几个减轻策略来减少禁用攻击的风险在安慰剂曝光,包括以下:
自由“逃离”标准治疗失败的事件(例如,一个攻击)
比例的受试者随机实验治疗和安慰剂> 1:1,减少的概率给定的病人将会分配给安慰剂组
早期识别和统一的积极治疗的攻击
有限时间的安慰剂对照期之后,患者可能会收到积极研究药物或治疗经验
(一)患者随机接受实验处理(Tx)或安慰剂。最小化风险,自由“逃离”标准都包含在协议来解决研究疾病活动,如发生的第一次袭击。那些实验治疗失败可能重新分配经验治疗或替代治疗。(B)病人保持现有方案和随机接受实验处理作为插件或安慰剂治疗。仅包含一个可选的实验治疗手臂(C组)可能允许评估潜在的相互作用(s)之间的经验和实验治疗。(C)患者随机接受实验或经验治疗。(D)患者随机接受1 2现有的经验治疗。这个设计类似于C,但2直接经验治疗进行比较。所有研究临时分析徒劳和评估事件率和样本大小的调整可能会进行适当的修正。
研究设计应遵守实现所需的最小数量的事件解释和健壮的结果。安慰剂对照研究观察到的攻击达到足够的统计能力需要少于那些比较实验和一个有效的抗菌素治疗;然而,个别病人攻击的风险可能比在一个更大的安慰剂对照积极治疗比较研究。安慰剂对照研究没有解决优势目前经验治疗可能被视作适度有效和相对便宜。要解决这个问题,一个或多个抗菌素治疗武器将被添加到一项安慰剂对照研究或随后对实验评估代理证明是优于安慰剂。
附加实验代理和安慰剂。
受试者被随机分配到实验代理或安慰剂,同时接收protocol-defined经验方案(图2 b)。调查人员首先研究复发后可以解除病人的参与。然而,扩大参与随机相位以外第一个事件更能接受一些附加的利益相关者比纯粹的安慰剂对照试验。扩展参与增加权力,允许每个病人贡献超过一个单一事件。潜在的限制包括可能的添加剂毒性的多个代理商和毫无根据的归因好处当一个代理可能仅仅是负责任的联合治疗。有效的抗菌素治疗也可能模糊结果特异性,因此需要招聘更多的主题或事件的观察比纯安慰剂试验。然而,per-subject事件的风险可能更低。如上所述,如果一个组合方案证明有效,后续的研究需要单独评估实验代理(图2 b)和组合。
结果的措施。
三个研究端点的潜在措施攻击频率或严重程度(表3):
首先在学习事件的时间。
结束了随机在第一阶段研究攻击减轻了安慰剂的风险暴露,让受试者获得替代疗法在治疗失败。时间和固有的第一次攻击是一个连续测量统计的优势。受试者经历攻击可能有资格得到非盲试验药物或其他经验off-protocol治疗,但可以不再为疗效评价。然而,牺牲撤军后的患者第一个事件信息的有效性和安全性比年度评估在整个观测期间的复发率。早期复发的功效可能导致低估代理与延迟的有效性。减少延迟的后果有效性,协议可能定义一段初始治疗期间袭击不符合作为端点,要么为主要或次要分析。或者,所有研究对象可以定义时间接受皮质类固醇的药效学实验代理来减少实验前的早期复发的风险代理生效。而任意组合的治疗可以使试验结果的解释,这种方法同样分配任何有益的信号由于皮质类固醇治疗对象中所有治疗四肢。
攻击年率。
这个指标,常见的主要结果女士临床试验,按年计算净所有攻击的频率。然而,变化的时间计算复发率是有问题的辍学率很高时,当他们治疗组之间的差异。
攻击频率/严重性复合。
恶化在动反映attack-related残疾的累积结果。虽然攻击通常比女士更严重,还可能出现温和的攻击。45高度认识新的或恶化的症状的前瞻性临床试验夸大了记录的风险事件,并不是真正的攻击。例如,在最近的开放研究eculizumab, 2在学习事件(背痛独自在一个主体和一行视力的变化在第二个)都是模棱两可的意义。21虽然经验与分层的攻击严重程度是有限的,一个简单的评级系统视觉神经和脊髓的攻击已经应用于回顾性研究。12这种策略类似于广泛接受临床量表用于女士46锥体,专注于视觉感官和括约肌功能最持续的影响在动。从理论上讲,每一个动攻击可以在最低点额定基于攻击严重性或固定周期的复苏后(如1个月),和一个综合开发,以反映攻击频率和严重程度(即。、加权复合复发严重程度/频率分数=∑攻击我×严重性我/时间,我= 1→n)。这样一个集成的攻击频率和严重程度指标最小化的影响轻微的模棱两可的事件。另外,攻击使用分类指定范围内的分布(轻度、中度、重度)相比,使用非参数统计检验来缓解担忧周围多严重程度评分尺度的变化。
蒙面审判小组有权实时评估所有相关数据,包括临床、实验室和成像结果,独立确认攻击和年级他们的严重性可能减少攻击的应用研究与变异频率端点。此外,一个独立小组裁定解决潜在冲突的网站调查人员可能会倾向于一个模棱两可的事件解释为攻击,以促进病人的治疗。审判委员会的决定不会影响治疗决策的审判,但可以定义主要终点。
其他问题
阶段的学习。
临床试验阶段的实验动治疗与前期的经验。安全概要废物利用代理更好的建立比新疗法的开发专门为动,可能消除早期阶段试验的必要性。早期临床试验需要新创药物开发;然而,鉴于最近强调药物再利用,II和III期临床试验设计可能最相关计划动临床试验:
阶段活动花絮探索性研究。
阶段活动花絮或目标接触的研究的有前景的药物正在进行足够的安全数据是可用的(图3)。病人参与这些研究通常有活动动,没有一个或更多的经验治疗。大幅减少攻击频率与单臂的预处理相比,开放的研究(例如,在病人接受利妥昔单抗(n = 8),19eculizumab (n = 14),21或者叫(n = 7)24对照试验中)可能预示着良好的结果。然而,“均值回归”可能是另一种解释,安慰剂组和事件下降率可能会超过活跃和对照组之间的差异。47尽管如此,花絮探索性阶段研究可能有助于筛选小说在群动疗法患者10到15最近积极动的其他治疗方法失败了。如果安全标准得到满足和大多数受试者的治疗并没有失败,代理可能被视为“承诺”,并考虑IIb阶段和第三研究。敏感的生物标志物,如果验证,可以加快药物开发检测的新MRI病灶。
IIb阶段和第三研究。
代理幸存的徒劳标准阶段花絮”可能在随后的检查控制研究严格评估疗效(图2中,模拟)。一线治疗应该审问相对未经选择的人群代表他们的预期用途。然而,二线治疗,包括强大的代理少有利的安全配置文件,可能适合严重或耐火材料动军团。因为没有治疗是目前被证明是有效的在动,比较优势而非非是必需的。
冲洗时间间隔。
冲刷时期提高功效的可能性是归因于实验代理而不是之前剩余的影响治疗。动接收患者免疫抑制药物可能出现持久的延滞效应。例如,rituximab-induced b细胞耗竭可能持续超过1年。然而,患者可能在冲刷时期容易复发,负面影响安全性和登记。要解决这个问题,随机化治疗之前可能需要分层的基础上。
掩蔽。
明确的研究应该由确保双盲安慰剂也有类似的特征(频率和给药途径,颜色,等等)和通过提供适当的伴随药物预防输液反应。不利影响导致不可避免的暴露,一个“评估”医生可能指定的评估主要结果而另一个医生评估安全、副作用,并决定是否终止基于安全是必要的,一个女士试验中常用的策略。
临床试验的管道。
创新策略协调同时动的临床试验来评估多个代理第一阶段或花絮”研究是可取的(图3)。此外,如果采用标准化的入选标准和研究过程,对照组可能在多个IIb阶段和第三之间共享控制的临床试验。从理论上讲,这种策略可能会提供一个更大的比较器,减少暴露于安慰剂,提高有效使用有限的病人资源。此外,受试者参与试验的“失败”治疗候选人可以被重定向到新的研究通过流线型的交叉机制促进登记和权责发生制。然而,有许多障碍需要克服。诊断标准的继续发展和扩张导致动病谱。包含和排除标准的差异基于之前的治疗和其他祖先不同的研究和可能影响一个常见的对照组的可行性。调查人员、行业赞助商,监管机构需要愿意采用标准化的纳入和排除标准、共同研究过程在试验促进这一行动。然而,它可能是具有成本效益的各方促进多个阶段活动花絮和可能同时进行第三阶段的研究。因此,基于临床试验管道设想一个合作方法减少风险的患者,优化招生,提供患者最大的最有希望的候选药物,和促进长期的资源(例如,生成的临床信息和生物样本资源)临床实验研究,最终推动动护理。
讨论
动为临床试验设计提供了独一无二的机遇和挑战。这些试验的最困难的方面之一是实施安慰剂对照研究中,考虑到的潜在严重性动攻击。防止攻击和限制他们的后遗症是最高优先级。试验设计必须接受所有利益相关者和保护病人的利益,而信息和鲁棒性。小心攻击频率和严重程度的定义,代孕功效生物标志物和发现应有助于这些目标。创新方法,如共享安慰剂组,可以扩大和加快调查管道。
作者的贡献
b . Weinshenker博士参与了分析、解释、写作和评论的重要知识内容的手稿。g·巴伦先生参与了评论的重要知识内容的手稿。j . Behne女士参与了评论的重要知识内容的手稿。j·贝内特博士参与了评论的重要知识内容的手稿。p .下巴博士参与了评论的重要知识内容的手稿。b·克里族博士参与了评论的重要知识内容的手稿。j . de Seze博士参与了评论的重要知识内容的手稿。答:福罗博士参与了评论的重要知识内容的手稿。k .藤博士参与了评论的重要知识内容的手稿。b·格林伯格博士参与了评论的重要知识内容的手稿。 Dr. S. Higashi participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. W. Holt participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. O. Khan participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. V. Knappertz participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. M. Levy participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Ms. A. Melia participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. J. Palace participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. T. Smith participated in the analysis, interpretation, writing, and critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. M.P. Sormani participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. K. Van Herle participated in the analysis, interpretation, writing, and critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. S. VanMeter participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. P. Villoslada participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. M. Walton participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. W. Wasiewski participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. D. Wingerchuk participated in the critical review of the manuscript for important intellectual content. Dr. M. Yeaman participated in the analysis, interpretation, writing, and critical review of the manuscript for important intellectual content.
研究资金
Drs。Weinshenker,范Herle、史密斯和Yeaman收到支持活动,导致这个手稿Guthy-Jackson慈善基金会。
信息披露
b . Weinshenker:数据安全监测委员会成员:诺华Idec,和三菱;审判小组成员:落实;顾问:锐气,葛兰素史克,小野,和弦疗法,和Chugai;编辑委员会成员:首页®,加拿大神经科学杂志》上,土耳其的神经病学杂志首页;研究支持:Guthy-Jackson慈善基金会;版权和专利:秩和牛津大学的专利关于AQP4-associated抗体诊断neuromyelitis视。g·巴伦:员工:有限公司MedImmune j . Behne报告没有披露相关的手稿。j·班尼特:顾问:诺华,Alnylam制药,落实Chugai, EMD Serono,雅培,基因泰克,Genzyme, Questcor;创始人/股东:Apsara疗法;版权和专利:成分和方法治疗Neuromyelitis视;编辑委员会成员:多发性硬化杂志和Neuro-Ophthalmology杂志。p .下巴:诺华公司的前雇员;在诺华公司持有的股票;完成后的手稿,成为基因泰克公司的员工。b·克里族:顾问:AbbVie Idec, EMD Serono, MedImmune(诺华赛诺菲-安万特公司Genzyme / Teva神经科学;研究支持:Acorda、Avanir Idec, EMD Serono,罗氏公司和诺华公司。j . de Seze:顾问:Alexion Chugai。福罗:员工:MedImmune LLC。k .藤:顾问委员会成员:拜耳先灵葆雅,Idec,三菱田边公司,诺华,Chugai,小野,日本,默克公司Serono, Alexion,落实和医疗检查;旅行和议长谢礼:拜耳先灵葆雅制药、Idec,卫材、三菱田边公司,诺华公司阿斯特拉,武田,透医疗有限公司,日本制药、第一三共株式会社和宇宙公司;编辑委员会成员:临床和实验神经免疫学,斯里兰卡的神经学》杂志上首页;研究支持:拜耳先灵葆雅制药、Idec日本,透医疗、Chemo-Sero-Therapeutic研究所梯瓦制药,三菱田边制药公司,帝人制药,Chugai制药、小野制药、日本制药、和Genzyme日本;主(26293205,2016 - 2018)和二级(22229008,2010 - 2015)调查员的补助金从教育部科学研究,科学和技术的日本和二级研究员的科研补助金来自卫生部、福利和劳动的日本(2010年至今)。b·格林伯格:顾问:诺华、DioGenix Amplimmune, Chugai;研究支持:NIH,加速治疗项目,Guthy-Jackson慈善基金会,生原体;公平:DioGenix Amplimmune。美国东:Chugai制药员工。w·霍尔特:员工的产后抑郁症,Inc . o .汗:扬声器局:Teva神经科学,诺华,生原体Idec;顾问:基因泰克,Teva神经科学、诺华、生原体Idec;研究经费:国家多发性硬化症协会,国家神经疾病和中风研究所和Sastry家庭基金会。 V. Knappertz: employee, Teva Pharmaceuticals. M. Levy: advisory board membership: Asterias; consultant: Chugai Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, MedImmune; research support: ApoPharma Inc., NIH, Guthy-Jackson Charitable Foundation, ViroPharma, Acorda, Sanofi, NeuralStem, Genentech; travel support: Asterias. A. Melia: employee of Chugai Pharmaceuticals. J. Palace: consultant: Merck Serono, Biogen Idec, Novartis, Teva, Chugai Pharma, Bayer Schering; research support: Merck Serono, Novartis, Biogen Idec, Bayer Schering, UK MS Society, Guthy-Jackson Charitable Foundation. T. Smith: consultant: Guthy-Jackson Charitable Foundation. M. Sormani: consultant: Biogen Idec, Novartis, Teva, Merck Serono, Genzyme, Synthon, Actelion. K. Van Herle: employee: Premier Health Care, Greater Good Foundation, All Greater Good Foundation. S. VanMeter: employee and stockholder: GlaxoSmithKline. P. Villoslada: board membership: Roche, Novartis, Neurotec Pharma, Bionure Farma; consultant: Novartis, Roche, TFS, Heidelberg Engineering, MedImmune, Digna Biotech, Neurotec Pharma; research support: European Commission, Instituto Salud Carlos III, Marato TV3, Novartis, Roche; patents: Digna Biotech, Bionure Farma; stock/stock options: Bionure Farma; travel expenses: Novartis. M. Walton: employee, Food and Drug Administration; the views presented in this article are those of the author and do not necessarily reflect those of the Food and Drug Administration; after completion of this manuscript, became an employee of Janssen Research and Development. W. Wasiewski: employee of Alexion Pharmaceuticals; after completion of the manuscript, became employee of Neurotrope BioScience Inc. D. Wingerchuk: research support: Alexion, Terumo BCT, Guthy-Jackson Charitable Foundation; consultant: Alexion, MedImmune, and Chugai; adjudication committee member: MedImmune; co-editor-in-chief,的神经学家;编辑顾问委员会:目前的医学研究和意见,药物在上下文中。m . Yeaman:研究支持:国家卫生研究院、美国国防部;创始人/股东:NovaDigm疗法,Inc . Metacin, Inc .);顾问:Guthy-Jackson慈善基金会。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
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脚注
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- 收到了2014年9月5日。
- 接受的最终形式2015年1月21日。
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