原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的变异的淋巴结外侵犯非霍奇金淋巴瘤(NHL),包括大脑、软脑膜,眼睛,或脊髓。PCNSL主要是用全身大剂量甲氨蝶呤治疗。结合化疗的作用与全脑放射治疗(WBRT)讨论WBRT延迟神经毒性有关,尤其是在患者年龄超过60年。11999年,德国PCNSL集团发起了迄今为止最大的只有三期临床试验评估是否漏报WBRT妥协PCNSL患者免疫活性的操作系统。最初报告的平均随访31.8个月于2010年出版。2更新后的版本在最近发表在平均随访81.2个月首页®。3
假设和设计
研究质疑的大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)单独治疗PCNSL的一系列与WBRT结合化疗。非(NI)设计利用。倪设计时进行比较是不道德的实验治疗安慰剂或不做控制(当有效治疗可用,HDMTX在这种情况下),和比较效益研究新的治疗方法可能是更少的有毒(在本例中)或低成本比标准的治疗。4因此,倪为本研究设计是一个适当的方法。
方法
免疫活性的患者中,18岁以上,原发性中枢神经系统淋巴瘤,在75年德国中心在2000年至2009年之间,都包括在内。排除标准主要包括艾滋病血清学、伴随的恶性肿瘤,怀孕。2患者被随机分配接受HDMTX有或没有WBRT通过阻止随机化,也确保参与者分配给每组的数量。添加异环磷酰胺HDMTX是协议修正案,因为连续观察HDMTX本身可能是作为一线治疗PCNSL不足。病人与一个已知的响应状态包括HDMTX意向处理(ITT)分析。病人分配到WBRT组WBRT在大多数情况下,异常的患者完全缓解(CR:定义为完成解决充当病变MRI或CT)拒绝进一步治疗,患者没有CR接受化疗或治疗。病人分配到WBRT组无铬没有接受进一步治疗,和那些没有CR收到WBRT(交叉)或高剂量Ara-C (HD-Ara-C)。按方案(PP)分析也表现比较实际上只有那些收到WBRT和那些没有(基于组的任务)。As-treated分析比较患者CR(无论组分配)接受WBRT那些没有收到WBRT,和病人没有CR(再次,无论组作业)接受WBRT那些收到HD-Ara-C(结果称为无进展生存(PFS)从去年HDMTX)。一项研究的主要结果是研究动力计算的结果。本研究观察操作系统(随机化的主要结果,测量直到死亡)以及PFS(二次结果,测量时间的随机化,直到疾病进展的)。这项研究有60%力量来证明使用镍镍的0.9。 In other words, NI was to be concluded if the lower 95% confidence interval (CI) of the hazard ratio (HR) of WBRT vs no WBRT was not below 0.9.
结果
页分析表明,患者WBRT经历了PFS的好处(无统计学意义):18.2和11.9个月,人力资源0.83 (95% CI 0.65 - -1.06),但不影响操作系统:中位数没有WBRT与WBRT 32.4个月和37.1个月,人力资源1.03 (95% CI 0.79 - -1.35)。ITT分析显示类似的结果作为WBRT显著延长了PFS (15.4 vs 9.9个月,人力资源0.79,95% 0.64 - -0.98),而没有发现不同操作系统(32.4 vs 36.1个月,人力资源0.98,95% CI 0.79 - -1.26)。as-treated分析,WBRT显著改善PFS从去年HDMTX患者完全缓解(HR 0.64, 95% CI 0.44 - -0.94),而不是操作系统(HR 0.93, 95% CI 0.68 - -1.53)。没有完全缓解,患者有显著差异在PFS从去年HDMTX WBRT患者(15.9个月),HD-Ara-C(3.2个月),并没有进一步治疗(8.9个月);人力资源0.47 (0.95% CI 0.35 - -0.62)。3组没有明显的操作系统之间的差异,然而;人力资源0.76 (95% CI 0.56 - -1.02)。
研究未能证明倪HDMTX没有WBRT HDMTX WBRT,如图所示图,鉴于CIs的下限都小于0.9。
解释和讨论
PCNSL是一个罕见的NHL的变体。HDMTX是最重要的药物治疗PCNSL的。一些研究指出polychemotherapy,结合HDMTX与阿糖胞苷、异环磷酰胺、长春新碱。此外,利妥昔单抗在PCNSL的作用是当前正在研究的随机试验。5,6巩固化疗自体干细胞移植或破坏血脑屏障机制已经用于临床实践。添加的角色WBRT被质疑为WBRT与延迟神经毒性在高达75%的65岁以上的患者。1因此,最近发表的这篇文章首页评估的方案是否HDMTX没有与WBRT WBRT是一系列方案。
我们在此详细说明倪试验有关的问题。倪试验prespecify倪利润率(M)。在虚假设条件下镍试验,标准和实验治疗之间的差异大于或等于M,而差异小于M在备择假设下:Ho:S - T M≥(治疗T不如标准S M以上);H一个:s - T < M (T不如标准低于M)。7
幅度不能超过假定整个标准治疗的效果;否则倪不会代表任何疗效的证据。7选择边缘的传统方法比较上限或下限的95%可信区间计算效果的保证金(HR 0.9在这项研究)。然而,鉴于上述担忧的实验治疗没有效果,尽管被一系列的标准治疗,确定保证金已经提出的新方法。美国食品和药物管理局提出了倪试验其他方法代替传统的方法,即保留或假定的安慰剂效果的方法,和95% - -95%的方法。4本研究力量来证明倪只有60%,也就是说。,60% probability to conclude NI under the alternative hypothesis, and failed to prove NI.
在优势试验,ITT分析代表了一种保守的方法违反协议包括交叉和追踪损失使结果转向一个没有区别的结论(零假设在优势在倪试验)试验和备择假设。因此,在倪ITT分析试验的作用也被讨论。有利,PP和ITT分析都是在倪试验报告。在本文中,PP分析的结果类似于ITT和as-treated分析的结果。在差异的情况下,我们建议遵循更为保守的结果。
这项研究是最大的,只有在PCNSL迄今三期临床试验,并难以执行。作者承认,这项研究有一些局限性,有相当大的协议违反和追踪损失。首先,HDMTX化疗期间有高死亡率,因此协议修改添加异环磷酰胺是最初的方案。这不是控制的分析,然而,正如作者不包括数据比较CR的百分比,或测量PFS /操作系统,之前和之后添加异环磷酰胺。交叉研究的是另一个重要的违反协议。只有65%的患者达到CR HDMTX +目的RT组治疗,7%的患者没有CR接受化疗。另一方面,近100%的患者达到CR的目的仅在HDMTX组治疗,28%的患者没有CR收到WBRT。因此,交叉更频繁地发生在患者没有实现CR,这会显著地影响研究的结论。最后,63%的患者仅在HDMTX集团没有实现CR收到HD-Ara-C,这是另一个“没有控制;抢救治疗数据是重要的研究中证明PFS效益没有操作系统的效益。
总的来说,研究表明WBRT可能延迟复发PCNSL HDMTX治疗后,患者的延迟神经毒性。最后的更新版本不包括临床试验数据对神经认知端点。最初的报告,在2010年出版,包括临床数据定义在79例神经毒性,以及radiologic-defined神经毒性在84名患者中位随访近50个月。神经毒性的迹象更频繁地观察到在病人WBRT,p值分别为0.054和0.04。2风险和收益为每一个病人,因为特定的年龄和并发症,以及是否病人初始HDMTX取得完全缓解后,应重做决定之前与WBRT HDMT后整合或抢救治疗。
作者的贡献
Alnahhas伊,神经病学P首页GY2居民评价原文并写手稿的监督下马克•马尔金博士编辑的内容和讨论最终提交的版本。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2015年3月25日。
- 接受的最终形式2015年8月12日。
- ©2015美国神经病学学会的首页
