文摘
摘要目的:调查的影响,年龄、性别、APOE4基因和生活方式浓缩(教育/职业,中年认知活动,和中年身体活动)对阿尔茨海默病(AD)生物标志物使用纵向成像数据轨迹(大脑β-amyloid负载通过匹兹堡化合物B宠物和神经退行性变的通过18氟脱氧葡萄糖(FDG) PET和MRI)结构在一个没有痴呆症的老年人口。
方法:以人群为基础的纵向梅奥诊所研究的老化,我们研究了393名参与者没有痴呆(340临床正常,53轻度认知障碍;70岁及以上)认知和身体活动措施,至少2次成像生物标志物。我们一分为二的参与者到高(≥14年)和低(< 14年)使用平均教育水平。为整个群体和2教育层次,我们建立了线性混合模型来调查的效果预测的生物标志物的结果。
结果:年龄相关的淀粉样蛋白和神经退化轨迹;APOE4地位似乎只影响淀粉样蛋白和FDG轨迹而不是海马体积的轨迹。在高等阶层,高中年认知活动是降低淀粉样蛋白沉积APOE4运营商。APOE4氟- 18 -去氧葡萄糖摄取地位是降低整个队列和参与者教育但不适应较低的群体。
结论:有最小的生活浓缩对广告生物标志物的影响轨迹(特别是利率)。一生知识浓缩(高学历、高中年认知活动)是降低淀粉样蛋白APOE4运营商。高等教育是保护的APOE4对FDG代谢的影响。不同的教育水平可以解释相互矛盾的结果出现在文学。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 前的=
- 18氟脱氧葡萄糖;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- MCSA=
- 梅奥诊所的研究衰老;
- 见过=
- 代谢当量;
- MPRAGE=
- magnetization-prepared快速梯度回波;
- 主成分分析=
- 主成分分析;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- TIV=
- 颅内总额
更好的智力和体力活动的生活方式越来越被视为保护策略对老年人认知能力的下降。1,2虽然生活方式浓缩与更好的认知能力有关,没有明确的共识的影响生活方式浓缩在持续的阿尔茨海默病(AD)病理生理学通过纵向生物标志物的研究。本研究的主要目标是研究生活方式浓缩变量对广告的影响考虑到人口统计和生物标记值APOE4地位,纵向和横向比较,老年人群为基础的样本没有痴呆。
一些最近的研究调查的影响生活方式浓缩生物标志物横向比较。不同人群的使用,样本大小和结构的文献中浓缩导致冲突的结果。3,- - - - - -,10我们观察到整个研究的一个重要区别是教育的水平。通常情况下,参与者招募后通过广告和彻底的筛查有更高水平的教育,通常感兴趣的主要潜在变量。因为受教育程度发生在大脑发展的敏感时期,它在整个生命周期中发挥着关键作用,并有可能对广告产生重大影响生物标志物轨迹。我们假设冲突的结果(关于生活方式浓缩在广告生物标志物的影响)的文学(见讨论)可能部分解释了不同群体的教育水平。我们进一步假设人口和生活方式变量的影响在广告生物标志物轨迹基于教育水平可能不同。因此,在本文中,我们专门研究人口和生活方式浓缩变量对广告生物标志物的影响轨迹与高、低教育参与者。
在本文中,我们使用从梅奥诊所研究衰老的纵向成像数据(MCSA),这是一个以人群为基础的样本没有痴呆症的老年人。我们使用以下成像生物标志物作为代理人的主要广告过程:匹兹堡化合物B(加以PET成像脑淀粉样变性的生物标志物,18氟脱氧葡萄糖(FDG) PET成像作为一个指示器的AD-related脑代谢的变化,和海马体积来衡量结构的MRI作为神经退化的指标由于广告。
方法
选择的参与者。
研究参与者参与MCSA患病率的流行病学研究,发病率,轻度认知障碍(MCI)的危险因素和痴呆奥姆斯特德县居民年龄在70 - 89年。最初的参与者包括抽样从10月1日,2004年,枚举的县人口和补给群抽样的2008年,2009年、2010年和2011年枚举。MCSA使用罗彻斯特流行病学项目医疗记录链接系统列举县人口11和样品是随机选择参与。我们包括所有393名参与者没有痴呆(340临床正常,53 MCI)APOE基因型、知识的生活方式,体力活动的生活方式,和至少2成套广告生物标记测量(加以配合,MRI)。更广泛的细节MCSA设计已经在其他地方发表。12,13
标准协议的审批、登记和病人同意。
这些研究被批准的梅奥诊所和奥尔姆斯泰德医疗中心机构审查委员会。知情同意是获得所有的参与者或他们的代理人。
广告生物标志物。
磁共振成像采集和处理。
所有参与者扫描3 t MRI扫描仪和3 d体积T1 - magnetization-prepared快速梯度回波(MPRAGE)和预处理如前所述。14Freesurfer软件(版本5.3),纵向处理管道被用于获得海马总量连续核磁共振扫描。15颅内总额估计使用MPRAGE扫描使用内部的方法。16
宠物采集和处理。
图像获取与PET / CT在3 d模式下操作(隔膜切除)。更广泛的宠物收购是前面描述的细节。17所有宠物定量图像分析,包括质量控制,进行了梅奥诊所使用相同的完全自动化的图像处理管道如前所述。16,18统计图像体素值提取自动标记皮质感兴趣的区域使用一个内部修改自动化的解剖标记图谱。19
全球PiB-PET比率测量。
全球皮质PiB-PET测量计算为每个单独的扫描通过计算平均吸收了体素在前额,前额,顶叶、颞、前扣带和后扣带/楔前叶感兴趣的区域(ROI),每个参与者和这个除以平均吸收压在小脑灰质ROI的阿特拉斯。
全球正率测量。
全球正保留总结被平均为每个单独的扫描计算左右角脑回,双边后扣带,左中间/颞下回值为每个参与者如前所述20.规范化的脑桥吸收。
生活方式浓缩变量。
我们使用以下的生活方式从MCSA浓缩变量。这些记录对大多数参与者在基线或登记的访问。患者多个评估,收集到的变量MRI / PET扫描日期最近的时间被用于分析。细节的个人问题是认知和身体活动问卷的一部分是我们以前的工作中提供。21
知识分子的生活方式。
智力活动的主要感兴趣的变量包括以下。(1)教育和初级职业在生活。教育和职业是高度相关的变量;因此我们使用主成分分析(PCA),形成一个综合变量(教育/职业得分)类似于我们以前的工作21减少数量的预测变量。(2)中年每周认知活动(50 - 65岁)总结了基于自我报告的问卷21(补充材料首页®网站首页Neurology.org)。
统计分析。
我们检查了基线年龄、性别、APOE4基因和生活方式变量浓缩(教育/职业,中年认知活动,和中年身体活动)作为潜在的纵向预测生物标志物值使用线性混合模型。在整个群体,我们最初3单独模型为每个广告生物标志物:全球加以比率,全球FDG比率,海马总额(数据图e 1)。然后我们进行分层分析使用14的平均教育水平作为割点调查高收入和教育水平组之间的差异。模型的淀粉样蛋白,全球加以转化并逆转登录标志这样较大的值将对应于低淀粉样负担。在海马体积的模型,我们包括颅内总额(TIV)作为协变量。我们包括所有双向交互和在群潜在的预测因子。在这些线性混合模型,预测的一个重要作用随着时间的推移将表明,随时间的变化率结果根据不同预测变量的值(非平行随着时间的推移)。在缺乏互动,一个重要的预测表明的速度随时间变化的结果是一致的(平行随着时间),但根据预测变量的价值转移。我们还包括与性和相互作用APOE4。
由于大量的潜在的预测变量,我们使用Lasso-type处罚程序线性混合模型来选择一个吝啬的模型为每个生物标志物的结果24而尊重的需要保留嵌套。这些方法中实现lmmlasso R包。这种方法减少一些预测变量回归系数估计为零,从而减少他们的模型。具有良好的统计预测的准确性和计算是可控的。每个开发人员的建议,我们选择正则化参数控制处罚(因此回归系数的数量设置为0)通过最小化贝叶斯信息准则。最后的参数估计,标准错误,p值均获得简洁的模型使用标准线性混合模型符合随机participant-specific拦截和斜坡。我们测试的统计学意义这些随机条件使用似然比测试,并发现(所有都是必要的p值< 0.0001)。因为我们没有发现显著关联的生活方式浓缩变量或性与生物标志物的价值观,我们测试是否有足够的权力来检测重要关联。详细的动力分析中包括补充材料。
结果
人口统计数据,APOE4状态、生活方式浓缩变量和基线广告中所有的参与者和那些生物标记值2 education-stratified团体所示表1。年龄、性别、和APOE4状态不适应低收入和人群之间的明显不同。摘要随着高等教育参与者(更大的平均随访时间为p= 0.04)主要是由几大随访时间的参与者。时间以来积极倾斜,我们还跑Wilcoxon等级和测试,p= 0.09。任何后续的影响时间应该是最小的。访问每个参与者的数量之间没有差别组(p= 0.31)。高等教育的人有更高的工作水平得分以及中年认知活动水平较高,如预期(p< 0.001)。基线广告生物标记值并不适应不同和较低的受教育程度组(p≥0.1)。
线性混合效应模型的结果对整个队列了表2。3的结果给出了线性混合效应模型表3对于那些高(≥14年)和教育表3 b对于那些较低的教育(< 14年)。图1说明了预测生物标志物轨迹在整个队列的函数。前面板图2说明了预测生物标志物轨迹在高等队列和底部面板图2说明了预测生物标志物的轨迹,较低的受教育程度人群的年龄。
纵向轨迹的预测(左面板)淀粉样蛋白沉积,(中间面板)18氟脱氧葡萄糖(FDG)吸收,(右面板)海马体积的函数。在每一个情节,变量显著影响轨迹也认为,例如,APOE4载体氟- 18 -去氧葡萄糖摄取淀粉样蛋白沉积的影响和地位。
纵向轨迹的预测(左面板)淀粉样蛋白沉积,(中间面板)18氟脱氧葡萄糖(FDG)吸收,(右面板)海马体积的函数。在前面板(A),参与者在高等教育群体(教育≥14),和较低的面板(B)参与者受教育程度较低的群体(教育< 14)。在每一个情节,变量显著影响另外绘制轨迹。高认知活动被定义为第67百分位,和低标准定为认知活动。
淀粉样蛋白沉积的预测模型。
在淀粉体模型为整个群体以及education-stratified军团,年长的年龄和APOE4地位与淀粉样蛋白水平(恶化是相关联的p< 0.05)。在整个队列淀粉样模型中,APOE4地位也与速度相关的淀粉样蛋白沉积(p< 0.001)。模型中淀粉样蛋白沉积的高教育水平高的中年认知活动是降低淀粉样蛋白沉积APOE4运营商(系数= 0.0630,p< 0.05)。中年身体活动并不是与淀粉样蛋白相关的轨迹。
氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的预测模型。
氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的模型对整个群体的教育层次,年龄与氟- 18 -去氧葡萄糖摄取低(p< 0.05)。FDG为整个队列模型和较低的受教育程度人群,APOE4地位与氟- 18 -去氧葡萄糖摄取更糟的是(p< 0.05)。所有的氟- 18 -去氧葡萄糖摄取与浓缩变量。
海马体积的预测模型。
在所有的模型与海马体积作为一个结果,越来越多的年龄是降低海马体积。正如所料,大TIV较大的海马体积的预测(p< 0.001)。海马体积的模型与整个群体,年龄是海马体积的预测更快的增长率下降。没有一个浓缩变量与海马体积。
讨论
研究的主要结论如下。(1)我们观察到最小的影响生活方式浓缩变量(教育/职业,中年认知活动,和中年身体活动)的广告生物标志物轨迹(特别是恶化的速度)。(2)受过高等教育APOE4运营商中年高认知活动有较低的淀粉样蛋白比受过高等教育负担APOE4较低的运营商中年认知活动。(3)年龄与淀粉样蛋白和神经退化相关生物标志物的轨迹;APOE4地位似乎只影响淀粉样蛋白和FDG轨迹而不是海马体积的轨迹。(4)APOE4氟- 18 -去氧葡萄糖摄取地位并没有降低的适应人群,但氟- 18 -去氧葡萄糖摄取降低整个组和低教育组。
所有的模型预测淀粉样蛋白沉积,年长的年龄和APOE4地位显著相关水平较高的淀粉样蛋白沉积。只有整个队列模型显示之间的关联APOE4地位和淀粉样蛋白沉积的速度,这可以归因于所需的大样本检测小影响(观察系数为0.01)。这些发现与文献一致,表明年龄和产生重大影响APOE4淀粉样蛋白沉积。16,25,26在我们早些时候的横断面研究,我们没有找到一个浓缩淀粉样蛋白和生活方式之间的联系21相似的结果我们发现当我们考虑整个队列(图1)。一些最近的研究支持的结果之间没有联系淀粉样蛋白沉积和认知活动。3,- - - - - -,5然而,二歧的参与者为高和低教育后,我们观察到关联的高中年淀粉样蛋白沉积在较低的认知活动APOE4参与者与高等教育。生活方式对淀粉样蛋白沉积的影响在我们的研究中发现的类似研究参与者与高等教育(中值≥16年)。6,- - - - - -,10也有文献支持我们的发现降低广告风险由于生活方式的修改,特别是在APOE4运营商。10,27,- - - - - -,30.分析在本文强调一个重要问题,进行高等军团很有可能找到一个协会的高生活浓缩低淀粉样蛋白沉积。结论是相同的在教育和职业被认为是作为独立的变量。
有几种可能的解释为受过高等教育的观察APOE4运营商中年高认知活动有较低的淀粉样蛋白比受过高等教育负担APOE4较低的运营商中年认知活动。(1)高水平的教育和高水平的中年认知活动在某种程度上阻止淀粉样蛋白沉积,这是显而易见的APOE4航空公司因为APOE4运营商正在积累淀粉样蛋白在早期年龄和速度超过APOE4非携带者。16,31日有更大的权力,我们可能会看到相同的保护协会APOE4非携带者。问题是,没有一个好的生物学解释这些特性如何阻止淀粉样蛋白沉积。(2)反向因果关系的解释:APOE4航空公司更有可能体验早期大脑淀粉样蛋白的高度。16在所有的教育APOE4淀粉样蛋白含量最高的航空公司,这些中年最有可能出现微妙的认知症状,因此避免艰苦的智力活动,从而将他们放置在低认知活动组。
氟- 18 -去氧葡萄糖摄取所有的模型预测,年长的年龄和APOE4地位较低的葡萄糖代谢有关,这在以前的研究已经发现。32,- - - - - -,34一个有趣的发现是,APOE4氟- 18 -去氧葡萄糖摄取地位并不降低高等子集,这意味着高等教育APOE4航空公司可能会通过nonimpaired葡萄糖代谢保护。这可能是进一步观察到不同的淀粉样蛋白沉积在参与者之间水平较低的认知活动和高认知活动。
海马体积的模型预测,我们发现老年人海马体积较低有关。只有整个队列模型显示年龄与海马萎缩的速度,这可以归因于所需的大样本检测小影响(观察系数是−0.0025)。APOE4状态没有影响海马萎缩的轨迹。随着年龄的增长而减少海马体积已经完善的文献中,35,36的影响APOE4在海马体积和海马萎缩率经常被讨论。37,38
在这个纵向生物标记研究中,我们没有发现任何直接影响生活方式浓缩变量的变化率神经退行性生物标记,尽管我们有足够的力量来检测协会感兴趣的基于灵敏度分析。生活方式浓缩在神经退化的影响并不一致同意。3,4,8神经退行性变的生物标志物不仅捕获(即疾病的影响。,worsening of neurodegeneration with disease severity) but also capture structural and functional brain differences, e.g., genetic differences and compensatory mechanisms. Therefore, the effect of lifestyle enrichment on progression of neurodegeneration can yield different results depending on the biomarker and disease stage of the participants sampled.
有大量证据表明,生活方式浓缩有助于延缓认知障碍的发生,但它延迟损害的机制仍存在争议。可能有两个基本原因有争议的结果。首先,生活方式浓缩对广告生物标志物的影响很小,只看到在选择的情况下。样本的特点和敏感性(生活方式浓缩和生物标志物)措施可以产生明显不同的结果。例如,在这项研究中我们没有看到任何影响生活方式浓缩在整个样本,这是一个以人群为基础的样本。另外,我们只发现在受过高等教育的人APOE4那些既有较高的淀粉样蛋白(APOE4基因型)和更高的潜在神经可塑性(高等教育)。其次,将会有一个幸存者和招聘偏见的影响在统计模型。对于任何生物医学研究中,受教育程度低的人群和低兴趣小说活动往往有较低的自愿参与。此外,很难招募到老APOE4航空公司没有痴呆早期老年痴呆症的发作APOE4运营商。
与我们之前的工作不同,我们排除了数据从当前活动因为现有neuropathologic过程可能影响(即当前物理和认知活动。反向因果关系)。我们只包括活动调查问卷报告中年身体和认知活动。所做的活动参与者的平均频率分层的平均教育水平(14年)和中位数中年认知活动水平(19.5)所示表e 1和图飞行。参与者认知活动的得分高的全面表现良好而与那些得分较低的认知活动。顶部4频繁活动在高认知活动组阅读书籍和杂志,电脑活动,和玩游戏。三分之一的人口样本在低教育和低认知活动的范畴,并将受益于从事中年认知活动。39虽然我们没有发现对中年体育活动,正在进行的和计划的积极介入试验可能是更好的设计来观察这些对身体活动。40
本研究的局限性如下。(1)我们把一个简单的方法调查独立生活浓缩对公元3生物标志物的影响,没有考虑到不同的生物指标变量之间可能的相互作用,这可能是受浓缩变量的影响。(2)广告生物标志物用于这项研究可能不是捕捉大脑补偿机制调用病理学由于生活方式丰富,例如,招聘更多的神经元变化没有测量。(3)活动自我报告的问卷调查。
作者的贡献
Vemuri博士:研究概念和设计,监督学习,获得资金,解释数据,起草和修改手稿知识内容。T.G. Lesnick:研究设计、分析和解释数据。S.A. Pryzbelski:分析和解释数据。Knopman博士:数据收集、解读数据,修改手稿知识内容。Machulda博士:数据收集、修改手稿知识内容。劳博士:数据收集、修改手稿知识内容。Mielke博士:数据收集、修改手稿知识内容。罗伯茨博士:数据收集、修改手稿知识内容。甘特博士:数据分析,修改手稿知识内容。马丁Senjem:分析数据,修改手稿知识内容。 Dr. Geda: data collection, revising the manuscript for intellectual content. Dr. Rocca: data collection, revising the manuscript for intellectual content. Dr. Petersen: obtained funding, data collection, revising the manuscript for intellectual content. Dr. Jack: obtaining funding, interpretation of data, data collection, revising the manuscript for intellectual content.
研究资金
由国家卫生研究院的基金支持R00 AG37573 P50 AG16574 / P1, R01 AG11378, R01-AG041851, R01 AG034676,和U01 AG06786;和作品建筑NIH C06 RR018898。资金来源没有参与稿件的审核或审批。
信息披露
p . Vemuri获得研究经费来自国家卫生研究院/ NIA。t . Lesnick和美国Przybelski报告没有披露相关的手稿。d . Knopman担任副主编首页®;是一个数据安全监测委员会Lundbeck公司制药和黛安研究它是一家;是一个研究者在临床试验中由TauRX制药、礼来制药、和阿尔茨海默病的合作研究;和接收研究来自美国国立卫生研究院的支持。m . Machulda收到从美国国立卫生研究院研究经费。诉劳是拜耳先灵葆雅制药公司的顾问和Piramal成像和接收研究通用电气医疗集团的支持,西门子分子成像,AVID Radiopharmaceuticals,美国国立卫生研究院(NIA, NCI),埃尔希和马文Dekelboum家庭基金会,为生物技术和医学基因组学MN伙伴关系,白血病和淋巴瘤协会。m . Mielke AbbVie担任顾问和接收资金来自国家卫生研究院/ NIA。r·罗伯茨收到从美国国立卫生研究院研究经费。j·冈特、m . Senjem和y Geda报告没有披露相关的手稿。w·罗卡收到从美国国立卫生研究院研究经费。 R. Petersen reports receiving consulting fees from Elan Pharmaceuticals and GE Healthcare, receiving royalties from Oxford University Press, and serving as chair of data monitoring committees for Pfizer and Janssen Alzheimer Immunotherapy; and receives research support from the NIH/NIA. C. Jack serves as a consultant for Eli Lily and receives research funding from the NIH (R01-AG011378, RO1-AG041851, RO1-AG037551, U01-HL096917, U01-AG032438, U01-AG024904) and the Alexander Family Alzheimer's Disease Research Professorship of the Mayo Foundation. Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文由作者支付加工费。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年6月23日。
- 接受的最终形式2015年11月25日。
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