摘要
摘要目的:在第三国际卒中随机对照试验(IST-3)中，研究CT高密度动脉征象(HAS)的位置和范围是否影响静脉阿替普酶的疗效。
方法:IST-3组所有随机化前和随访(24-48小时)的CT脑部扫描均由蒙面评分者评估HAS的存在、位置和程度。我们评估了HAS在随访时是否增长、持续、收缩或消失，与6个月功能结局的关系，以及阿替普酶的效果。IST-3已注册(ISRCTN25765518)。
结果:经调整的有序回归分析(优势比[OR] 0.66，p< 0.001)。HAS分布更广(或较少)的患者预后更差(OR 0.61，p= 0.027)，但在近端(vs远端)HAS (p= 0.420)。在随访中，年龄的增长与HAS的增长有关(OR 1.01，p= 0.013)。阿替普酶治疗增加了HAS的收缩/消失(OR 0.77，p= 0.006)。阿替普酶在近端(相对远端)或更广泛(相对较少)的HAS收缩方面无显著差异(p= 0.516和p= 0.580)。有无HAS与阿替普酶对6个月OHS的疗效之间没有相互作用(p= 0.167)。
结论:静脉注射阿替普酶促进可测量的HAS减少，无论HAS的位置或程度。阿替普酶在有和没有HAS的患者6个月时提高了独立性。
证据分类:本研究提供了I类证据，即对于CT有高密度动脉征的缺血性卒中6小时内患者，静脉注射阿替普酶可减少动脉内高密度血栓。
术语表
- ACA＝
- 大脑前动脉；
- CI＝
- 置信区间；
- 有＝
- 动脉高密度征；
- 胡＝
- Hounsfield单位；
- ICA＝
- 颈内动脉；
- IST-3＝
- 第三届国际中风试验；
- MCA＝
- 大脑中动脉；
- 署＝
- NIH中风量表；
- 羟基＝
- 牛津障碍量表；
- 或＝
- 优势比；
- 主成分分析＝
- 脑后动脉；
- 先生们＝
- 系统图像审核系统
非对比CT上动脉高衰减，即高密度动脉征象(HAS)，是急性缺血性卒中一贯公认的CT征象。1HAS对血栓引起的颅内动脉梗阻具有高度特异性和中度敏感性。2HAS与出现时中风严重程度增加和长期预后较差有关。3.，- - - - - -，5然而，关于HAS的位置、程度或持续时间如何与卒中后的功能结局相关，以及重要的是阿替普酶静脉溶栓是否与HAS患者获益不同的数据有限。6，- - - - - -，9
第三次国际卒中试验(IST-3)是一项大型(n = 3,035)、多中心、随机对照试验，测试缺血性卒中后6小时内静脉注射阿替普酶。10一个中央蒙面小组评估了随机化前和后续CT是否存在HAS。
我们分析了IST-3成像数据，以调查在这一大型前瞻性研究组患者中，HAS的存在、位置和程度是否与静脉阿替普酶的反应相关，评估了短期随访中HAS的变化及其对6个月功能结局的影响。
方法
IST-3。
IST-3是一项国际性、多中心、前瞻性、随机、开放、盲性终点(PROBE)的阿替普酶静脉注射治疗急性缺血性卒中的试验。登记、数据收集、图像分析和CONSORT遵从性已经在其他地方进行了描述。10，11简单地说，任何严重程度的急性中风的成年患者，没有年龄上限，如果中风发作6小时内开始静脉阿替普酶，并且CT或MRI排除了颅内出血和任何结构性中风模拟，就符合条件。IST-3采用不确定原则进行入组，即如果随机临床医生认为阿替普酶有明确指征或禁忌证，则该患者不能入组;只有当阿替普酶对患者的疗效存在真正的不确定性时，患者才被纳入研究。10，11采用NIH卒中量表(NIHSS)评估随机分组前的卒中严重程度。输入基线数据后，患者被随机分为静脉注射阿替普酶(0.9 mg/kg)和对照组。结果在意向治疗基础上进行分析。随访患者6个月时采用邮寄问卷或电话面谈，并使用牛津障碍量表(OHS)评估患者的功能状态。
标准方案批准，注册和病人同意。
IST-3的伦理批准由苏格兰A研究伦理委员会和当地伦理委员会批准。所有患者均获得知情同意。IST-3注册于当前对照试验，ISRCTN25765518．
成像协议。
IST-3成像协议之前已经描述过。10，12简单地说，CT扫描需要覆盖大脑从枕骨大孔到顶点，通过后窝的最大切片厚度为4-5 mm，大脑半球的最大切片厚度为8-10 mm，没有切片间隙。更薄的切片也被接受。扫描以80个Hounsfield单位(HU)宽度为窗口，中心水平为35-40 HU。在中风发作后24 - 48小时内，所有患者还需要按照相同的方案进行随访脑成像(CT或MRI)。所有的图像都被集中审查以进行质量控制和验证。
图像分析。
一个由神经放射学家和有经验的神经学家组成的集中小组使用在线评估工具系统图像评估系统(SIRS)分析了所有的脑卒中成像，并在经过验证的结构化形式上记录评估结果1，13可以在www.sbirc.ed.ac.uk /研究/ imageanalysis.html，于2015年11月23日访问。评估者对所有其他影像学和临床数据进行了屏蔽。视觉上判断HAS是否存在(即，阅读器判断血管是否出现高密度;没有客观的HU测量)。在存在HAS的情况下，通过从以下选项中选择3条最大的受影响血管来记录其位置和范围:颈内动脉(ICA)、大脑中动脉(MCA)主干、MCA sylvian分支、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)、椎动脉、基底动脉。扫描亚组(n = 272)进行了第二次独立读取，作为IST-3血管造影和灌注成像亚研究的一部分。14二次阅读由不同的评估小组进行(见文献中的共同研究者列表)首页®网址:首页Neurology.org)使用上述的SIRS。两次扫描被用来测试HAS评估的相互评价者的可靠性。
数据分析。
这些分析仅限于CT未造影前随机化的患者。HAS的位置分为近端(ICA、MCA主干、椎动脉或基底动脉)或远端(ACA、PCA或MCA sylvian分支)。HAS范围根据所涉及的连续命名船只的数量进行分类(根据预定义的选项，0、1、2或3)。我们比较了两次均行非对比CT的所有患者的随机化前扫描和随访扫描，并计算了HAS段数从最小值−3到最大值+3的变化(负数表示收缩，正数表示增长)。
统计数据。
我们使用单变量和多变量检验来检验所有IST-3患者和HAS阳性预随机化组之间的差异，以及治疗组和对照组之间的差异，以及HAS的存在、程度、位置和持久性、基线临床特征和阿替普酶疗效之间的关联。
对于参数数据的单变量分析，我们使用t比较比率和平均数的测试;对于非参数数据，我们使用Mann-WhitneyU测试。我们计算了χ2二分类数据的统计。我们使用Krippendorff α (K-α)来测试评分者之间的信度。K-α结果范围从−1.0到+1.0，其中+1.0表示完全一致，0.0表示不一致，−1.0表示完全不一致。15
以6个月OHS和HAS段数变化为因变量，采用多元序数回归计算常见比值比(ORs)。16我们在不同的模型中测试了HAS的存在、程度和位置对结果的影响。与IST-3的主要分析一致，10，17多变量模型对患者年龄、NIHSS和卒中发病至随机化前扫描时间的影响进行了调整，因为这些变量预测了主要试验的结果。10为了减少HAS程度和位置对结果的混淆，只对在单一动脉段有HAS的患者评估位置的影响。为了稳定有序回归估计，我们使用了与原始的IST-3功能结果分析相同的方法，其中更严重的OHS等级(4-6)归为一组，留下5个有序分析组。17同样，将卒中发病至随机化前扫描的变量时间分为6个1小时窗口(0-6小时)，将随机化前扫描至随访扫描的变量时间分为5个12小时窗口(≤12、13-24、25-36、37-48、>48小时)，将HAS段数的变量变化分为3个结果(段数少=收缩，段数无变化，段数多=生长)。
我们进行了交互测试(使用综合元分析软件;(Biostat, Englewood, NJ)比较阿替普酶在ORs中对远端与近端、1段与>1段HAS的HAS程度变化的影响，并比较阿替普酶对有HAS者与无HAS者结局的影响。
所有其他分析均使用IBM SPSS统计软件，20.0版(IBM公司，Armonk, NY)进行。我们认为p< 0.05显著。
主要研究问题。
评估HAS对静脉注射阿替普酶的反应，并确定HAS的存在、位置、程度或持续性是否会改变阿替普酶对结局的影响。
证据分类。
这项研究提供了I类证据，缺血性卒中发病6小时内静脉注射阿替普酶(0.9 mg/kg)加速了24-48小时后随访时HAS的收缩。
结果
人口统计学、临床和结果数据。
大多数IST-3型患者在24-48小时后进行了预随机化(2961 /3,035,97.6%)和随访(2779 /3,035,91.6%)的CT平扫。MRI成像方法分别为56例和151例。分别有18例(0.6%)和105例(3.5%)患者无法进行术前随机化或后续CT扫描进行中心复查。因此，随机化前和随访时中心复查CT的患者总数为2731例(3035例中的90.0%)。随访1例CT中HAS数据缺失(质量差)。中心复查的2,961例CT前随机化患者的人口统计学和临床数据没有显著差异，与完整IST-3试验中的3,035例患者相比，2,731例随访CT患者的人口统计学和临床数据也没有显著差异(数据未显示)。
评价者间信度的结果如下:对于HAS识别，K-α = 0.40;评估受累的最大动脉，K-α = 0.46;评价HAS程度，K-α = 0.39。
2961例CT前随机化患者中，716例(24.2%)表现为HAS。在单因素分析中，基线HAS患者比无HAS患者更年轻，中风更严重，6个月预后更差(表1)。在HAS患者中，与分配阿替普酶的患者相比，分配对照的患者在预随机化和随访扫描之间的中位时间延长。在阿替普酶组和对照组之间，HAS患者的其他人口统计学或临床测量均无显著差异(表e-1)。
在全组6个月预后相关的前随机化变量(OHS为因变量，n = 2961)的多变量序数分析中，阿替普酶治疗分配可独立预测更好的预后(OHS较低);OR 1.29, 95%置信区间(CI) 1.12-1.50，p= 0.001。在同一分析中，HAS的存在和不存在独立地预测了更糟糕的结果(更高的OHS，图e-1);或0.66,95% ci 0.55-0.80，p< 0.001。这些结果根据年龄、NIHSS和从中风发作到扫描的时间进行了调整(表2而且图1)。
HAS的位置、程度和持久性。
2731例CT患者中，674例(占2731例的24.7%)CT预随机化和520例(占19.0%)CT随访发现HAS。870例(31.9%)至少在一次扫描中明显可见HAS。在单因素分析中，如果仅在近端血管发现HAS而非仅在远端血管发现HAS，如果HAS更广泛而非更广泛，如果HAS在两次扫描之间显示增长而非收缩，如果HAS在随访中持续存在而非消失，如果两次扫描之间出现新的HAS, 6个月的结果会更差(表e-2)。
在全组(n = 716) HAS患者中，对HAS特征对结局(OHS为因变量)的影响进行多变量分析时，HAS程度(1、2或3段)独立预测较差的结局(较高的OHS);或0.61,95% ci 0.39-0.94，p= 0.027。对于仅在1条动脉段有HAS的患者(n = 589)， HAS位置(近端与远端)与结局无独立相关性，OR 1.17, 95% CI 0.80-1.71，p= 0.420。这些分析根据年龄、NIHSS、从中风发病到扫描的时间和治疗分配进行了调整(表2)。
阿替普酶对HAS的影响。
阿替普酶治疗与HAS收缩和HAS消失的可能性增加之间存在单因素相关性(222/440 = 50.5% vs 166/429 = 38.7%收缩，χ2= 12.6,p= 0.002, 198/350 = 56.6% vs 151/323 = 46.7%， χ2= 6.5,p= 0.011)。在阿替普酶治疗的患者中，远端HAS与近端HAS(分别为65/86 = 75.6% vs 105/198 = 53.0%)2= 12.7,p< 0.001)，单段vs多段HAS (170/284 = 59.9% vs 28/66 = 42.4%)2= 6.6,p= 0.010)更有可能在随访时消失。接受阿替普酶治疗的患者在随机分组前和随访CT期间发生新的HAS的患者较少，尽管差异无统计学意义(90/957 = 9.4% vs 106/904 = 11.8%， χ2= 2.2,p= 0.143)。
对于多因素分析，检测与HAS段数变化相关的因素(因变量)，阿替普酶治疗是随访时HAS收缩的独立预测因子(OR 0.77, 95% CI 0.65-0.93，p= 0.006)，而老年患者更有可能出现HAS增长(OR 1.01, 1.00-1.02，p= 0.013) (表3)。阿替普酶治疗后，近端和远端HAS收缩的可能性相同(OR 0.66, 95% CI 0.45-0.98，和OR 0.51, 95% CI 0.26-1.00)，没有证据表明HAS位置和阿替普酶效应之间存在相互作用(p= 0.516) (图2)。影响单个动脉段预随机化的HAS在阿替普酶治疗后更有可能收缩(OR 0.60, 0.43-0.85)，但如果超过1段预随机化受到影响，阿替普酶不是HAS收缩的独立预测因子(OR 0.78, 95% CI 0.33-1.86)。然而，尚无证据表明HAS程度与阿替普酶效应之间存在相互作用(p= 0.580) (图2)。这些结果根据患者年龄、时间(预随机化和随访扫描之间)和中风严重程度进行了调整。
阿替普酶对HAS患者预后的影响。
有(OR 1.05, 0.75-1.45)和没有(OR 1.36, 1.16-1.60) HAS的亚组阿替普酶对预随机化CT结果(OHS为因变量)影响的多变量分析结果见图1．没有证据表明HAS的存在与不存在之间存在相互作用(p= 0.167)。
讨论
在对IST-3的分析中，我们发现，与分配对照的患者相比，静脉注射阿替普酶既降低了HAS的持久性(更有可能萎缩或消失)，又限制了HAS的形成(不太可能增长)。我们发现阿替普酶增加HAS收缩/消失与年龄、基线卒中严重程度、预随机化和随访扫描之间的时间无关。虽然在单因素分析中，阿替普酶治疗后小HAS或远端HAS比大HAS或近端HAS更常见，但在多因素回归分析中，阿替普酶对所有亚组HAS减少/收缩的影响是相似的。我们发现近端HAS与远端HAS或单段HAS与多段HAS收缩的可能性没有差异，即阿替普酶减少了所有HAS，但无法完全去除较大体积的HAS，通常是近端位置的HAS。我们应该注意到，阿替普酶治疗不能独立预测多段HAS的减少，但有这种关联的趋势，这种分析是不足的。考虑到最近的证据支持在缺血性中风中使用血管内血栓提取，我们的发现尤其相关18，- - - - - -，20.因为不是所有的病人都有机会接受或有资格接受这样的治疗。此外，我们和其他人7，8阿替普酶静脉注射可改善HAS缩小或消失的患者结局。相反，患者年龄的增加是HAS增长的独立预测因子，这可能有助于解释老年人中风预后较差的原因。
我们的工作使用随机对照试验数据证明了静脉溶栓和可测量的HAS增长/收缩之间的新关联。我们没有发现任何证据表明HAS的存在或不存在实质性地改变了阿替普酶的益处(6个月OHS的有利转变)。虽然仅对HAS组的有序回归结果不显著，但该亚组的动力不足，应谨慎解释。适当的解释是，基线时没有证据表明有和没有HAS的患者之间的治疗效果有差异，而不是阿替普酶对HAS患者没有作用。为了了解阿替普酶对没有HAS的患者的明显益处，未被发现的血栓可能是一个答案;最近的一份报告显示，溶栓对血管造影上没有明显动脉阻塞的患者有好处。21
在IST-3中，大约25%的患者在急性卒中后6小时内出现HAS。这与其他已发表的使用类似扫描协议的大型系列一致22，23尽管在较小的研究中，HAS的患病率为47%-59%。24，25我们证实患有HAS的患者比没有HAS的患者有更严重的中风和更差的6个月预后。有无HAS对预后的影响与年龄、卒中发病时间、卒中严重程度和静脉阿替普酶治疗无关，即有无HAS患者均受益于阿替普酶。其他作者已经证明HAS可以独立预测结果，8，26，27但我们的工作也表明，更广泛的HAS独立地预测了患有该症状的患者的更糟糕的结果。我们没有证明HAS位置和结果之间的独立关联，尽管在其他地方已经证明了高度显著的单变量结果9；然而，我们通过HAS位置对结果进行的多变量分析，由于排除了影响多个动脉段的HAS，并且可能动力不足。
我们的研究有局限性。首先，一些CT扫描不是薄层，但采用薄层协议的HAS患病率更高。2因此，我们的预先随机化的HAS患病率可能被低估了。其次，我们对评分者间信度的估计范围为K-α 0.39至0.46。先前的研究报道了kappa(数值上相当于K-α)在0.36-0.91范围内用于HAS的识别，但这些研究很少涉及2个以上的读者，而我们的小组由10个对相关临床和影像学数据不知情的个体组成。2，28第三，我们没有基于HU测量来定义HAS。我们对中心图像进行定性分析，以反映急性中风护理。最近的一项队列研究表明，静脉注射阿替普酶后，与实现动脉再通的患者相比，持续性动脉闭塞的缺血性卒中患者血栓的平均密度较低。29我们正在单独分析IST-3中血栓密度对预后的影响。第四，我们根据受影响的动脉节段数量来估计高密度程度。体积测量可以更准确地评估HAS体积的变化。然而，目前尚不清楚HAS体积是否可以可靠地测量。我们评估血栓程度的方法与日常实践相关。第五，我们使用HAS消失作为所有患者在缺乏血管造影数据的情况下动脉再通的替代指标。我们正在单独分析IST-3的可用血管造影数据。第六，仅对主要IST-3分析中与结果相关的变量进行了多变量模型调整10以及从中风发病到扫描的可变时间，因为后一个变量可能会影响HAS的出现。第七，之前已经讨论过IST-3完整试验的局限性10包括使用不确定性原则登记和通过采用开放设计可能引入的偏见。最后，即使有3000名患者，IST-3也不足以可靠地探索has与阿替普酶作用之间的相互作用，但我们发现几乎没有证据表明has患者与无has患者对阿替普酶的反应不同。
我们使用一项大型随机对照试验的数据，证实了HAS的存在和程度与6个月不良预后之间的关联。我们清楚地表明，阿替普酶加速了HAS的收缩，与HAS的位置和程度无关。此外，我们没有发现任何证据表明阿替普酶对功能结局的改善在HAS存在或不存在时有实质性差异。因此，虽然HAS有助于支持急性缺血性卒中的诊断并有助于预测预后，但我们的数据表明，该体征的存在或不存在不应排除在临床适当的情况下使用静脉注射阿替普酶。
作者的贡献
Grant Mair:制定研究概念和设计，分析数据，准备手稿，编辑并同意最终手稿。Rüdiger von Kummer:开发图像分析，分析成像，准备稿件，编辑并商定最终稿件。佐伊·莫里斯:分析图像，编辑并同意最终手稿。安德斯·冯·海恩:分析成像，编辑并同意最终的手稿。尼克·布拉迪:分析图像，编辑并同意最终的手稿。Lesley Cala:分析成像，编辑并同意最终手稿。André彼得斯:分析图像，编辑并同意最终的手稿。Andrew J. Farrall:分析图像，编辑并同意最终手稿。亚历山德罗·阿达米:分析图像，编辑并同意最终手稿。吉莉安·波特:分析图像，编辑并同意最终手稿。 Geoff Cohen: analyzed data, edited and agreed on the final manuscript. Peter A.G. Sandercock: developed study concepts and design, prepared the manuscript, edited and agreed on the final manuscript. Richard I. Lindley: developed study concepts and design, edited and agreed on the final manuscript. Joanna M. Wardlaw: obtained funding, developed study concepts and design, analyzed imaging, prepared the manuscript, edited and agreed on the final manuscript, guarantor of study.
研究资金
IST-3的启动阶段得到了英国中风协会的资助(TSA 04/99)。扩大阶段由联合王国卫生基金会提供资金(2268/1282)。扫描阅读的开发是由苏格兰胸部，心脏中风(R100/7)资助的。试验的主要阶段由英国医学研究委员会(MRC)资助(资助号G0400069和EME 09-800-15)，由NIHR代表MRC-NIHR伙伴关系进行管理;挪威研究理事会;瑞典Arbetsmarknadens Partners Forsakringsbolag保险公司;瑞典心肺基金会;玛丽安和马库斯瓦伦堡基金会，斯德哥尔摩县议会;卡罗林斯卡学院联合alf项目资助瑞典;波兰科学和教育部(批准号:2PO5B10928); the Australian Heart Foundation; Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC); the Swiss National Research Foundation; the Swiss Heart Foundation; the Foundation for Health and Cardio-/Neurovascular Research, Basel, Switzerland; the Assessorato alla Sanita, Regione dell'Umbria, Italy; and, Danube University, Krems, Austria. Boehringer-Ingelheim GmbH donated drug and placebo for the 300 patients in the double-blind phase, but thereafter had no role in the trial. The UK Stroke Research Network (SRN study ID 2135) adopted the trial on 1/5/2006, supported the initiation of new UK sites, and in some centers, and, after that date, data collection was undertaken by staff funded by the network or working for associated NHS organizations. IST-3 acknowledges the support of the NIHR Stroke Research Network, NHS Research Scotland (NRS), through the Scottish Stroke Research Network, and the National Institute for Social Care and Health Research Clinical Research Centre (NISCHR CRC). The central imaging work was undertaken at the Brain Imaging Research Centre (www.sbirc.ed.ac.uk)，是苏格兰影像网络:科学卓越平台(SINAPSE)合作项目的成员(www.sinapse.ac.uk)，在爱丁堡大学临床神经科学部工作。SINAPSE由苏格兰基金委员会(SFC)和苏格兰行政首席科学家办公室(CSO)资助。此外，还获得了来自苏格兰胸心和中风、DesAcc、爱丁堡大学、Danderyd医院研发部、卡罗林斯卡研究所、奥斯陆大学医院和达尔豪斯大学内科研究基金的额外支持。
信息披露
G. Mair报告没有披露与手稿相关的信息。R. von Kummer已获得Lundbeck, Covidien, Brainsgate和Boehringer Ingelheim的资助。Z. Morris, A. von Heijne, N. brady和L. Cala报告没有披露与手稿相关的信息。A.彼得斯接受了勃林格殷格翰的资助。A. Farrall, A. Adami, G. Potter和G. Cohen报告没有披露与手稿相关的信息。P. Sandercock已获得勃林格殷格翰的资助。R. Lindley获得了Boehringer Ingelheim和Covidien的资助。J. Wardlaw获得了医学研究委员会、疗效和机制评估、苏格兰胸心卒中的资助。去首页Neurology.org全面披露。
鸣谢
IST-3合作小组感谢参与这项研究的患者。
脚注
共犯被列在首页®网址:首页Neurology.org．
去首页Neurology.org全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。物品加工费由MRC支付。
补充资料载于首页Neurology.org
- 收到了2015年4月1日。
- 最终接受2015年9月1日。
- ©2015美国神经病学学会首页
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参考文献
信件:快速在线通信
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