摘要
摘要目的:我们对一项非常早期康复试验(AVERT)进行了预先指定的剂量反应分析，旨在为临床医生提供急性中风后活动的时间、频率和数量的实用指导。
方法:符合条件的患者年龄≥18岁，确诊首次(或复发)卒中，并在卒中发作24小时内入住卒中病房。患者被随机分为两组，一组接受非常早且频繁的动员，24小时内开始，另一组接受常规护理。我们使用回归分析和分类与回归树(CART)来调查动员的时间和剂量对疗效和安全性结果的影响，而不考虑指定的治疗组。
结果:共纳入2104例患者，其中2083例(99.0%)在3个月时随访。我们发现，随着每日下床治疗频率的增加，在疗效和安全性方面获得良好结果的几率都有所提高(优势比[OR] 1.13, 95%可信区间[CI] 1.09至1.18)。p< 0.001)，保持第一次动员时间和动员量不变。增加活动量(每天分钟数)降低了获得良好结果的几率(OR 0.94, 95% CI 0.91 ~ 0.97)。p< 0.001)。在CART分析中，疗程频率是最重要的变量，其次是预后变量年龄和基线卒中严重程度。
结论:这些数据表明，在控制年龄和中风严重程度的情况下，急性中风后早期更短、更频繁的活动与3个月时良好结果的可能性更大相关。
证据分类:这项研究提供了III类证据，证明更短、更频繁的早期活动可以提高中风后恢复独立的机会。
术语表
- 避免＝
- 非常早期的康复试验;
- 车＝
- 分类与回归树;
- CI＝
- 置信区间;
- 位差＝
- 四分位范围;
- 夫人＝
- 修正兰金量表;
- 署＝
- NIH中风量表;
- 或＝
- 优势比;
- 中华民国＝
- 接收机工作特性;
- rtPA＝
- 重组组织纤溶酶原激活剂;
- SAE＝
- 严重不良事件;
- TTFM＝
- 从中风发作到第一次下床活动的时间;
- VEM＝
- 早期动员
在我们对一项非常早期康复试验(AVERT)的主要意向治疗分析中，我们报告了随机分配到常规治疗的患者在3个月时比接受非常早期动员(VEM)方案的患者有更大的有利结果(修改Rankin量表[mRS]评分0-2)。1然而，“常规护理”的建议对寻求指导的临床医生价值有限，因为常规护理没有标准化，活动通常在中风后24小时内开始。重要的是，“早期”并不能涵盖本试验中提供的所有干预措施。VEM方案更早，更频繁，更多的床外活动，2一种“复杂的干预”，3.这与挪威取得更好结果的做法是一致的。4在一些荟萃分析中，中风后进行更大量的体育训练与改善的结果(没有伤害)有关，5，6许多指南建议增加训练剂量。增加的频率是一个关键的干预特征，有两条证据支持。对于久坐不动的成年人来说，在多次短时间的锻炼中积累起来的好处，似乎相当于一次长时间的锻炼，7，8间歇训练似乎非常适合急性中风患者。此外，频繁的重复训练(分布式练习)与中风后运动学习的改善有关。9，10在AVERT中，所有干预措施都被仔细记录下来，从而可以对剂量反应进行详细的调查。我们的目标是这些预先指定的剂量-反应分析11是为临床医生提供实用指导。
该试验已在澳大利亚和新西兰临床试验注册中心注册(ACTRN12606000185561)。
方法
其他地方描述了详细的方法。1，11简而言之，在5个国家的56个卒中单位进行的AVERT是一项实用的平行组随机对照试验。在24小时内入院的缺血性或出血性中风患者符合条件。排除早期恶化、其他严重疾病、不稳定冠状动脉状况、不能发声或未达到生理筛查标准的患者。患者或其指定代表提供书面同意。随机化被阻断，按地点平衡，并按脑卒中严重程度分层。除干预监测员外，所有试验人员均按分组蒙面。
标准方案批准，注册和病人同意。
获得了相关现场机构委员会的伦理批准。
程序。
患者被随机分为两组，一组接受常规护理，另一组接受常规护理(VEM)之外的频繁床外活动(活动)。1，11VEM患者在中风24小时内开始活动，经过训练的物理治疗和护理人员帮助他们继续进行特定任务的床下活动，以恢复积极的坐、站和步行活动为目标，在干预方案的指导下进行频率和强度(量)。基线功能，每日监测，随康复调整，指导干预剂量，指定4次滴定。例如，在低觉醒依赖性患者(1级)中，在辅助下积极坐着是动员的目标，每次持续时间最少10分钟，最多30分钟。对于高功能患者(4级)，站立和行走是可能的目标，每次疗程持续至少10分钟，没有限制最长时间(取决于患者)。每天会议的频率也根据功能水平而变化。重要的是，被动坐着(在椅子上休息)不被归类为动静脉网膜活动，不鼓励一次坐超过50分钟。干预持续14天或直至出院，以较早者为准。物理治疗师和护士，有不同的干预目标，一起工作，提供干预剂量。所有的动员活动都被记录在网上。
结果的措施。
我们的主要结果是卒中后3个月改良Rankin量表(mRS 0-2)的有利结果。1次要结局是达到50米以上无辅助行走的时间(天)、3个月时达到无辅助行走的患者比例、死亡和3个月时严重不良事件(SAEs)的数量。不动相关的sae(深静脉血栓形成、肺栓塞、压疮、胸部感染、尿路感染)和神经系统sae(卒中进展、卒中复发)分别进行检查。
剂量措施。
剂量-反应分析检查了剂量的3个主要特征:(1)从中风发作到首次下床活动的时间(TTFM，小时)，(2)每位患者每天下床活动的中位数(频率)，(3)每位患者每天下床活动的中位数分钟(每日量)。干预期间床外活动的总分钟数(总数)反映了住院时间的长短。
护士记录了活动的类型和每次活动开始的时间，但没有记录分钟，因为这不是常规做法。物理治疗师记录活动类型、活动开始时间和总的床外活动时间(分钟)，与他们的日常练习一致。因此，每日下床活动量(分钟)和总活动量(分钟)仅反映物理治疗数据，而TTFM和活动频率则来自护士和物理治疗师的数据。静坐、站立或行走活动与另一活动间隔50分钟休息(如坐在椅子上)，构成两次独立活动。活动时间(分钟)，例如，从椅子上练习坐到站，由物理治疗师记录。
统计分析。
这些剂量-反应分析重复了我们主要的初级和次级分析1以剂量特性(TTFM、频率、日用量、总量)为自变量，并在我们的统计分析计划中预先规定。11为了避免每日摄入量和总摄入量之间的过度共线性，我们对所有分析测试了2个独立的模型，并根据年龄和基线中风严重程度(NIH卒中量表[NIHSS])进行了调整，结果如下:
模型1:TTFM，每日下床次数中位数(频率)，每日下床时间中位数(以5分钟为增量)。
模型2:TTFM，每日下床次数中位数(频率)，干预期间下床活动总分钟数(以5分钟为单位)。
初步分析采用二元logistic回归模型，以3个月时的良好预后(mRS 0-2)为因变量。
使用二元logistic回归分析(效应大小:调整优势比[ORs]和95%置信区间[ci])研究剂量对3个月后实现无辅助行走几率的影响，使用Cox回归分析(调整风险比为95% ci)评估实现无辅助行走的时间(天)。
我们使用二元逻辑回归分析死亡结局，以3个月死亡(mRS 6)为因变量(效应量:调整后的or为95% ci)。我们使用负二项回归研究了剂量效应对sae计数的影响(效应量:校正95% ci的发生率比)。不动相关和神经性SAEs分别进行分析。
我们使用分类和回归树(CART)高级分析(Salford Predictive Modeler Software Suite version 7, Salford Systems, San Diego, CA)来进一步研究患者和剂量特征之间复杂的相互作用以及有利的结果。CART是一种二元分割统计方法，它从总样本开始，逐步将样本分成相对于定义结果同质的子样本。12实现最有效分割的输入变量通过最佳阈值的自动分析进行二分类，从而最大限度地提高子组内部的同质性和子组之间的分离。为了最大限度地提高模型性能(通过受试者工作特征(ROC)曲线下的面积来评估)，进行了10次内部交叉验证，其中数据随机分为10组，其中9组用于构建模型(训练)，1组用于验证(测试)。除了分类树之外，CART还根据相对重要性对用于构建树的每个输入进行数值排序。
我们的CART1 (图1)分析包括所有预先指定的子组变量1(年龄、NIHSS、脑卒中类型、重组组织型纤溶酶原激活剂[rtPA]治疗)、分组及3个剂量特征(TTFM、频率、每日剂量)。我们探讨了每个变量对获得有利结果的相对重要性(mRS 0-2)。CART2(图e-1首页®网址:首页Neurology.org)用于研究单独剂量特性与良好预后之间的多维关系。
结果
在2006年7月18日至2014年10月16日期间，我们将2104例患者随机分配到VEM组(n = 1054)和常规护理组(n = 1050)，其中2083例(99%)患者随访至主要3个月终点。这一组构成了本文中所有分析的数据集。总的来说，25%的患者年龄超过80岁，中风前残疾的患者很少，超过43%的患者经历过中度至重度中风(NIHSS bbb7)， 12%的患者被诊断为脑出血(表1)。共有1584例患者(75%)在中风前没有残疾(病前mRS 0)，另外519例患者(24%)有轻微残疾(mRS 1-2)， 1833例患者(87%)可以在没有辅助的情况下行走。首次活动的中位时间(四分位间距[IQR])为20.2小时(14.7-23.8小时)，而1,588名(75%)参与者在中风24小时内开始了床下活动(表2)。
TTFM越大，获得良好结果的几率越低(0.99,0.98-1.00，p= 0.036;表3)。在模型1(有利结果)中，TTFM的效果根据每日会话中位数(频率)、每日分钟中位数(每日量)、年龄和基线NIHSS进行调整。在本例中，TTFM对有利结果几率的显著影响应解释如下:对于2名年龄和卒中严重程度相似的患者，接受相似的频率和每日下床活动量，较早开始活动的患者获得有利结果的几率更高。
对于疗效结局、良好结局(mRS 0-2)和3个月的行走，我们发现每个剂量特征都有相似的关联模式，并且所有关联都是显著的(表3)。在模型1中，TTFM、频率和每日量都显著影响了有利结果的几率。保持TTFM和频率不变，每天每多5分钟的床外活动就会降低获得良好结果的几率。增加治疗频率可使获得良好结果的几率提高13% (95% CI 9-18)p< 0.001)，并将独立行走50米的几率提高66% (95% CI 53-80;p< 0.001)，当TTFM和日剂量保持不变时。这种模式在模型2中是相似的。
在检查干预特征和死亡之间的关系时，增加治疗频率是将死亡几率降低约20%的唯一特征(表4)。非致死性SAEs在剂量特征和结果之间的相关性不太一致。TTFM在各模型中均不显著，但频率和量均显著(表4)。考虑到相对较少的不动和神经性SAEs，这些结果应该谨慎看待。
在CART1 (图1)，包括TTFM、频率和每日量、年龄、NIHSS、卒中亚型、rtPA治疗和随机分组，我们发现表现良好至优异，训练ROC为0.78，检验ROC为0.77。变量对模型的相对贡献显示，初始中风严重程度(NIHSS)是已知的恢复预测因子，最重要(100%)，其次是会话频率(39.2%)、年龄(32.4%)、TTFM(10.5%)和每日剂量(2.7%)。治疗组不是重要的判别因素。
年龄较小(≤76.3岁)和NIHSS评分较低(≤7.5)的患者预后良好的概率较高(78.2%)。而NIHSS评分为> - 7.5分的患者，达到轻度或无残疾(mRS 0-2)的概率较低(21.3%)。随着我们往下走，干预特征的影响变得越来越明显。例如，在终端节点4 (图1)，年龄在76.3至86.1岁之间，NIHSS评分为bbbb4.5(但≤7.5)的患者，如果他们每天接受不超过13.5分钟的频繁(短)治疗，则获得良好结果的可能性更大(63.6%)。频率再次在5号和6号终端节点上进行了分割，表明越频繁的治疗以达到更高的剂量(每天13.5分钟)与更大的好结果的可能性相关。CART2(图e-1)探讨了剂量变量对结果的影响。图e-2和e-3显示了对CART1大终端节点1(较年轻)和8(更严重的中风)的进一步探查。在这些模型中，TTFM、频率、数量和分组都是有影响的分割因素。
讨论
我们发现，无论治疗组如何，在3个月时经历很少或没有残疾(mRS 0-2)的几率与干预特征之间存在一致的关联模式。特别地，我们看到，每天每增加一次床外活动(保持第一次活动的时间和每日数量不变)，获得有利结果的几率提高了13%。相反，增加在床外活动的时间，保持第一次活动的频率和时间不变，会降低获得有利结果的几率。增加下床活动的频率(而不是数量)的潜在有益效果在大多数疗效和安全性分析中是一致的。
这些发现开始揭示主要结果，其中我们报道了VEM(非常早期，频繁和高剂量的床外活动)降低了3个月时有利结果的几率。1该剂量反应分析表明，增加活动频率(保持其他干预特征不变)有助于减少残疾，增加3个月行走的几率，并降低死亡几率。然而，增加下床活动的时间更有可能导致更糟糕的结果。换句话说，这些研究结果表明，对于许多中风患者来说，在中风后的最初几周内，短时间、频繁的治疗可能更可取。
CART分析的加入进一步支持了治疗频率对结果的重要影响。即使纳入了被认为能强烈预测卒中后预后的患者特征(如卒中严重程度和年龄)，干预特征也发挥了明确而重要的作用，根据患者获得有利结果的机会来定义同质患者组。事实上，在更严重的脑卒中患者中(NIHSS > 13.5)，更有利的结果明显出现在那些治疗次数更多而不是更少的患者中(图e-3)。在人类和动物中，关于干预频率对卒中预后的潜在影响的讨论有限。最近，Bell等人。14研究了中风小鼠的熟练接触，发现与每天一次的低剂量训练相比，每天两次的高剂量训练加速了康复，改善了最终结果。在人类中，许多系统综述和荟萃分析表明剂量-反应关系，更强化的治疗导致中风后功能结果的改善。5，6，15治疗强度的定义各不相同，但迄今为止的重点是量(分钟)而不是频率(重复一项任务，或每天的疗程)。16一般来说，治疗干预的报告不足，以及在时间、数量、频率和训练强度上的显著异质性，使卒中后治疗的信息传递复杂化，特别是在最初几周，很少有研究存在。17有趣的是，一项测试上肢约束方案的三臂早期康复试验虽然规模很小(n = 52)，但也发现高强度的训练不如低剂量的常规治疗。18康复的一个关键挑战是确定谁应该成为目标，何时以及什么是最佳干预。19
时间对首次动员的影响不太清楚，部分原因是分布紧凑，中位时间(IQR)小于24小时(14.7-23.8)。开始下床活动的最佳时间尚不清楚。虽然早期的动物研究表明，在中风后的头几天内进行高剂量的训练会增加脑损伤的体积，20.我们最近的动物荟萃分析21发现卒中和运动之间的间隔越短，梗死体积就越小(效应值- 0.24,95% CI - 0.36 - 0.06)。p< 0.004)，对行为结果无显著影响。21进一步的动物系统评价显示，早期(卒中后24-48小时)适度运动可减少病变体积，保护病变周围组织免受氧化损伤和炎症。22鉴于迄今为止的动物研究表明，24-48小时内的活动可能对缺血性中风发作有帮助，因此存在明显的翻译差距。
研究的优势包括剂量-反应分析是预先指定的11为了帮助理解我们的复杂干预，我们非常关注护士的质量和试验中收集的物理治疗数据。11我们的主要限制是，这种探索性分析不是单独测试每个干预成分(时间、数量、频率)的随机对照试验。我们的结果需要在进一步的随机对照试验中得到证实。因为我们只记录了物理治疗师辅助下的床下治疗时间(不包括护理)，所以这些数据低估了患者每天花在床下活动上的实际时间。
有人可能会说，干预方案影响了我们的研究结果，因为当参与者中风不那么严重时，干预剂量会更大。然而，考虑到我们在常规护理组中发现了与整个组相同的第一次活动时间、频率和时间之间的关系，这似乎不太可能。也就是说，更频繁的治疗(保持每天起床时间和中位数床下活动分钟不变)将获得良好结果的几率提高了12% (OR 1.12, 95% CI 1.04-1.21, OR 1.12 - 1.21)。p< 0.004)。有趣的是，第一次活动的时间越短，获得良好结果的几率也越高(OR 0.98, 95% CI 0.97-0.99，p= 0.002)，而更多的床外活动时间则没有影响(表e-1)。因此，虽然干预方案本身可能混淆了这种关联，但结果为我们提供了早期和强化康复的组成部分如何影响结果的重要线索。
这些结果为结果的驱动因素提供了见解，并为临床医生提供了早期康复实践的指导。我们的研究结果传达了三个重要信息。首先，在治疗的急性阶段，物理治疗师和护士促进的活动干预可以改变患者的长期结果，因此，试验人员仔细定义和衡量这些干预是至关重要的。其次，这些结果表明，干预的频率可能是一个更重要的驱动因素。到目前为止，这一点很少受到关注，需要在未来的试验中进一步评估。最后的信息是，目前被接受的“练习越多越好”的哲学需要重新考虑，特别是在中风后的头几天。时间、频率和治疗量的问题比以前认识到的要复杂得多。这为未来的研究提供了肥沃的土壤。
作者的贡献
J. Bernhardt构思并设计了这项研究，撰写了手稿的初稿，并批准了最终版本。丘里洛夫(L. Churilov)是研究统计学家，他准备了分析，审查了手稿，并提供了输入。F. Ellery准备了CART数据，审查了手稿，并提供了输入。J. Collier审阅了手稿并提供了意见。J.张伯伦审阅了手稿并提供了意见。P. Langhorne审阅了手稿并提供了意见。R.I.林德利审阅了手稿并提供了意见。穆迪审阅了手稿并提供了意见。H. Dewey审阅了手稿并提供了意见。A.G. Thrift审阅了手稿并提供了意见。 G. Donnan reviewed the manuscript and provided input.
研究资金
该试验得到了澳大利亚国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)的支持(项目资助号:386201,1041401)。额外的资金来自苏格兰心脏和中风研究会(Res08/A114)、北爱尔兰心脏和中风研究会、新加坡卫生部(SHF/FG401P/2008)、联合王国中风协会(TSA2009/09)和联合王国国家卫生研究所(批准号:: HTA项目12/01/16)。弗洛里神经科学和心理健康研究所通过运营基础设施支持计划得到维多利亚州政府的支持。出版物的内容完全是作者的责任，并不反映资助者的观点。
信息披露
J. Bernhardt报告了来自NHMRC(105863)、澳大利亚研究委员会(0991086)和国家心脏基金会的奖学金资助;NHMRC和英国中风协会项目资助;支持在由Ever Pharma Neuro Pharma GmbH赞助的2013年欧洲卒中会议研讨会上提供早期动员研究概述;以及参加欧洲中风会议和世界中风会议的旅行支持。L. Churilov报道了5个编辑委员会的成员。F. Ellery报告的薪水来自NHMRC拨款(386201,1041401)。J. Collier报告了NHMRC资助的薪水(386201,1041401)。J. Chamberlain报告NHMRC补助金(386201,1041401)的薪水。P. Langhorne报告了来自苏格兰胸、心和中风(Res08/A114)、英国中风协会(TSA 2009/09)和英国国家卫生研究所(批准号:HTA项目12/01/16)的资助。R. Lindley报告说，他担任勃林格殷格翰公司的科学委员会主席，从Covidien和辉瑞公司获得讲学酬金，是该杂志的副主编《澳大拉西亚老龄化杂志》，已获得两本书的版税，并获得国家自然科学研究中心的多项项目资助。穆迪没有披露任何信息。H. Dewey报告了NHMRC(336102)的奖学金资助。A. Thrift报告来自NHMRC(1042600)的奖学金资助。G. Donnan是Boehringer Ingelheim, server, Sanofi Aventis和Bristol Myer Squibb科学顾问委员会的成员，并担任主编国际中风杂志的顾问委员会成员中风，神经影像学杂志,《柳叶刀神经病首页学的编辑委员会成员脑卒中的研究与治疗。去首页Neurology.org全面披露。
鸣谢
作者感谢参与者和他们的家人;AVERT合作调查员;以及塔拉·珀维斯，整个试验期间的独立干预监督员。
脚注
去首页Neurology.org全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。文章处理费由NIHR资助。
共同调查人员的名单在首页®网址:首页Neurology.org。
补充资料载于首页Neurology.org
编辑、页面2120
- 收到了2015年8月10日
- 最终接受2016年1月12日。
- 版权所有©2016作者。由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版首页
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