文摘
摘要目的:调查的风险因素postherpetic神经痛、神经性疼痛,一般遵循带状疱疹。
方法:使用初级护理临床实践研究数据链的数据,我们安装多变量逻辑回归模型来调查潜在风险因素postherpetic神经痛(定义为带状疱疹疼痛≥90天之后,基于诊断或处方规范),包括人口学特征、并存病、急性带状疱疹发作的特点。我们也评估是否影响被抗病毒使用修改。
结果:119413年的带状疱疹患者,6956例(5.8%)发达postherpetic神经痛。大幅Postherpetic神经痛风险急剧上升随着年龄的增长,大多数在50到79年(调整后的优势比[或]10年增加,1.70,99%置信区间1.63 - -1.78)。Postherpetic神经痛风险高于女性(6.3% vs 5.1%男性:或1.19,1.10 - -1.27)和那些有严重免疫抑制的条件,包括白血病(13.7%:2.07,1.08 - -3.96)和淋巴瘤(12.7%:2.45,1.53 - -3.92);自身免疫条件,包括类风湿性关节炎(9.1%:1.20,0.99 - -1.46);和其他并发症,包括哮喘和糖尿病。当前和抽过烟,以及体重和肥胖的个体,在增加postherpetic神经痛的风险。抗病毒药物使用与postherpetic无关神经痛(-1.11或1.04,0.97)。然而,与严重的免疫抑制相关的风险增加出现明显减少病人抗病毒药物。
结论:Postherpetic神经痛风险增加的病人特点和并发症,尤其是随着年龄的增长和那些严重的免疫抑制。是带状疱疹疫苗接种禁忌患者严重的免疫抑制,策略来预防带状疱疹患者,其中可能包括新的子单元带状疱疹疫苗,是一种提高优先级。
术语表
- adjOR=
- 调整后的优势比;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CI=
- 置信区间;
- 慢性肾病=
- 慢性肾脏疾病;
- 慢性阻塞性肺病=
- 慢性阻塞性肺疾病;
- CPRD=
- 临床研究数据链接;
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- 医院统计数据集;
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- 炎症性肠病;
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- Diseases-10国际分类;
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- 优势比;
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- postherpetic神经痛;
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- 类风湿性关节炎;
- 系统性红斑狼疮=
- 系统性红斑狼疮
Postherpetic神经痛带状疱疹(PHN)是最常见的并发症1并可能导致严重的疼痛。2带状疱疹的终生发病率是30%,据估计12.5%的带状疱疹患者≥50岁PHN发展。3症状持续几个月或几年,经常深刻地影响病人的生活质量。4没有已知的有效的疾病修饰治疗PHN。治疗目标症状控制,但往往在缓解疼痛和不足在几乎一半的PHN患者无效。5,- - - - - -,7
迄今为止,观察和试验数据提供了前后不一致的证据表明,在使用抗病毒药物疹发病减少PHN的风险。8这些试验也倾向于排除免疫抑制患者,这种抗病毒药物的疗效,以防止PHN患者组研究大大不足。唯一可用的证明和干预,以减少PHN风险是通过水痘一带状疱疹病毒疫苗接种。9然而,该疫苗的高成本意味着许多国家限制其覆盖。最近的评论表明了我们不完全理解PHN风险因素10,11;除了年龄,证据是相互矛盾的,检测协会研究常常动力不足。考虑PHN缺乏有效的治疗方法,识别PHN通知带状疱疹疫苗接种政策风险因素可能具有重要的公共卫生利益。12
本文旨在量化风险因素PHN带状疱疹患者在大型前瞻性研究。它还研究抗病毒药物是否修改PHN这些风险因素的影响。
方法
研究设计和设置。
我们进行了一项研究带状疱疹患者使用前瞻性收集的数据从临床实践研究数据链接(CPRD),一个大型英国数据库定期收集匿名初级护理记录。CPRD是具有广泛代表性的英国病人和实践特征。13CPRD百分之六十的病人在医院数据集数据(他)数据库(版本9),连接数据库的医院上座率从1997年在英格兰。临床诊断编码在CPRD阅读代码和他与icd - 10编码。13
研究人口。
研究对象包括首次带状疱疹患者(确认之前14),然后决定谁PHN发展。之间,这些患者被诊断出患有带状疱疹1月1日,2000年和2011年12月31日CPRD(带状疱疹和读代码> 12个月随访在CPRD带状疱疹诊断[确保代码代表事件带状疱疹])或他为带状疱疹(icd -代码初步诊断领域的任何事件)。带状疱疹疫苗在2013年引入英国,因此这是一个未接种疫苗的人群。
PHN的定义。
我们的潜在PHN的定义是带状疱疹的诊断后疼痛持续≥90天。7包括PHN患者的主要定义分类诊断,可能,或可能PHN,基于美国行政数据库中PHN的验证算法利用诊断代码和处方数据。15看到表1完全定义。
除外责任。
抗惊厥的处方是PHN的算法(表1),其他适应症的患者进行抗惊厥药物(如癫痫)记录pre-zoster被排除在外。我们也排除病人没有后续带状疱疹诊断后365天;我们无法知道个人审查前365天没有PHN满足我们PHN定义,使用数据365天。
感兴趣的风险因素。
人口在带状疱疹危险因素包括年龄、性别和社会经济地位。并发症包括严重免疫抑制的条件,特别是最近的历史(< 2年)带状疱疹诊断白血病或淋巴瘤之前,或任何艾滋病的历史,造血干细胞移植,骨髓瘤,或其他不特定的细胞免疫缺陷(例如,全血细胞减少症),≥14天的高剂量(≥20 mg / d)口服糖皮质激素,或接触其他免疫抑制疗法,在本月前带状疱疹的诊断。其它并发症包括自体免疫条件(系统性红斑狼疮(SLE),类风湿性关节炎(RA),炎症性肠病(IBD)),糖尿病,慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、慢性肾脏疾病(CKD),人格障碍,最近最近的抑郁,和癌症。其他特点包括吸烟、体重指数(BMI)、急性带状疱疹的皮疹,带状疱疹的诊断和抗病毒药物给7天内(见附录上的练习首页®网站首页Neurology.org在风险因素定义)为进一步的细节。
统计分析。
原油和年龄调整优势比(ORs)计算估计的力量每个潜在风险因素与PHN协会在90天(上图)定义,使用逻辑回归。age-PHN协会是非线性的;因此,年龄是建模为5-knot限制三次样条。数值总结非线性年龄PHN风险的影响,我们也安装分段线性模型(参见附录e-II详情在建模的时候)。
多变量分析患者上使用逻辑回归进行了完整的数据对所有变量。所有的变量都包含在最终的模型。两个模型建立,首先排除然后包括免疫抑制疗法,来评估一些疾病的整体效果是否由他们的治疗。
抗病毒药物在带状疱疹可能修改PHN的风险。抗病毒药物有大约60%的患者在CPRD带状疱疹。16我们计算stratum-specific口服补液盐为每个变量的多变量模型是否患者接受抗病毒药物。病人可能接受抗病毒药物在医院被排除在分析之外。在事后分析,我们还计算了调整或抗病毒药物对患者免疫抑制PHN风险的影响使用逻辑回归。
最后,潜在effect-modifying角色年龄调查计算stratum-specific口服补液盐每个变量的多变量模型年龄< 70岁和≥70年< 60岁和≥60年(年龄段选择反映不同的接种疫苗的年龄,如≤60年在美国17和70年、78年或79年18在英国)。
惯例是包含在所有的模型作为一个随机效应考虑到集群,作为数据内可能相关的实践。
敏感性分析和偏见的评估。
我们重复的主要风险因素分析(1)PHN带状疱疹后30天;(2)限制PHN病例诊断PHN只PHN定义(见表1);和(3)排除可能误诊单纯疱疹患者(参见附录e 1的定义可能单纯疱疹患者)。我们测试了卫生保健利用偏见通过评估之间的联系PHN和甲状腺功能减退(一种慢性病需要高级卫生保健使用,19与PHN)和计算平均每年咨询率pre-zoster确认PHN诊断甲状腺功能减退患者同样的机会(即。通过全科医生(GP)接触)。我们使用多个归罪链方程20.作为替代方法缺失的数据占(9%的患者有缺失数据的BMI或吸烟)(附录e-III)。
偏见可能会引进排除患者< 365天随访post-zoster如果那些包含有不同的风险因素之间的联系和PHN,相比排除在外。我们重复的主要分析,限制我们的结果定义PHN带状疱疹后确认120和180天;后续需求少,因此任何选择偏见由于排除患者减少后续不足。
标准协议的审批、登记和病人同意。
在国家强化支持和行动研究是通过(应用程序没有。11028)和伦敦卫生和热带医学学院(应用程序没有。5930)。
结果
带状疱疹患者144959,119413人有资格列入(图e 1)。几乎60%的样本是女性(表2)和平均年龄是61岁(四分位范围48 - 72范围18 - 101)。总的来说,6956年发达PHN带状疱疹患者(5.8%)。
PHN的风险随着年龄的上升(图依照)和非线性协会(p< 0.001,图e - 3)。患者50 - 79年PHN的最大风险增加(表3);10年增加年龄在这个年龄乐队与70%的风险增加有关PHN(调整或[adjOR] 1.70, 99%可信区间[CI] 1.63 - -1.78),而年龄是10年增加减毒的作用高于80岁(adjOR 1.10, 99%可信区间0.94 - -1.28)。女性比男性更容易患上PHN,关联了调整(adjOR 1.19, 99% CI 1.10 - -1.27) (表3)。
条件和治疗造成严重免疫抑制PHN强有力的风险因素(表2和3)。白血病或淋巴瘤患者在前2年,骨髓瘤或其他未指明的细胞免疫缺陷,或者最近服用口服大剂量糖皮质激素有两次发展PHN的风险,而影响病人。艾滋病毒,估计也大。然而,只有6 PHN开发的99名艾滋病患者,因此一个关联的证据是弱(adjOR 2.17, 99%可信区间0.64 - -7.37)。
自体免疫的条件下,系统性红斑狼疮是最与PHN密切相关(adjOR 1.76, 99% CI 1.04 - -2.98) (表2和3)。类风湿性关节炎和炎症性肠病也关联到一个更高的PHN风险(分别为9.1%和7.5%),与他们相关的一些证据在10%和20%之间的风险增加PHN混杂因素调整后;这两个条件的影响不太明显的调整后免疫抑制药物。
其他的并发症评估(表2和3),慢性阻塞性肺病风险增加53% (PHN风险13.2%;adjOR 1.53, 99% CI 1.35 - -1.72)和最近的抑郁症风险增加40% (PHN风险7.0%;adjOR 1.40, 99%可信区间1.20 - -1.62)。哮喘和2型糖尿病有关PHN的风险增加20%。调整混杂因素完全后,人格障碍,慢性肾病,或者最近癌症诊断PHN不相关。
PHN的整体风险在当前吸烟者低于研究样本总体(5.4% vs 5.8%);然而,在调整了年龄,有大约30%的风险增加PHN在当前吸烟者(adjOR 1.27, 99% CI 1.15 - -1.39) (表2)。体重不足或肥胖也与PHN有关。PHN患者更普遍nontruncal带状疱疹(表2和3)。
风险因素的影响对PHN之间的大体相似,而不是给予抗病毒药物,除了患有白血病(p值为0.045),交互系统性红斑狼疮(0.026),慢性阻塞性肺病(0.043),和吸烟(0.002);点估计的影响PHN出现高于那些没有获得抗病毒药物(图1)。事后分析发现没有证据表明,抗病毒药物的风险减少PHN患者免疫抑制(附录e v)。
调整postherpetic神经痛和之间的关联(A)人口风险因素和健康行为和(B)的共病,分层患者是否接受抗病毒药物在急性带状疱疹。分析仅限于69661个病人抗病毒地位是为谁最有可能是可用的。全部结果表e-8中可以找到。调整年龄、性别、社会经济地位(SES)、艾滋病、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤,免疫抑制疗法,风湿性关节炎,系统性红斑狼疮(SLE),炎症性肠病,慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、慢性肾脏疾病、抑郁症、人格障碍,糖尿病,最近被诊断出癌症,吸烟,和身体质量指数(BMI)类别。造血干细胞移植和其他未指明的细胞免疫缺陷排除由于数量太少。与带状疱疹患者排除那些在医院诊断数据集(他)或在他访问了带状疱疹诊断(n = 494) 7天后,患者没有HES-linked (n = 45418)、和患者nontruncal带状疱疹(n = 3840),作为抗病毒药物使用可能不是记录在临床实践研究数据链接。1优势比估计的影响10年增加postherpetic神经痛的年龄,在年龄< 50 50 - 79和≥80岁,从分段线性样条函数。2通过测量多个剥夺指数评分(IMD1 =至少剥夺,IMD5 =最贫困的)。3包括病人规定14天(或更长时间)的高剂量(每天至少20毫克)口服皮质类固醇药物治疗带状疱疹诊断前的一个月,或其他病人服用免疫抑制药物治疗带状疱疹的诊断之前不到1个月。抗病毒药物使用和其他风险因素之间的相互作用方面被添加到模型一次。CI =置信区间。
慢性阻塞性肺病的影响(p值交互0.006)、糖尿病(0.004),目前(0.006),吸烟或肥胖患者(0.037)略强的< 70年(表e 1);哮喘的影响(0.068),慢性肾病(0.018),(0.018),糖尿病和体重不足或肥胖患者略强< 60年(0.031)(表依照)。然而,没有观察到清晰的模式。
敏感性分析。
我们主要分析不同PHN重新定义。大部分独联体包括主要的点估计分析(表e - 3),除了PHN 30天与抗病毒使用(adjOR 1.12, 99% CI 1.06 - -1.18),然而少与眼科带状疱疹(adjOR 1.72, 99% CI 1.56 - -1.91);限制结果诊断PHN,眼带状疱疹的影响(adjOR 2.67, 99% CI 2.24 - -3.19)和10年增加50至79岁(adjOR 2.08, 99%可信区间1.92 - -2.24)变得更强,女性性的影响消失(adjOR 1.00, 99%可信区间0.89 - -1.14)(表e - 3)。
我们在事后分析探讨这损失的一个与女性性(使用主PHN定义)(表的军医和e-5)。PHN的影响女性性是由PHN定义使用三环类抗抑郁药物使用的情况下,然而,我们发现的证据表明处方实践PHN相差性(附录e-IV)。
7416年甲状腺功能减退的患者,599例(8.1%)PHN开发。之间的完全调整或甲状腺功能减退和PHN表示没有联系(adjOR 1.01, 99%可信区间0.90 - -1.14,调整为变量表3模型2);此外,意味着每年咨询患者危险因素的利率变量(表e-6),没有一致的模式与PHN的风险。
占了体重指数和吸烟的数据使用多个归责的结果没有影响(表e)。限制缩短后续时期(特别是120和180天)也没有重大影响的结果(图)的军医。
讨论
本研究表明,老年人和严重的免疫抑制,如最近有淋巴瘤或白血病,最强的带状疱疹患者PHN的危险因素。虽然目前不符合疫苗免疫抑制患者,有前途的一种新的亚基带状疱疹疫苗的研究(HZ /苏)可以使疫苗接种在这个组。21其他危险因素包括自身免疫条件(风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和IBD)、慢性阻塞性肺病、抑郁症、糖尿病、哮喘、低社会经济地位、吸烟、体重过轻或过重,和nontruncal带状疱疹。抗病毒药物在带状疱疹没有PHN整体风险,但是有一些薄弱的证据,他们使用减轻与白血病有关的风险增加,系统性红斑狼疮,慢性阻塞性肺病和吸烟。
本研究文学的地址没有well-powered研究评估PHN风险因素。10,11研究受益最大的研究解决这个问题;以人群为基础的;使用一个数据集广泛代表性的英国13;严格会计混淆的年龄;和使用更精确的定义PHN比早期的研究使用定期收集数据。
尽管有其优势,但这项研究有一些局限性。虽然我们试图减少PHN的误分类,基于我们的定义是管理数据,验证方法15PHN发生率低于先前的研究在冰岛研究(5.8% vs 7.2%活跃后续类似老年带状疱疹的情况下22)。报道的PHN发生率在研究有着巨大的差异性。我们使用90天(而不是30天)的定义,包括病人< 50岁,这可以解释PHN患病率相对较低。然而,一些PHN诊断可能是错过了。身份不明的情况下很可能这些轻微的疼痛,患者使用非处方药物首次缓解疼痛或(如果GP-prescribed治疗是无效的)后续缓解疼痛。因此,这些发现可能严重PHN患者可概括的。低流行率的另一个解释可能是,一些免疫功能不全的患者治疗只在二级护理;然而,这可能是只有少数情况下,因为PHN在很大程度上是在基层医疗单位治疗。
某些急性带状疱疹的临床特征是接受PHN的风险因素,包括前驱的痛和皮疹程度增加。10,11在CPRD,这些数据是不可用。这些特性可能躺在因果通路或者是我们接触和PHN之间的调解人。例如,白血病患者可能会经历更大的病毒载量,表现为严重的皮疹和增加PHN的风险。皮疹程度是不适当的控制,当我们想要的总效应PHN白血病;缺乏这些临床特征数据是因此可能限制我们的发现。
在众多的研究中,年龄增加PHN风险急剧增加。3,23我们的研究发现了一个非线性年龄效应;PHN风险急剧增加50到79年,80岁后减弱。荷兰837带状疱疹患者队列研究24建议PHN发病率不断增加个人> 80年;然而,PHN被定义为止痛处方3个月post-zoster,可能导致误分类,尤其是老年人。其他研究报告PHN风险减少约80年。25,- - - - - -,27我们观察到的效应可能源自underascertainment PHN患者> 80年由于弱点防止医生出席或PHN-associated疼痛代替其他并发症。
之前的研究没有发现抑郁作为PHN的风险因素,28,- - - - - -,31日不像我们的研究。我们承认,我们的结果可能是由于患者要求为抑郁、三环类抗抑郁药,并被错误地归类为PHN案件;当限制PHN病例诊断PHN,协会与抑郁症消失(adjOR 1.12, 99%可信区间0.84 - -1.49)。然而,独联体建议有足够的权力来检测产生影响。
研究发现,没有证据表明对PHN抗病毒药物保护。这是不太可能归因于剂量不足,93%的患者接受治疗至少推荐的最低剂量抗病毒。然而,其他可以解释这种零发现局限性。严重的带状疱疹患者在初级保健,建议接收抗病毒药物,但也更容易患PHN。这可能介绍混杂的指示和面具保护作用。同时,试验数据评估抗病毒药物的疗效的72小时内服用皮疹发作。8尽管97.5%的患者诊断处方抗病毒药物在带状疱疹,带状疱疹治疗可能发生起始> 72小时后出疹,当抗病毒药物的作用是未经证实的。尽管数据从实际出疹时间表示在这个数据集的全科医生并不可用,2之前的英国研究表明,50% - -65%的患者现在的72小时内,32,33留下许多患者从出疹后72小时。
我们最近的系统性评价PHN风险因素的结论没有共识关于免疫抑制PHN的危险因素。10目前的研究表明免疫抑制与PHN有更大的风险,该研究有足够能力评估特定的免疫抑制的影响条件和治疗PHN的风险。我们的研究也是小说PHN风险因素识别自身免疫状况;自身免疫状况几乎没有被评估之前,虽然系统性红斑狼疮相关的高风险的PHN台湾大型队列研究。34
理疾病及其治疗药物的作用在PHN风险是具有挑战性的。几乎没有证据表明,增加的风险严重免疫抑制条件由免疫抑制药物。然而,治疗如化疗,鉴于在二级护理,并没有被纳入CPRD可能至少部分解释的风险增加。IBD和RA PHN的影响不太明显的调整后的免疫抑制治疗,这表明协会主要由接触这些药物。相比之下,系统性红斑狼疮的影响似乎并未由免疫抑制疗法,虽然CRPD缺乏可靠的数据更新的生物疗法。
建立严重免疫抑制和免疫的作用条件PHN风险可能有助于阐明潜在的病理生理机制,导致PHN,知之甚少。两个关键病因学的假设是PHN后带状疱疹是由水痘一带状疱疹病毒的持久性或神经元兴奋性增加和改变疼痛的感知。6,35我们发现一个强大的免疫抑制和PHN风险之间的联系似乎支持前者假设;降低细胞介导免疫期间可能导致更高水平的病毒急性感染,因此PHN的风险增加。
成本效益研究需要确定接种疫苗的价值确定风险因素对带状疱疹PHN患者。老年人和患有严重免疫抑制PHN的风险最大。策略来防止带状疱疹患者的严重免疫抑制是一个增加优先级为带状疱疹患者目前不合格的疫苗接种,虽然亚单位疫苗的新发展提供了一个不错的选择。21
作者的贡献
所有作者都参与的设计研究。H.J.F.进行统计分析和写了初稿。所有作者的贡献进一步草稿和批准最后的手稿。
研究资金
所有作者独立进行这项研究的资助机构。这份报告的调查结果和结论是作者的,不一定代表英国卫生部的意见。
信息披露
支持h·福布斯NIHR临床科学家奖学金(博士兰甘过世,格兰特NIHR / CS / 010/014)。k . Bhaskaran持有亨利爵士戴尔共同资助的奖学金威康信托基金会和英国皇家学会(107731 / Z / 15 / Z)。美国托马斯NIHR职业发展支持的奖学金(cdf - 2010 - 03 - 32)。l . Smeeth支持威康信托基金会高级临床科学研究奖学金(批准098504 / Z / 12 / Z)。t·克莱顿和k·曼斯菲尔德的报告没有披露相关的手稿。c . Minassian支持威康信托基金会高级临床科学奖学金(Smeeth教授、授予098504 / Z / 12 / Z)。美国兰甘过世持有NIHR临床科学家奖学金(NIHR / CS / 010/014)。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费是由威康信托基金会支付。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年11月27日。
- 接受的最终形式2016年3月21日。
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