文摘
摘要目的:评估是否遗传性肌病早期呼吸衰竭(HMERF)由于c.951434T > C;(p.Cys31712Arg)TTN错义突变还包括一个心脏表型。
方法:使用心电图的临床队列研究HMERF队列,二维超声心动图,心脏成像与MRI或CT横断面。
结果:我们研究了22个参与者c.951434T > C;(p.Cys31712Arg)TTN错义突变。三人死亡。心脏传导异常被确定在7/22(32%):持续的房室心动过速(n = 2),心房纤颤(n = 2), nonsustained心房心动过速(n = 1),过早室上复合物(n = 1),和无法解释的窦性心动过缓(n = 1)。此外,4/22(18%)成像的证据,否则无法解释的心肌病。这些发现支持病理的相关性提示心肌细胞骨架重塑。
结论:共存的心脏和骨骼肌参与患者并不少见HMERF产生由于c.951434T > C;(p.Cys31712Arg)TTN突变。所有患者致病或假定的致病性TTN应该提供突变心脏监测周期。
术语表
- HMERF=
- 遗传性肌病与早期呼吸衰竭;
- LV=
- 左心室;
- MFM=
- 肌纤维肌病;
- 新和合本=
- 无创通气;
- 房车=
- 右心室
遗传性肌病早期呼吸衰竭(HMERF)是一种常染色体显性遗传疾病引起由于错义突变纤连蛋白第三域的TTN基因,通常c.951434T > C;(p.Cys31712Arg)。1HMERF特点是成人发病的远端和近端肌无力与早期呼吸肌肉无力,这可能是展示特点和要求的通风。肌肉活检发现基本上是特异性的,尽管肌纤维肌病和细胞质的身体。2
错义突变造成的其他骨骼肌肉疾病肌包括胫骨肌肉萎缩症由于糖基的杂合突变3和隐性突变引起的肢带肌萎缩症2型j在同一轨迹。4心脏并发症在这些表型没有被报道。1,3,- - - - - -,5相反,杂合的删除TTN突变是公认的扩张的原因6和限制性7心肌病并无明显的骨骼肌参与。然而,骨骼和心肌疾病的罕见的共存隐性删除肌突变6提高的可能性,在其他titinopathies心脏介入可能发生。这已影响到监控的风险。为了解决这个问题,我们进行了第一次系统的心脏研究心脏成像在HMERF使用多通道结构和功能。
方法
所有的参与者知道约翰·沃尔顿肌肉萎缩症研究中心英国泰恩河畔纽卡斯尔的c.951434T > C;(p.Cys31712Arg)TTN错义突变有12导心电图和超声心动图要求作为常规临床护理的一部分。综述了所有可用的心脏测试结果。之后,所有的参与者都居住在北英格兰东部被邀请去参加一个心脏MRI,无论心脏症状或初步结果。参与者无法容忍MRI,心脏CT扫描了。
西门子所有心脏核磁共振成像进行1.5 t磁共振扫描仪使用标准化的心肌病的协议,用黑色血液解剖,选择短τ反转恢复,多平面cines-including短轴堆栈心室功能,选择电影,和延迟增强序列得到gadoterate葡甲胺(Dotarem;格尔伯特,法国Villepinte)。所有心脏CT成像进行回顾性西门子双源CT扫描仪在低剂量的功能信息只有一个闪光模式延迟增强系列7分钟后受者(Omnipaque;通用电气医疗集团,克利夫兰,哦)管理。
组织病理的相关性。
基于先前的报道肌间线蛋白标记的心脏功能障碍,8我们进行了分析冷冻HMERF患者心肌标本收集后期从3。
免疫组织化学。
RBC2/3D5β-spectrin Immunolabeling(克隆),肌间线蛋白(DAKO M0760;斯特鲁普、丹麦),myotilin (NCL-Myotilin;徕卡生物系统、纽卡斯尔、英国),VCP (BD生物科学,东卢瑟福,新泽西),泛素(NCL-UBIQm;徕卡生物系统),p62 (Abcam ab56416;英国剑桥)进行。
免疫印迹。
心肌患者和样本年龄组没有报道心脏病理均质和运行在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(4% - -12%梯度)。联用进行使用与肌间线蛋白抗体。免疫印迹是可视化与西方SuperSignal Pico化学发光底物检测使用AlphaInnotech FluorChem问平台和AlphaView软件v3.0。所有测试都是在重复执行。
标准协议的审批、登记和病人同意。
作为常规临床护理进行临床评估。同意和伦理批准在病理研究。
结果
我们确定了22个参与者c.951434T > C;(p.Cys31712Arg)TTN突变。三人死亡。十八岁参加了对超声心动图,其中6随后心脏MRI和4心脏CT成像。两个人没有参加计划的核磁共振扫描。横断面图像并不要求7例由于地理分散。临床特征中概述表1。
我们确定了传导异常在32%(7/22)的患者。其中包括持续的房室心动过速(8 b和19 h), nonsustained心房心动过速(4 b;图,一个),过早室上复合物(9 b),原因不明的窦性心动过缓(6 b)和心房纤颤(21 j和22 c)。患者8 b和19 h与比索洛尔治疗和8 b接受导管消融。患者5 b和10 b没达成特定的诊断就有心悸尽管调查。
(一)24小时心电图显示nonsustained心房心动过速(病人4 b)。(B)心脏MRI 11 B演示subepicardial纤维化(箭头所指)。(C)心肌的苏木精和伊红染色控制(C1和C2)和HMERF患者(20 * 21 *)。(D)对肌间线蛋白免疫印迹染色(DES)和肌球蛋白重链(MHC)。
全球无症状左心室收缩功能障碍明显在4/22(18%)的患者(1 a, b 11、13 c和22 *)超声心动图(表1和2)。虽然没有扩张,研究结果与非缺血型心肌病兼容。两人已知降低左心室(LV)射血分数在研究发病(11 b和13 c),和一个被确认有轻微右心室(RV)收缩功能的研究(1)。我们确定了subepicardial纤维化后期11 b gadolinium-enhanced MRI (图B)。没有其他的生活方式、历史或医疗风险因素来解释他们的心脏功能。
四个人的证据可能的或明确的LV舒张功能不全的e′措施在超声心动图。病人9 b是维护赖诺普利高血压,但是没有其他人(3 b 4 b 6 b)有心脏疾病的历史,作用于心脏的药物使用,或之前心脏病学评估。患者6 b和9 b心脏成像进行了横断面CT和轻度舒张障碍被确认在6 b (表1和2)。
对治疗的反应。
参与者11 b展示了持续改善心脏功能在开始后的2012 - 2015年期间培和比索洛尔治疗。左心室功能改善病人22 *后开始β-blocker疗法(表1)。
疾病发病的关系。
个人的年龄与那些没有发展心肌病重叠(分别为40 - 65和33 - 65年)和疾病持续时间(分别6-34和2-33年)。心肌病4-30年后第一次出现骨骼肌症状(表1)。
与呼吸系统疾病的关系。
我们评估确认心室收缩功能障碍之间的关系在任何时候与呼吸道疾病和无创通气(NIV)使用。之间没有关系是确定心室收缩障碍和呼吸系统疾病(减少肺功能测试预测的25%或更多)或使用和合(p= 0.2722,p分别为= 0.2778;Fisher精确检验)。
讨论
我们的研究结果表明,心脏介入患者并不少见。951434 t > C (p.Cys31712Arg)TTN错义突变。传导异常发生在三分之一的病人,心房纤颤和持续的阵发性房室心动过速最频繁确认(2/22;9%)。后者心律失常的发生率明显高于一般人群(9% vs 0.2%;p= 0.0026;Fisher精确检验)。9
此外,心肌病被确定在18% (4/22)。重要的是,这是对标准作用于心脏的疗法。有趣的是,LV或者房车功能障碍的存在是独立的呼吸衰竭,建议机制不是继发于夜间肺换气不足,限制性肺生理或肺心病。舒张功能不全的病因观察是不确定没有LV肥大或明显的纤维化。舒张功能不全是公认的心血管老化的特性,因此,对于我们的研究结果是最有可能的解释。然而,一个特定疾病协会不能排除。
最近作为一个公认的引起肌纤维肌病(MFM)TTN突变导致HMERF现在包含在基因检测MFM面板。2心脏介入其他肌纤维肌肉疾病,也包括心律失常和心肌病,估计是公认,患病率为30%。10我们的研究结果是一致的。
我们研究的主要限制是它的实用性质,因为它是在常规临床医疗的背景下进行的。因此,超声心动图进行报告和several-albeit experienced-echo-technicians和CT扫描回顾性报道。而MRI仍然是黄金标准的调查评估心室功能,使用CT的人口,与神经肌肉呼吸衰竭和和合,使更多的病人接受心脏成像的横断面。尽管2方法并不具备直接可比性,成像是使用相同的方法,纵向进行评估可以改变。
全谱的心脏和骨骼肌的表型TTN突变是未知的,患者致病或假定的致病性TTN应该提供突变心脏监测周期。然而,根据调查结果,我们现在在这里,一些观察到的异常可能是由于正常的老化,而不是TTN心肌病本身。
作者的贡献
斯蒂尔博士:写了初稿的手稿,研究协调,采集的数据,数据的解释。哈里斯博士:起草手稿,研究协调,采集的数据,数据的解释。Barresi博士:修改手稿内容,采集的数据,分析数据,解释数据。j·马什:采集的数据。比蒂博士:修改手稿的内容,解释数据。伯克博士:修改手稿的内容,解释数据。版教授Straub写:研究概念和设计,采集的数据,研究监督修改手稿的内容。Chinnery教授:研究概念和设计,采集的数据,分析,解释,监督学习,写了初稿的手稿。
研究资金
P.F.C.是临床医学的威康信托基金会高级研究员(101876 / Z / 13 / Z)和英国NIHR高级调查员收到线粒体生物医学研究委员会的支持单位(MC_UP_1501/2),威康信托基金会线粒体研究中心(096919 Z / 11 / Z),英国医学研究理事会(英国)平移肌肉病研究中心(G0601943),欧盟FP7 TIRCON之下,美国国家卫生研究所(NIHR)基于生物医学研究中心的剑桥大学医院NHS信托基金会和剑桥大学。作者的观点是,不一定NHS, NIHR或卫生部。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢病人,心脏技师,并摘录协助筛选患者。直接测序的常见HMERF错义突变c.951434T > C;(p.Cys31712Arg)是由北方遗传学服务。使用参考序列NM_001267550.1突变报告。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费是由威康信托基金会支付。
- 收到了2016年1月25日。
- 接受的最终形式2016年5月26日。
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