文摘
摘要目的:的安全性和有效性评估deflazacort (DFZ)和强的松(PRED)和安慰剂在杜氏肌肉营养不良症(DMD)。
方法:这第三阶段,双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究评估肌肉力量在5 - 15岁的196个男孩DMD 52周期间。在第一阶段中,参与者被随机分配到接受治疗与DFZ 0.9毫克/公斤/天,DFZ 1.2毫克/公斤/天,PRED 0.75毫克/公斤/天,12周或安慰剂。在阶段2中,安慰剂的参与者被随机分配到治疗组1的3活跃。分配给一个活跃的参与者最初治疗持续治疗一个额外的40周。主要疗效终点是肌肉力量的平均变化与安慰剂比较,从基线到第12周。这项研究是在1995年完成。
结果:所有治疗组(DFZ 0.9毫克/公斤/天,DFZ 1.2毫克/公斤/天,和PRED 0.75毫克/公斤/天)证明显著改善肌肉力量与安慰剂比较的12周。参与者服用PRED有明显的体重增加比安慰剂或两个剂量的DFZ 12周;在52周,参与者服用PRED有明显的体重增加比DFZ剂量。最常见的不良事件在所有3积极治疗武器Cushingoid外观,红斑,多毛症,增加体重,头痛、鼻咽炎。
结论:治疗12周后,PRED和两个剂量的DFZ与安慰剂比较,改善肌肉力量。Deflazacort与体重增加少于PRED有关。
证据的分类:本研究类我提供证据证明对于DMD的男孩,日常使用的DFZ和PRED是有效地保护肌肉力量超过12周。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- 弹道导弹防御=
- 贝克尔肌肉萎缩症;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CI=
- 置信区间;
- DFZ=
- deflazacort;
- DMD=
- 杜氏肌萎缩症;
- FVC=
- 用力肺活量;
- GC=
- 糖皮质激素;
- ITT公司=
- intent-to-treat;
- LS=
- 最小二乘;
- MRC=
- 医学研究委员会;
- PRED=
- 强的松;
- SAE=
- 严重不良事件
杜氏肌营养不良症(DMD)的x染色体疾病,影响大约5000年住男性的出生。1疾病介绍男孩一般5岁之前。2如果不治疗,男孩需要一个轮椅在青春期前由于恶化的肌肉力量。3目前,糖皮质激素(gc)是唯一的药物治疗所示增加肌肉力量在男孩与DMD。2,3糖皮质激素延长独立移动,改善肺功能,延缓心肌病的发生,减少脊柱侧凸的发病率。2,- - - - - -,4虽然众多,控制研究已经进行强的松(PRED) DMD人口进行了这项研究,没有这样的证据存在deflazacort (DFZ)。5,- - - - - -,7
DFZ是一个杂环GC前体药物属于恶唑啉类的类固醇,证明抗炎和免疫抑制效果。8先前的研究已经表明,DFZ PRED是有效的和建议DFZ可能导致体重增加少于PRED。9,10本研究调查了DFZ vs安慰剂的疗效并比较与PRED DFZ的疗效和安全性。本研究的一个抽象。11虽然这项研究是在1995年完成,数据被发布现在由于作者的努力和马拉松制药自原始研究赞助商放弃了权利和复合的数据。马拉松已经提交新药申请2016年,美国批准deflazacort DMD的治疗。
方法
研究设计。
三期多中心,随机,双盲,安慰剂对照试验中,196个男孩(5 - 15岁)与DMD被分配给组排列块通过电话系统,研究人员和参与者被蒙面的治疗任务。这项研究包括两个阶段。在阶段1中,合格的参与者被随机分配到4组的第1层状中心和参与者是否列为门诊或nonambulatory和随机块4:DFZ 0.9毫克/公斤/天,DFZ 1.2毫克/公斤/天,PRED 0.75毫克/公斤/天,或安慰剂治疗12周。如果2兄弟参与了这项研究,他们一起被随机分配在同一治疗组在服药,以防止任何混乱。在最初的12周之后,在第二阶段,接受安慰剂的参与者被随机分配去做1的3积极治疗组和通过52周。最初分配给参与者1的3积极治疗组仍在研究部门的额外的40周。所有的参与者在每个治疗组接受相同数量的平板电脑维护致盲。4月26日之间的研究,1993年,和1995年4月20日。
参与者的选择。
合格的参与者之间的男孩5和15岁的,5岁之前出现的疲软;血清肌酸激酶活动增加至少正常上限的10倍;和抗肌萎缩蛋白基因的遗传分析或活检,展示了一个明确的变更在肌营养不良蛋白量或分布在肌肉。贝克尔的协议登记参与方肌肉萎缩症(BMD)或模式,描述肌营养不良蛋白的差异分析结果从肌肉活检标本。区分DMD和BMD当时少明确本研究的比今天。临床诊断标准杜氏营养不良的临床调查研究小组使用的区分DMD患者和那些BMD,因为DNA分析并不总是明确的。重点放在考试临床分化除了肌肉活检。患者BMD典型有良好的颈屈肌力量,显然在4范围,通常对阻力,而DMD患者颈屈肌较弱甚至从早期的疾病。7/196(∼3.6%)参与者面对颈屈肌成绩筛选4或更高的访问。
排除标准包括之前长期使用(> 1年)口服GCs、活动性消化性溃疡疾病或消化道出血或穿孔的历史,任何使用口服类固醇≥6个月内l月入境,任何使用口服类固醇< 1个月2个月内入境,去神经的正常肌肉活检或肌肉活检的证据,糖原存储疾病,或皮疹皮肌炎的暗示。
标准协议的审批、登记和病人同意。
这个试验设计和监控按照道德原则所要求的良好的临床实践的主要监管机构,并依照《赫尔辛基宣言》。收到书面知情同意研究人数从之前至少1父母或法定监护人,适当的,从参与者如果14岁或以上。协议(和任何修正案)和知情同意的声明是一个机构审查委员会批准之前,每个中心的启动。
程序。
疗效评估。
主要疗效评估的改变从基线到第12周平均肌肉力量评估修改医学研究理事会(MRC)规模,与PRED先前的研究使用。5,- - - - - -,7这项研究是在1995年完成,6分钟步行距离测试并不是作为一个端点。MRC规模被认为是最相关的有效性测量基于以前的研究在这段时间。参与者被要求执行特定肌肉力量训练有素的理疗师评估的不同位置(坐着,容易,侧躺,仰卧位)在每一个研究去评估任何改变在疾病严重程度在研究过程中,与11个层级分级。
次要疗效端点包括平均肌肉力量的变化在12至52周和肺功能测试(即。,用力肺活量(FVC)和最大呼吸量)。额外的端点包括定时功能测试:从躺的位置站;爬楼梯;跑步/步行30英尺;和推动轮椅30英尺。此外,医生让每个参与者的全球评估疾病严重程度每次访问使用响应视觉模拟量表(0毫米=没有症状;100毫米=一样糟糕)。10
安全评估。
安全评估是由不良事件的发生率(AEs),临床实验室发现的变化或体格检查,生命体征(包括体重、身高和体重指数(BMI))。此外,改变statural百分位数增长评估。
统计分析。
本研究的样本容量的计算是基于先前的双盲,安慰剂对照试验99年PRED参与者显示平均0.34个单位的人工肌肉力量不同分数后3个月。5差异的SD测量是0.33个单位。当翻译成目前的研究,这些研究结果有足够的力量(90%)36个参与者在每个4组检测0.25单位的区别(2样本t测试)。然而,这个样本大小没有考虑任何显著性水平的调整。每组45参与者的样本量足够应用Dunnett测试。这个样本大小同样使检测的差异1.00 - -1.25 mo / y对骨龄延迟和statural年龄延迟。
两个分析人口计划在这个研究。安全人口包括所有参与者接受至少1剂研究药物。intent-to-treat (ITT)人口包括所有参与者随机进入学习。人口使用ITT的有效性进行了分析。所有的安全进行了分析使用人口安全,除了分析statural增长,ITT的人口进行了分析。最小二乘(LS)意味着或优势比和95%置信区间(CIs)提出了统计模型,是适当的。统计测试使用2-tailed测试在0.05水平。功效分析,基线值被定义为评估得到的均值访问1和2当数据从两个。如果只有1的数据访问,访问的值被用作基线值。
分类的证据。
这个介入研究类我提供证据证明DFZ相当于PRED并提供一个显著的改善与安慰剂比较(DFZ 0.9毫克/公斤/天LS平均0.25 vs安慰剂LS意味着−0.1,p= 0.017,95% CI 0.04 - -0.46;DFZ 1.2毫克/公斤/天LS平均0.36 vs安慰剂LS意味着−0.1,p= 0.0003,95% CI 0.14 - -0.57)在12周的治疗后平均肌肉力量与DMD的男孩。
结果
参与者。
共有196名参与者(图1)从4中心在美国和5中心在加拿大参加这项研究(表1)。大多数的参与者是白人(185[94.9%])和196名参与者都是男性。整体的意思(SD)参与者年龄是8.8(2.89)年;体重30.5公斤(13.8);身高,131(18)厘米;和体重指数(3.7)17.1公斤/米2。这些特征在所有治疗组相似。
参与者进入最初分配给1的4组(研究阶段1)。参与者治疗12周。12周后,安慰剂参与者被随机分配给所有参与者1的3积极治疗组和治疗直到52周。意向处理(ITT)人口包括所有参与者被随机分配,至少有1 postbaseline评估。安全人口包括所有参与者接受至少1剂研究药物。AE =不良事件;DFZ = deflazacort;PRED =强的松。
疗效评估。
主要功效分析演示了一个重要的LS平均差的DFZ 0.9毫克/公斤/天(0.25 vs−0.1,p= 0.017,95% CI 0.04 - -0.46), DFZ 1.2毫克/公斤/天(0.36 vs−0.1,p= 0.0003,95% CI 0.14 - -0.57),和PRED 0.75毫克/公斤/天(0.37 vs−0.1,p= 0.0002,95% CI 0.15 - -0.59)与安慰剂比较的肌肉力量在12周(图2一个)。显著改善运动机能与积极治疗发生DFZ 0.9毫克/公斤/天(p= 0.0018),DFZ 1.2毫克/公斤/天(p= 0.0002),PRED (p= 0.0016)及时从仰卧位站与安慰剂;时间爬上4楼(p< 0.0001为所有积极治疗与安慰剂);和时间来跑步或步行30英尺(p< 0.0001为所有活跃在第12周的治疗与安慰剂)。推动轮椅30英尺的绝对时间快3个治疗组与安慰剂比较;然而,这些结果并不重要。
数据显示为最小二乘(LS)意味着差异(95%置信区间(CIs))为每个治疗组在研究的第一阶段。积极的LS平均值显示肌肉力量的增加。从基线(A)变化,计算测量数据访问的意思是1和2访问第12周(主要终点)。(B)变化在12至52周(二次端点)。(C)改变从基线到52周。统计分析结果从一个混合效应重复测量模型与复合对称协方差结构,包括治疗组,访问,访问治疗,地层,和网站作为固定效应,与基线值作为一个连续的协变量。p V价值是基于Dunnett测试。*p= 0.0173 vs安慰剂;* *p= 0.0003 vs安慰剂;__p= 0.0002 vs安慰剂;‡p= 0.0044 vs强的松(PRED) 0.75毫克/公斤/天。DFZ = deflazacort;MRC =医学研究委员会。
变化的二次分析肌肉力量从12至52周证明持续改善肌肉力量DFZ-treated参与者vs恶化PRED-treated参与者(图2 b)。有显著改善肌肉力量平均得分在12至52周DFZ 0.9毫克/公斤/ d组与PRED-treated集团(LS的意思是0.29,p= 0.044,95% CI 0.08 - -0.49)。DFZ 1.2毫克/公斤/ d组数值相比改进PRED-treated参与者在12至52周但没有达到意义(LS的意思是0.16,p= 0.18,95% CI 0.06−0.37)。从12至52周,DFZ团体证明大数值的改善时间从仰卧位,时间爬上4楼,和时间来跑步或步行30英尺与PRED-treated参与者相比,但这些没有意义。从基线到52周,参加DFZ 0.9毫克/公斤/天(p= 0.0461)和DFZ 1.2毫克/公斤/天(p= 0.0012)组有显著改善的时间相比,PRED 4楼梯。在52周,变化的探索性疗效端点平均基线的肌肉力量显示阳性结果的两个剂量的DFZ相比PRED (图2 c)。肌肉力量平均成绩平均数±标准差的变化从基线研究访问一周52如图e 1首页Neurology.org。
医生全球评估没有说明组间显著差异在12或52周。肺功能评估显示明显更大效益DFZ 1.2毫克/公斤/ d / PRED FVC的变化在12至52周。没有其他差异治疗组观察肺功能的评估。
安全评估。
有更多的AEs、严重AEs(节约),和AEs导致PRED-treated中止参与者vs DFZ团体。最常见的AEs观察那些典型的糖皮质激素(表2)。3最常见的治疗相关的事件报道Cushingoid外观(136/196的参与者;69.4%)、红斑(82/196的参与者;41.8%)和多毛症(77/196的参与者,39.3%)和强的松组观察更多的参与者比deflazacort集团,和在更大比例的参与者deflazacort 1.2毫克/公斤/ d组比0.9毫克/公斤/ d组。体重增AEs也更容易与PRED DFZ相比,中度或重度。发病率较高的体重增AEs与之前报道的数据是一致的体重和体重指数。5,6,12,13在第12周,体重有显著增加(图3一与PRED vs安慰剂)和BMI(体重:LS的意思是3.23和1.23,p= 0.0459,95% CI 0.03 - -3.97;体重指数:LS意味着1.47 vs 0.16,p= 0.0041,95% CI 0.35 - -2.29);有DFZ组和安慰剂组之间没有显著差异。在52周,DFZ组显示明显增加体重(小图3中,B和C比参与者最初随机PRED)和体重指数。平均数±标准差体重和体重指数的变化从基线研究访问一周52数据依照e和e - 3所示,分别。还有一个无意义的结果与参与者中断治疗由于体重增AEs(例如,体重增加,中央肥胖,增加食欲,肥胖)在PRED(4.8%)相比,DFZ DFZ 0.9毫克/公斤/天(1.5%和3.1%为1.2毫克/公斤/天)。
数据的最小二乘(LS)意味着差异(95%置信区间(CIs))为每个治疗组在研究的第一阶段。积极的LS平均值显示体重的增加。从基线(A)变化,计算测量数据访问的意思是1和2第12周的访问。(B)变化在12至52周。(C)改变从基线到52周。统计分析结果从一个混合效应重复测量模型与复合对称协方差结构,包括治疗组,访问,访问治疗,地层,和网站作为固定效应,与基线值作为一个连续的协变量。p基于Dunnett测试值。*p= 0.0459 vs安慰剂;* *p= 0.0003 vs强的松(PRED) 0.75毫克/公斤/天;__p= 0.013 vs PRED 0.75毫克/公斤/天;‡p< 0.0001 vs PRED 0.75毫克/公斤/天。DFZ = deflazacort;MRC =医学研究委员会。
从基线到第12周,DFZ 0.9毫克/公斤/天明显更大的减少与安慰剂相比,前臂长度百分比(LS意味着−4.87 vs 1.04,p= 0.0317)和两个DFZ大剂量组明显减少前臂长度百分比比PRED从基线到52周(DFZ 0.9毫克/公斤/天LS意味着−8.05,p= 0.0011;DFZ 1.2毫克/公斤/天LS意味着−4.96,p= 0.0491;PRED 0.75毫克/公斤/天LS平均0.85)(表e 1)。没有高度的变化百分比的差异与积极的治疗和安慰剂在12周但DFZ 1.2毫克/公斤/天明显更大的降低高百分比从基线到52周vs PRED (DFZ 1.2毫克/公斤/天LS意味着−17.04,p= 0.0015;PRED 0.75毫克/公斤/天LS意味着−7.04)(表e 1)。
此外,精神AEs通常出现在一个更高的利率PRED组vs DFZ团体。异常行为、攻击性、易怒,情绪波动是PRED组更常见的报道。精神障碍的报道更频繁的低剂量DFZ组。白内障发生在更高的速度与每日DFZ(0.9毫克/公斤,4.4%;1.2毫克/公斤,比PRED) 1.5%(1.6%),与先前的文献保持一致。14,15尽管没有白内障被分级为节约1低剂量的参与者DFZ由于白内障组停止治疗。其他AEs导致中止DFZ组包括DMD (n = 1),肥胖/中央型肥胖(n = 2), Cushingoid外观(n = 1),和增加体重(n = 2)。
讨论
日常DFZ的功效与DMD PRED男孩已经证明在随机对照试验中,显示对肌肉力量的好处。5,9,12,13,160.9毫克/公斤/天剂量的deflazacort选择基于数据证明的效力强的松deflazacort盖浇饭。17先前的研究已经确定PRED 0.75毫克/公斤/天最少的副作用而有效剂量1.5毫克/公斤/天。5,- - - - - -,7没有这样的研究已经完成了DFZ当这项研究。因此2剂量的0.9毫克/公斤/ d和1.2毫克/公斤/ d研究完成同样的目标。目前的研究表明,DFZ和PRED都优于安慰剂在12周内提高运动强度,符合文献发表。13,16除了保护肌肉力量,改善功能的措施从仰卧位上升到站,爬4楼梯,跑步或者走路30英尺。然而,由于类似的功效被DFZ组之间数值AEs总体发病率较低,0.9毫克/公斤/ d组提出剂量提交给美国食品和药物管理局。
AEs中观察到当前审判符合已知的AEs与慢性皮质类固醇治疗。一般来说,AEs更高和更严重的PRED DFZ相比,最明显的是关于体重增加。体重增AEs的高发病率的PRED vs DFZ符合体重和体重指数的数据显示显著的体重增加与PRED安慰剂在12周和PRED DFZ 52周。大多数比较研究与PRED DFZ展示了更多的体重比DFZ PRED;然而,并不是所有研究指出区别这些疗法的病人体重增加。1年多,PRED-treated参与者获得了18%的体重为5% DFZ-treated参与者。9同样,最近的一次国际神经肌肉研究小组合作出版,这证明损失的移动与DFZ PRED受益,没有发现体重差异DFZ和PRED但PRED-treated参与者之间DFZ相比显著减少的推荐剂量。18
体重增加是最常见的一个AEs与皮质类固醇使用DMD的参与者。体重影响病人移动的损失由于机械负载的增加已经受损的肌肉。19在当前试验中,更多的参与者停止治疗由于体重增加比DFZ PRED,结果也与早先的数据相一致。9本研究发现DFZ造成减少强的松相比增长超过52周的治疗。可能较短的身材与DFZ vs PRED导致生物力学优势,可能会导致长时间的步行。这一发现是一致的,一项研究发现,男孩之间的平均年龄在失去独立的移动与身材矮小(14.8±2.9岁)和正常高度(11.2±2.4年)明显不同(p< 0.001)。20.CINRG研究还表明,AEs增长延迟,Cushingoid外观,与DFZ高于PRED白内障。18白内障的发病率与DFZ vs PRED报道。21
行为异常,如侵略和易怒,通常伴有慢性皮质类固醇治疗DMD患者,可能需要改变治疗。3在目前的研究中,结合精神病发病率AEs与PRED比DFZ更高。
本研究的一个限制是52周治疗,期间不允许长期随访观察类固醇的影响在更长时间内的。较长,前瞻性随机研究比较强的松和deflazacort目前正在进展(DMD)。22还有其他间歇强的松治疗副作用可能少于每日剂量强的松。23
总的来说,这双盲、随机、安慰剂对照研究证明DFZ的效果和PRED DMD患者的肌肉力量和运动功能。1年多的治疗,DFZ更好的容忍和导致体重增加的发病率较低,精神AEs,中断治疗的最常见的原因。24数据从这个研究应该考虑当决定与DMD GC开始的一个男孩。
作者的贡献
罗伯特·c·Griggs:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,获取资金。菲利普j·米勒:研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,统计分析。谢丽尔·r·格林伯格:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习。达西l .费林:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,研究监督。艾伦Pestronk:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任的行为研究和最终批准。杰瑞·r·Mendell说:起草/修改手稿,研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习,获得资金。理查德·t·莫克斯利三世:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,研究监督。温迪·m·金:起草/修订手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。约翰·t·Kissel:起草/修改手稿,研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,贡献的重要试剂/工具/病人,采集的数据,研究监督。瓦莱丽·a·库克:起草/修改手稿,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,研究监督。 Michel Vanasse: drafting/revising the manuscript, study concept or design, accepts responsibility for conduct of research and final approval, study supervision. Julaine M. Florence: drafting/revising the manuscript, study concept or design, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data, study supervision. Shree Pandya: drafting/revising the manuscript, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data, study supervision. Jordan S. Dubow: drafting/revising the manuscript, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and final approval. James M. Meyer: drafting/revising the manuscript, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data.
研究资金
本研究提供的赞助资金北欧美林陶氏和肌肉萎缩症协会(MDA)。
信息披露
r . Griggs Sarepta疗法的顾问,竹疗法,马拉松制药、LLC和PTC疗法,并持有国家卫生研究院,MDA, PPMD支持研究DMD的糖皮质激素。j·米勒,c·格林伯格,d .费林,a Pestronk报告没有披露相关的手稿。j . Mendell说担任首席研究员在研究Sarepta支持疗法和aveXis Inc . r .莫克斯利w·王,j . Kissel报告没有披露相关的手稿。诉库克是MDA的一名员工。m . Vanasse j·弗洛伦斯,美国迪亚报告没有披露相关的手稿。马拉松制药,LLC的j . Dubow是一个员工,并持有股票期权。马拉松制药,LLC的j·梅尔是一个员工,并持有股票期权。罗伯特·c·Griggs充分负责数据分析和解释,进行的研究。Griggs博士已经完全访问所有的数据和有权发布任何和所有数据分开,除了任何赞助商。协议(和任何修正案)和知情同意的声明是一个机构审查委员会批准(IRB)之前,每个中心的启动。 Marathon Pharmaceuticals, LLC, is issuing this clinical study report after Nordic Merrell Dow Research Inc. discontinued development of deflazacort in the United States for the treatment of patients with DMD. A confirmed list of IRBs involved is not available. Available information on IRBs consulted, based on participating physician recall, is available at the request of the editor. Go to首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢乔纳森Sokolowski博士访问医疗、LLC社论援助包括生产的表和数据。访问医疗、LLC收到资金从马拉松制药、LLC的社论援助。作者还要感谢Drs。迈克尔•布鲁克杰拉尔德Fenichel、摩根大通(J.P.布沙尔和j·罗宾逊的性能研究的贡献。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章所支付的加工费是马拉松制药、LLC。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2016年3月10日。
- 接受的最终形式2016年7月29日。
- ©2016美国神经病学学会的首页
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