文摘
摘要目的:预测可能的风险和路易体痴呆(下文)与阿尔茨海默病痴呆(AD)患者的海马体积(高压)轻度认知障碍(MCI)遗忘或nonamnestic认知领域的障碍。
方法:MCI患者从梅奥诊所(n = 160)阿尔茨海默病研究中心,参与核磁共振研究基线从2005年到2014年,与大约每年随访临床评估。HVs分析使用FreeSurfer从3 t磁共振(5.3)。海马萎缩决定从最正常的第十百分位测量分布在一个单独的队列的患者临床诊断AD痴呆。subdistribution风险比率可能下文和AD进展为痴呆被考虑竞争风险估计。
结果:在中值(范围)随访2.0(0.7 - -8.1)年,MCI患者20例(13%)进展可能下文,和61年(38%)发展为AD痴呆。估计subdistribution风险比(95%置信区间)正常高压相对于发展为AD痴呆海马萎缩为0.56 (0.34 - -0.91;p= 0.02)后,考虑到竞争的风险。估计的风险比正常高压相对于海马萎缩进展可能下文是4.22 (1.42 - -12.6;p= 0.01)后在调整了年龄和在模型中包括MCI亚型。
结论:保存海马体积与可能的风险增加有关下文与广告竞争在MCI患者痴呆。保护高压可能支持前驱的下文在广告,尤其是在MCI患者nonamnestic特性。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- dsm - iv=
- 精神疾病诊断与统计手册(第四版) ;
- HVa=
- 海马体积根据颅内总额进行调整;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- NIA=
- 国家老化研究所;
- RBD=
- REM睡眠行为障碍
识别轻度认知障碍(MCI)患者与路易体痴呆的风险(下文)对早期干预至关重要。遗忘型MCI的建立基于临床以识别人阿尔茨海默病(AD)痴呆的风险。1,2MCI患者在nonamnestic障碍认知领域可能会在下文的风险增加。3,4我们之前已经证明进展可能下文对广告的竞争风险更高nonamnestic MCI患者而遗忘MCI。5
海马体积在临死前的患者MRI是保存在下文有很少或没有额外的广告病理学尸检。6,- - - - - -,8海马体积较低在下文患者增加Braak神经原纤维缠结阶段不管路易身体疾病病理学的严重性。7此外,而海马phospho-tau负担与海马萎缩有关,α-synuclein负担似乎并不影响全球患者海马容积路易体病理。9因此保护海马体积可能预测MCI的发展为下文对广告。
我们的目标是两个褶皱:(1)确定的风险可能下文占发展为AD痴呆与MCI患者海马容积有关,广义的障碍遗忘或nonamnestic认知领域;和(2)独立确定MCI亚型和海马体积会有助于预测的风险可能下文在MCI和广告。
方法
参与者。
连续MCI患者从梅奥诊所(n = 160)阿尔茨海默病研究中心参与核磁共振研究在2005年10月到2014年1月随访大约每年与临床评估和神经心理测试。包括,患者的诊断MCI和至少一个临床随访评估2015年1月底。诊断是由一个共识委员会包括神经学家、神经心理学家,护士评估每个参与者。已知的神经系统疾病,如癫痫患者脑部肿瘤,或物质滥用,可能会影响认知功能被排除在外。
MCI的操作定义是基于通过历史从病人和临床判断对于大多数病人从一个线人。发布标准被用于诊断:认知投诉,认知功能不正常的年龄,认知能力下降,基本上正常的功能活动,没有痴呆。10此外,MCI患者分为1 4 MCI亚型10:(1)遗忘MCI单极,如果损伤只是在内存域;(2)遗忘MCI多个域,如果损害是在内存域和一个或多个nonmemory域等语言,关注/执行功能,和视觉空间的处理;(3)nonamnestic MCI单极,如果损伤在一个nonmemory域和记忆是相对保存;和(4)nonamnestic MCI多个域,如果损害是在多个nonmemory域相对保存的内存。我们分组患者单一和多个nonamnestic MCI患者由于小数量的多个域nonamnestic MCI (n = 9)。
痴呆是基于dsm - iv诊断标准,可能AD痴呆的诊断是基于国家老龄研究所(NIA)里根标准,11尽管所有也实现了NIA-Alzheimer协会临床标准,12和诊断可能下文是基于第三财团标准。13在MRI海马保护不是一个核心或支持这些标准的特点,因此不会导致的诊断可能的下文。下文的临床特点进行评估以以下方式:帕金森症的存在是通过统一帕金森病评定量表评估第三部分;视觉幻觉的特征被完全成形,而不是局限于单个事件,而不是与另一个医学问题,治疗,或高级痴呆;波动被认为是现在如果病人在梅奥波动问卷得分3到414;和可能的REM睡眠行为障碍(RBD)被诊断为梅奥通过睡眠polysomnography-confirmed样本来自社区的问卷调查验证,显示敏感性为100%,特异性为95%15使用发布标准的诊断RBD的黄金标准。16
核磁共振成像
所有的参与者在3 t接受核磁共振检查。三维高分辨率magnetization-prepared快速梯度回波采集了海马体积测量。海马体积测量与FreeSurfer软件(版本5.3)和颅内总额的调整(HVa)计算剩余的线性回归海马体积与颅内总额。海马萎缩决心HVa测量分布上第十百分位的临床诊断AD痴呆患者在此前的一项研究中从一个独立的群体。17在二次分析中,我们得出HVa截止使用上第十百分位为海马萎缩HVa测量的AD转换器在我们的样例。
统计分析。
我们总结患者的基线特征用中位数(四分位距)连续变量和计数(百分比)为分类变量。因为有两个相互竞争的利益结果,AD痴呆和可能的下文,标准的生存方法不适当,可能会给有偏见的结果。我们使用比例subdistribution危害回归生存模型考虑竞争风险,18在R中实现包cmprsk。我们估计累积临床可能下文或AD痴呆的发生率在两组:那些没有海马萎缩。因为时代发展为痴呆的重要推动力,年龄是用作年龄影响的时间尺度更严格的控制。我们总结了竞争风险模型使用的结果p价值观和subdistribution风险比率从采用方法的概率估计一个特定的痴呆的结果在一个时刻,鉴于特定痴呆迄今为止并没有发生。我们绘制的累积概率广告或可能下文的团体,没有海马萎缩,使用一个年龄范围覆盖最早最年轻的(48.8)(90.5)年龄与一个事件。类似的方法使用多变量模型被用来确定海马体积的贡献+ MCI亚型与nonamnestic障碍与遗忘MCI单极(MCI)和贡献的海马体积+临床特征的存在(RBD、震颤麻痹、视觉幻觉和波动)在预测竞争可能路易体痴呆AD痴呆的风险。
结果
特征研究对象的基线中列出表1。后中值(范围)随访2.03(0.69 - -8.10)年,MCI患者发展为AD痴呆(n = 61;38%),可能下文(n = 20;13%),或其它痴呆(n = 14;9%)额颞叶痴呆(n = 4)等多系统萎缩(n = 1),进步迟滞型失语症(n = 3),语义痴呆(n = 2), logopenic进行性失语(n = 1),后皮质萎缩(n = 1),或corticobasal综合症(n = 2),或死亡(n = 3;2%)。因为广告痴呆和可能的下文2竞争结果的兴趣,MCI患者死亡或进展到其他痴呆被审查时发展为痴呆或死亡。AD痴呆不寻常组有较高频率的女性(p= 0.005)和APOEε4运营商比可能下文不寻常集团(p= 0.004)。AD痴呆不寻常组中位数较低痴呆量表得分在基线相比可能下文不寻常集团(p= 0.02),但细微精神状态检查分数相似(p= 0.53)。
而大多数的MCI患者被诊断出患有遗忘MCI单极(n = 89;56%),多个域遗忘MCI (n = 34;21%)和nonamnestic MCI (n = 37;在基线23%)不太频繁。一半的MCI患者发展到可能下文被诊断出患有nonamnestic MCI (n = 10;50%);相反,大多数的MCI患者发展为AD痴呆被诊断出患有遗忘MCI单极(n = 42;在基线69%)。临床特征的下文中大多数MCI患者进展可能下文(n = 19;95%)和一些有2个或更多(n = 16; 80%) or 3 or more (n = 9; 45%) of these clinical features present at baseline. On the contrary, a few of the patients with MCI who progressed to AD dementia had 1 (n = 7; 11%) and none had 2 of the clinical features of DLB present at baseline. HVa were smaller in the AD dementia progressor group compared to the DLB progressor group at baseline (p< 0.001)(图1)。而大多数的MCI患者发展到可能下文HVa正常(n = 17;85%),大部分的MCI患者发展为AD痴呆海马萎缩(n = 37;使用以前公布的截止61%)。17
HVa MCI患者没有发展为阿尔茨海默病(AD)或与路易体痴呆(下文),MCI患者进展到下文,MCI患者发展为广告在随访中。黑眼圈表明那些标记为异常HVa生存分析。
HVa的比例风险模型预测竞争广告痴呆的风险和可能下文亦表明,MCI患者保存HVa有较高的风险可能发展为下文(与广告竞争痴呆)相对于那些海马萎缩估计subdistribution风险比为5.8 (1.86 - -18.0;p= 0.002)。相反,MCI患者保存HVa AD痴呆的发病风险降低(与可能的下文)相对于那些海马萎缩估计subdistribution风险比为0.56 (0.34 - -0.91;p= 0.02)。曲线显示的竞争发展为AD痴呆的风险的概率和概率下文中显示图2。我们构造的多变量模型来确定海马体积提供可能的下文信息和广告MCI亚型的危险时调整。我们研究了MCI患者在nonamnestic障碍认知领域(即。,nonamnestic MCI and amnestic MCI multiple-domain) compared to amnestic MCI single-domain, and normal HVa compared to atrophic HVa as predictors of probable DLB and AD dementia risk. In model 1, multidomain-amnestic MCI (p= 0.002)和nonamnestic MCI (p= 0.0003)相比,单极遗忘MCI和正常相比HVa萎缩性HVa (p= 0.02)发展到可能的路易体痴呆的发生风险增加痴呆占竞争广告。在模型2中,我们结合multidomain-amnestic MCI和nonamnestic MCI组为一个组的MCI患者在nonamnestic障碍认知领域。MCI在nonamnestic障碍认知领域(p= 0.0003)相比,单极遗忘MCI和正常相比HVa萎缩性HVa (p= 0.01)进展的风险可能增加下文占竞争广告痴呆。个人subdistribution危险比率为2模型中列出表2。在二次分析中,我们使用了HVa截止(上第十百分位)海马保存或萎缩来源于广告不寻常的mci在我们组,结果没有变化(表e 1首页Neurology.org)。
下文和AD进展累积发生率在轻度认知障碍患者正常海马(保存)和海马萎缩。海马体积是根据颅内总额进行调整。年龄是用作时间表。
核心和暗示的临床特征下文的预测进行了测试在一个单独的多变量模型来确定海马卷时提供信息可能路易体痴呆广告风险调整这些下文在MCI患者的临床特征。MCI的临床特征下文(RBD、震颤麻痹、视觉幻觉和波动)MCI相比没有任何这些特性之一(p< 0.001)和正常相比HVa萎缩性HVa (p= 0.048)进展的风险可能增加下文占竞争广告痴呆(表依照)。
讨论
MCI患者,保护海马体积与更高的风险可能发展为路易体痴呆的发生与发展为AD痴呆的风险。竞争风险分析假设的MCI患者痴呆进展将进展可能下文或广告。因此subdistribution痴呆的结果估计危险比使用其他痴呆症的结果作为一个竞争风险。MCI患者保存海马体积有危害的风险进展可能下文5.8倍的海马萎缩,当占竞争发展为AD痴呆的风险。此外,保存海马体积预测发展的危害风险可能下文以及MCI诊断与障碍nonamnestic认知领域有或没有记忆障碍。
海马萎缩与更高的MCI患者发展为AD痴呆的风险。19基于这些观察,海马萎缩是包括在研究标准支持MCI诊断由于广告。2然而,MCI的根本病因,广义的障碍遗忘或nonamnestic认知领域,是异构的。1血管和路易的身体疾病都可能导致在MCI患者认知困难。20.,21此外,海马体积可能相对保存在MCI患者,尤其是在那些nonamnestic MCI。22
保存在当前的研究中,海马体积预测发展为下文占竞争发展为AD痴呆的风险,即使考虑nonamnestic MCI相比遗忘MCI单极诊断。nonamnestic认知领域的障碍,尤其是在注意力和视觉空间处理领域,增加的风险可能在MCI下文。4,5,23虽然nonamnestic MCI的特点是海马体积的相对保存,海马萎缩可能出现在一些nonamnestic MCI患者。22此外,海马萎缩在多个域患者遗忘MCI很常见,这些患者可能下文和AD痴呆的风险。3,5,20.,23因此,区别的MCI患者会发展为下文对AD痴呆可能不清楚只有MCI亚型。从当前的研究数据表明,海马体积预测进展可能下文以及MCI亚型。
内侧颞叶结构的相对保存是一个支持特性的3日报告下文联盟标准,分类功能,通常出现在下文。13然而,作为一个支持功能,保护海马体积不可能路易体痴呆的发生导致诊断是基于存在2个或更多的核心和提示功能。24特别是海马萎缩表明额外AD-related神经原纤维缠结病理可能下文案例中,可能区分混合广告和路易的身体疾病患者病理与下文。6,- - - - - -,9保护海马体积也观察到患者的海马的广告,25因此并不是特定于下文。我们审查的个体发展为痴呆症状除了广告痴呆或可能下文发展为痴呆的时候和几个患者以及那些接受了临床诊断可能下文或广告痴呆可能有非典型AD病理。26,27保护海马体积的非典型AD痴呆可能减少保存海马体积的特异性预测可能发展为MCI的下文。此外,缺乏海马萎缩的可能,而阳性预测值低认知正常个体;因此,应用程序将是有限的MCI患者。
我们的研究有局限性,需要解决。首先,研究对象是来自一个阿尔茨海默病研究中心的痴呆临床样本,这是相对较小,很容易确定偏差。流行病学研究,研究从MCI过渡到可能的路易体痴呆的作用生物标志物在预测这种转变是必要的。此外,感兴趣的结果是可能下文或广告痴呆的临床诊断。下文是批评的临床诊断标准低灵敏度。28,29日此外,满足患者的临床标准可能下文亦可能有额外的广告病理学和路易的身体疾病病理AD患者可能出现痴呆。因此,我们的许多情况下可能有混合广告和路易的身体疾病症状。病理诊断的确认下文和广告是至关重要的。许多MCI患者一个或多个核心和暗示的特点可能的下文。我们发现,海马体积可能预测下文vs广告诊断除了这些临床特征。然而,这一发现进行解释时应特别谨慎,因为下文与AD诊断预测是基于竞争的特性用于诊断可能的下文,和另外的临床特征模型引入了多重共线性预测因子之间的相关性。autopsy-confirmed和纵向跟踪的MCI患者需要确定核心的敏感性和特异性,暗示路易身体疾病的临床特征在MCI的阶段。3,30.最后,大约49%的MCI患者在随访期间我们的队列是稳定的。预计将会有进展的患者可能下文或广告痴呆MCI组稳定的未来。
在连续的MCI患者转诊诊所,我们证明了那些保存海马卷可能下文的风险增加,竞争与发展为AD痴呆的风险,即使考虑到MCI亚型。因此nonamnestic功能和海马保存可能考虑识别MCI患者的风险可能的下文。更好的应对胆碱酯酶抑制剂,抑制神经的敏感性可能需要解决在MCI患者可能会进展可能的下文。
作者的贡献
Kantarci博士:研究概念和设计,采集的数据,分析和解释数据,起草手稿。t . Lesnick:研究概念和设计,分析或解释的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Ferman博士:研究概念和设计,采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。S.A. Przybelski:研究概念和设计,分析或解释的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Boeve博士:采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。史密斯博士:采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。克雷默博士:研究概念和设计,分析和解释数据的重要修订手稿的重要知识内容。Knopman博士:采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。杰克博士:采集的数据,分析和解释数据,关键的修订手稿的重要知识内容。彼得森博士:采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。
研究资金
NIH (R01 AG040042、R01 AG11378 P50 AG16574, U01 AG06786, C06 RR018898), Mangurian基金会,史密斯和罗伯特·h·克拉丽斯和阿比盖尔范布伦老年痴呆症疾病研究项目。
信息披露
k . Kantarci是数据安全监测委员会武田全球研发中心有限公司;数据监测委员会辉瑞和詹森免疫治疗老年痴呆症;和由美国国立卫生研究院资助(R01 AG040042(π),一下R21 NS066147(π)P50 AG44170 /项目2π,P50 AG16574 /项目1(π)和R01 AG11378[共同])。t . Lesnick报告没有披露相关的手稿。t . Ferman由美国国立卫生研究院资助(P50-AG16574)和Mangurian基础。美国Przybelski报告没有披露相关的手稿。b . Boeve曾作为临床试验的研究者由通用电气医疗集团和论坛药品;从出版的一本书里提到收到版税痴呆的行为神经学首页(剑桥医学,2009);是τ财团的科学顾问委员会;咨询了Isis药品;和接收来自国家卫生研究院研究支持(U01 AG045390, U54 NS092089, P50 AG016574, UO1 AG006786, RO1 AG015866, RO1 AG032306, RO1 AG041797)和Mangurian基金会。g·史密斯是由美国国立卫生研究院资助的。w·克雷默是由美国国立卫生研究院资助的。d . Knopman担任副主编首页®;上一个数据安全监测委员会礼来制药;是一个数据安全监测委员会Lundbeck公司制药和黛安研究它是一家;担任顾问TauRx制药2012年11月结束;是一个研究者在临床试验中由巴克斯特和Elan药品在过去2年;目前正在临床试验由一名调查员TauRx;和接收研究来自美国国立卫生研究院的支持。c .杰克作为顾问詹森,Bristol-Meyer-Squibb,通用电气公司,强生公司;参与临床试验由Allon和巴克斯特,Inc .);和接收研究支持辉瑞公司,NIA (AG11378(π)P50-AG16574(共同)和U01-AG024904-01[共同]),和亚历山大家族阿尔茨海默病研究教授梅奥的基础。 R. Petersen serves on scientific advisory boards for Elan Pharmaceuticals, Wyeth Pharmaceuticals, and GE Healthcare and receives research support from the NIH (P50-AG16574 [PI] and U01-AG06786 [PI], R01-AG11378 [Co-I], and U01–24904 [Co-I]). Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文由作者支付加工费。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年9月28日。
- 接受的最终形式2016年8月24日。
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