文摘
摘要目的:调查的影响,激素疗法对大脑结构在随机,双盲,安慰剂对照试验在最近的绝经后妇女。
方法:参与者(42-56岁5-36个月内过去更年期)在科隆诺斯早期雌激素预防研究中被随机分配(1)0.45 mg / d口服马结合雌激素(中东欧),(2)50μg / d皮肤17β-estradiol,或(3)安慰剂和补丁48个月。口服孕激素(200 mg / d)给每个月积极治疗组12天。MRI和认知测试在参与者的一个子集进行基线,18岁,36岁,48个月的随机化(n = 95)。整个大脑的变化,心室,卷,和白质高密度和全球认知功能的测量。
结果:较高的心室扩张观察在中东欧和17β-estradiol组与安慰剂相比;然而,这种差别十分明显只在中东欧集团(p= 0.01)。心室扩张率与利率相关的脑容量下降(r=−0.58;p率≤0.001)和卷(增加白质高密度r= 0.27;p= 0.01)在调整了年龄。更改中东欧和17β-estradiol组之间没有不同的核磁共振的措施。全球认知功能的改变并不是不同的整个群体。
结论:心室容量增加到更大程度上与安慰剂相比,最近更年期妇女收到了中东欧但没有认知能力的变化。因为样本量太小和后续限于4年,研究结果进行解释时应特别谨慎,需要确认。
证据的分类:本研究类我提供证据证明大脑心室体积更大程度上增加最近更年期女性收到口头中东欧与安慰剂相比。
术语表
- 中东欧=
- 马结合雌激素;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 保持=
- 二氧化钛早期雌激素预防研究;
- 突发奇想=
- 妇女健康倡议记忆研究;
- 研究负责人=
- 白质hyperintensity
激素疗法与马结合雌激素(中东欧)和醋酸甲羟孕酮发起绝经后老年痴呆症的风险增加妇女健康倡议记忆研究(幻想)。1激素疗法的替代配方能否保持神经元完整性,降低老年痴呆症的风险在更年期早期当管理仍然是有争议的。2,- - - - - -,10决定的影响,激素治疗绝经后早期年痴呆症的风险需要数十年的随访。然而,非侵入性成像标记相关认知健康已经被认为是短期代孕的结果来评估绝经期激素治疗对大脑的影响。因此,与年龄有关的大脑结构的变化在MRI可以用来衡量的影响雌激素在绝经后妇女的大脑。
克罗诺斯早期雌激素预防研究(保持)测试的假设更年期早期绝经后激素治疗会减缓动脉粥样硬化的进展。11然而,荷尔蒙疗法并不影响动脉粥样硬化的进展12或认知功能13在4年的激素疗法。我们报告一个辅助研究的结果使,来确定口服中东欧和皮肤的影响进行17β-estradiol治疗脑磁共振结构4年来的变化。心室体积变化被选为主要的措施,因为它是最可靠的测量结果与衰老相关的大脑结构的变化和认知功能。14二次结果措施包括改变(负责人)在整个大脑白质高密度卷。
方法
参与者。
一直是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验在最近更年期妇女(n = 727)。参与者参加持续42岁至59岁,在5到36个月过去的最后一次月经,在心血管的健康有益。11一个辅助MRI研究不断进行从2006年2月到2011年8月梅奥诊所的研究激素治疗对脑结构的影响。排除标准为招生辅助KEEPS-MRI研究MRI禁忌症的安全性和神经紊乱。
基线MRI检查和认知测试完成后随机化隐藏分配和治疗开始之前。治疗如下:(1)口服中东欧(0.45毫克/天;结合雌激素,辉瑞,纽约,纽约);(2)皮肤17β-estradiol(17β-estradiol皮肤补丁,50μg / d;Climara,拜耳医疗制药公司,韦恩,NJ);或(3)安慰剂和补丁。雌激素通过两种不同的管理路线,口服或皮肤,因为口服雌激素的增加静脉血栓形成的风险。这是假设皮肤17β-estradiol会有不同的影响动脉粥样硬化和血栓栓塞疾病的风险因素相比,口服中东欧。孕酮口服(微缩黄体酮,200毫克/天;Prometrium, AbbVie Inc .,北芝加哥,IL) 12天开始每个月都积极治疗组保护子宫内膜。 Follow-up MRI examinations and cognitive testing were performed at 18 months (estrogen-only phase), 36 months (progesterone phase; to determine whether there would be an effect on the trajectory of change in outcome measures due to progesterone), and at 48 months (estrogen-only phase).11
标准协议的审批、登记和病人同意。
目前的研究(NCT00154180;https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00154180梅奥诊所)批准的机构审查委员会(没有。224104)。所有参与者提供书面知情同意。
认知测试。
一个验证性因子分析被用来评估基线认知的底层结构的数据不断认知和情感的研究,并得出总结分数(n = 662)。15符合使用标准的标准模型,综述了认知变量在4特定独立域和一般代表全球认知功能域。16
磁共振成像。
核磁共振的研究进行一个1.5特斯拉系统,与摘要相控阵线圈(通用电气医疗集团,沃基肖,WI)。三维,magnetization-prepared快速捕获梯度回波序列容量分析,收购和fluid-attenuated反转恢复(天赋)MRI收购的量化研究负责人体积。心室和整个大脑的变化量计算自动从每个注册magnetization-prepared快速捕获梯度回波扫描对使用边界积分转移和表达从基线为每立方厘米的体积变化随访时间点如前所述。17边界积分转移是为了监视大脑结构变化和治疗效果在阿尔茨海默病的临床试验。18
研究负责人卷来自天赋的半自动的分割图像如前所述。19短暂,负责人天赋图像分割使用自动化slice-based种子初始化和区域增长的方法。训练图像分析师(S.Z.),盲法治疗组以及后续的顺序扫描,检查分段研究负责人面具覆盖在天赋上的形象。每一个分割图像视觉相比未处理的天赋形象和假阳性负责人标签产生的工件编辑被排除在研究负责人面具。研究负责人面具的后续扫描基线相比也直观地研究负责人一致的编辑的面具的工件。基线的天赋扫描质量控制失败,因此被排除在分析之外。纵向变化研究负责人表示在立方厘米为每个随访MRI体积变化的基线。
统计分析。
基线特征比较组间使用方差分析之后,图基成对测试,2-samplet适当的测试,或Fisher精确测试。从基线的变化结果显示使用块平均值及其相关的95%置信区间在每个时间点。结果变量之间的关联在48个月使用散点图和皮尔逊相关系数调整的时代。在二次分析中,整个大脑的变化百分比,心室,负责人卷18岁以上,36岁,48个月的中东欧和17β-estradiol组与安慰剂相比了t测试。
心室和全脑容量、负责人和全球认知得分变化随着时间的推移,使用线性混合模型建模作为一个先天的计划,与含有时间从基线的每个模型,从基线×治疗组治疗组和时间作为固定后果预测的相互作用。这些模型合并科目的拦截和斜坡的随机效应。与它们相关的系数估计95%的置信区间,对这些模型和类别的意义被报道。治疗方法相互比较和安慰剂。治疗时间交互的主要兴趣因为任何治疗效果可能会表现为轨迹的改变随着时间的推移而不是突然跳的大小的结果。因为主要分析影响每个2的激素疗法对大脑结构是先天决定的,没有调整为多个比较在报道这些结果。此外,结果2激素治疗组不合用,因为不同的剂型和给药途径。
我们主要分析心室卷使用线性混合模型,与α= 0.05,最小的团体大小29保守估计,有80%功率检测组之间的差异随着时间的推移在山坡上0.296厘米3每年。例如,对于一个女人从基线心室体积的平均值是19.6厘米3每年增加1.5%可以被检测到,因为治疗(18个月后体积增加了2.3%,4.5%,36个月,48个月后和6.0%)。
结果
所有女性参加保持在罗切斯特的梅奥诊所(n = 118)被邀请参与辅助MRI研究。五个参与者被排除在外,因为神经紊乱或MRI禁忌症;12个女人拒绝参与。符合条件的女性进行了基线开始治疗前MRI (n = 101)。磁共振成像数据分析95参与者重复至少一个核磁共振检查18 (n = 92), 36 (n = 87), 48 (n = 79)个月(图1)。基线全球认知能力和全脑容量之间没有不同的治疗和安慰剂组。然而,心室卷在17β-estradiol治疗组(大p= 0.025)和负责人卷在中东欧治疗组(大p= 0.008)与安慰剂相比在基线调整后颅内总额(表1)。所有的参与者沉默梗塞基线和随访MRI检查。
参与和排除KEEPS-MRI研究显示。参与者一个基线MRI在开始治疗前,至少有一个随访MRI在18个月,36岁,或48包括在分析中。*有5排除基线MRI:核磁共振兼容植入(中东欧集团);颅后窝发育异常和脑积水(17β-estradiol集团);2参加者与多发性硬化和一位与会者良性脑瘤(安慰剂组)。有一个排斥的参与者患乳腺癌17β-estradiol集团在完成为期18个月的扫描和接受化疗。她在36个月48结构磁共振成像数据被排除在分析由于对大脑结构的潜在副作用的化疗。一个基线fluid-attenuated反转恢复扫描失败的质量控制,因此被排除在分析之外。中东欧=马结合雌激素;保持=二氧化钛早期雌激素预防研究。
在中东欧全脑容量减少(p= 0.004)和17β-estradiol (p= 0.002)治疗组,但不是在安慰剂组(p在48个月= 0.09)。然而,整个大脑体积的下降安慰剂组和治疗组之间没有明显不同(中东欧和17β-estradiol)。心室容量增加治疗(中东欧和17β-estradiol)和安慰剂组在48个月(p< 0.001)。增加心室容量更大的只有在中东欧治疗组相比安慰剂组(p= 0.01)。在中东欧研究负责人体积增加(p= 0.004)和17β-estradiol (p= 0.002),但不是在安慰剂组(p在48个月= 0.42)。然而,增加研究负责人卷不是当比较不同中东欧(p= 0.10)和17β-estradiol (p= 0.06)组安慰剂组(图2)。mixed-effects模型的结果进行了总结表2。变化的MRI措施中东欧和17β-estradiol组没有差异(表e 1首页Neurology.org)。
的意思是改变(cm336)和95%置信区间在18日,48个月全脑体积(A),心室体积(B)和(C)负责人卷。意味着全球认知的变化z分数和95%置信区间在18岁,36岁,和48个月显示(D)。增加心室成交量在中东欧治疗组比安慰剂组(p= 0.01),但不是17β-estradiol组相比安慰剂组(p= 0.09)。中东欧=马结合雌激素;研究负责人。=白质高密度
因为基线研究负责人卷在中东欧组高于安慰剂组,我们测试是否基线研究负责人修改治疗×时间交互通过添加基线研究负责人和基线研究负责人×时间混合模型。参数估计和p治疗价值×时间与没有基线调整是否不同。的主要兴趣在于可能影响基线研究负责人在重要中东欧和安慰剂心室体积变化的差异。调整后的基线研究负责人,心室容量增长在中东欧治疗组仍大于安慰剂组(p= 0.011),但没有达到统计学意义17β-estradiol组与安慰剂组相比p= 0.06)(表依照)。
增加心室体积百分比从基线到18岁,36岁,在中东欧和48个月大组而不是17β-estradiol组在各个时间点上均与安慰剂相比。相反,百分比增加负责人卷从基线在中东欧大组只在48个月17β-estradiol组和安慰剂相比只有在18个月(表3)。
全球认知功能并没有改变在治疗或安慰剂组,,没有全球认知变化差异中东欧,17β-estradiol,安慰剂组在48个月(图2)。
在48个月的随访中,心室体积的增加与全脑体积的下降(r=−0.58;p≤0.001)和负责人体积的增加(r= 0.27;p= 0.01)在调整了年龄。
在中东欧组,增加心室体积在18个月与治疗起始时间与更年期的发病年龄调整后。女性开始在更年期激素治疗后增加心室体积在18个月(r= 0.40;p= 0.03)。这种联系是弱在36个月(r= 0.35;p在48个月= 0.07)和(r= 0.26;p= 0.24)。相比之下,没有增加心室体积之间的相关性和时间的起始17β-estradiol治疗,在调整了年龄。
讨论
本研究的主要发现是,增加心室成交量大的利率最近更年期妇女接受口服中东欧疗法相比安慰剂/ 4年全球认知的变化没有显著差异。虽然利率变化的MRI措施中东欧和17β-estradiol组之间没有差别,心室体积增加的速度没有达到统计学意义17β-estradiol组与安慰剂相比,可能是因为我们的样本量有限,短期随访。此外,增加心室体积超过18个月的治疗在中东欧大集团如果在绝经期激素治疗开始后。
很难比较的结果与其他研究的结果本研究文学,因为早期的研究在老年妇女进行的,和结构的MRI评估横断面和纵向,并进行激素治疗开始后的许多年。然而,考虑到这些限制,更大的大脑结构变化与中东欧治疗与安慰剂相比目前的研究符合低地区的发现脑容量在发起的女性荷尔蒙疗法WHIMS-MRI 65岁或以上,当结构的MRI变化观察研究药物后停了下来。20.我们的研究结果还同意观察研究,发现大心室卷女性使用激素疗法21,22但与其他的研究显示,女性更大的脑容量使用绝经后激素治疗相比,女性没有。23,- - - - - -,26
虽然测量整个大脑和心室卷都是代理全球大脑结构的变化和相互关联,中东欧治疗和安慰剂组之间的差异具有统计学意义,当比较心室体积变化的利率而不是全脑体积变化的利率。这可能是由于噪声和测量变化的差异。事实上,小样本大小需要检测治疗效果使用心室体积变化而全脑体积变化。14
在MRI脑容量量化减少生理衰老期间和心室容量增加。27的脑容量下降加速前几年发展认知正常的老年人轻度认知障碍14或痴呆。28虽然结构MRI变化是适当的替代标记物跟踪临床神经退行性脑病理多年的发展认知能力下降的发病之前,他们可能不是最理想的标记检测特定的影响可能改变大脑功能或病理的治疗。29日年轻女性激素对大脑结构的影响的证据是有限的绝经前妇女的研究。经前雌激素和孕激素水平降低与心室容量增加,30.postmenstrual增加雌激素水平与心室结构的保护,甚至增加海马体积。31日此外,较大的灰质体积被发现在口服避孕药相比,使用者用户。32两个循环增加内源性激素和外源激素出现保护心室容量和管理增加绝经前妇女的脑容量,与本研究的结果与外源激素在绝经后妇女。因此,瞬态保留钠和水,一直在心室体积与经前增加内源性雌激素很低,不会解释这个发现心室体积增加绝经后妇女雌激素。
研究负责人体积逐渐增加只在中东欧和17β-estradiol治疗组而不是安慰剂组。这些增加负责人卷在48个月与心室容量的增加,这表明类似的机制可能是驱动这两种结构变化。加速大脑结构和体积变化研究负责人与老年人认知衰退相关联,包括缺血性小血管疾病和阿尔茨海默病。33纵向研究负责人和心室容量增长之间的关系一直在报道与动脉粥样硬化组,稍微比KEEPS-MRI研究的参与者(平均年龄53 vs 57年)和高百分比的男性,这表明脑小血管疾病可能是并行研究负责人和心室容量增长的基础。34虽然研究负责人的病理基础和心室体积增加女性具有良好的心血管健康尚不清楚,有证据表明KEEPS-MRI负责人增加参与者的研究与形成血栓的血液中微泡在基线。19形成血栓的微泡与动脉粥样硬化的进展。35
中东欧组心室体积增加少女性发起比绝经后激素治疗前,虽然只是在头18个月。本协会在36逐渐削弱,48个月的治疗。自平均启动时间中东欧更年期后20个月(范围:5-36),激素疗法的窗口少导致心室扩张似乎被限制在大约3年进入更年期。这个时间窗口可能会逐渐丧失绝经后雌激素受体α的大脑。36
女性参与KEEPS-MRI研究心血管和神经系统健康良好,受过良好教育,可能会限制泛化的结果更广泛的人口。然而,在这种均匀的人口相对健康的女性,激素疗法对脑结构的影响是独立的并发心血管或神经系统疾病。此外,样本大小和MRI脑容量很小的变化,限制统计力量。因此,变化观察到17β-estradiol组与安慰剂相比可能达到统计学意义的长期研究。进一步的调查,包括大量的参与者和更长时间随访是十分必要的。尽管与安慰剂治疗组没有在基线差异对于心血管疾病的风险因素,中东欧组负责人体积比安慰剂组。有些不同,观察组在基线是不足为奇的数量相对较少的女性包括在核磁共振成像辅助研究。随机化并不能保证一个平衡分配在治疗组数量很小。我们发现没有证据表明体积更大的负责人在基线调查结果影响心室体积变化。然而,我们承认,事后统计比较受到偏见。
在老年妇女接受雌激素治疗WHIMS-MRI,较低的区域脑容量更大的认知能力下降或痴呆。37相比之下,我们观察到大脑结构的改变超过4年的激素疗法并没有与最近更年期妇女认知功能的变化。解释缺席的影像学表现与认知的研究结果仍不确定。一方面,可能女性经验的脑部变化与激素治疗早期绝经期将延长随访期间发展认知能力下降,如果证实,成像研究发现将有助于未来的临床事件的早期代理人。另一方面,这些大脑的变化有可能停止激素治疗后消退,大脑的结构变化和妇女在绝经后妇女激素替代治疗的4年没有增加认知衰退的风险在更长的随访。38WHIMS-MRI研究,即使大脑体积较小的女性收到中东欧治疗与安慰剂相比年结束后治疗阶段,脑容量下降的利率仍类似于安慰剂组停止之后中东欧疗法。39因此,雌激素治疗的短期影响血管系统和大脑可能不同于长期影响,甚至反对。KEEPS-MRI研究的参与者被跟踪,以确定这些大脑结构的改变是持续4年的激素治疗后,是否女性将开发大脑的结构变化与临床检测认知衰退。
作者的贡献
Kantarci博士:设计或概念化的研究,数据收集、分析和解释数据,起草手稿,研究资金。Tosakulwong女士:分析或解释的数据,修改手稿。Lesnick先生:分析或解释的数据,修改手稿。祖克女士:分析或解释的数据,修改手稿。甘特博士:分析或解释的数据,修改手稿。格里森博士:数据收集、分析和解释数据的修改手稿。沃顿商学院博士:数据收集、分析和解释数据的修改手稿。道林博士:分析或解释的数据,修改手稿。Vemuri博士:分析或解释的数据,修改手稿。Senjem先生:分析或解释的数据,修改手稿。 Dr. Shuster: analysis or interpretation of the data, revising the manuscript. Dr. Bailey: analysis or interpretation of the data, revising the manuscript. Dr. Rocca: analysis or interpretation of the data, revising the manuscript. Dr. Jack: analysis or interpretation of the data, revising the manuscript. Dr. Asthana: data collection, analysis or interpretation of the data, revising the manuscript. Dr. Miller: design or conceptualization of the study, data collection, analysis or interpretation of the data, revising the manuscript, study funding.
研究资金
这项研究是由极光基金会资助二氧化钛长寿研究所和美国国立卫生研究院(NS66147, AG029624, AG44170)。资金来源没有参与研究设计、收集、分析、解释,或决定提交摘要。相应的作者有完全访问所有的数据在这项研究中,并最终负责决定提交出版。
信息披露
k Kantarci是辉瑞公司的数据安全监测委员会,武田全球研发中心,Inc .)她是由美国国立卫生研究院资助(R01AG040042,首席研究员(π),一下R21 NS066147(π),梅奥诊所阿尔茨海默病研究中心/项目1 P50 AG16574 / P1(π)P50 AG44170 /项目2(π)和R01 AG11378 [coinvestigator])。n . Tosakulwong t . Lesnick祖克,j . Gunter c·格里森w·沃顿,n . Dowling报告没有披露相关的手稿。p . Vemuri是由美国国立卫生研究院资助的。m . Senjem持有股票在基列,Inc . Inovio制药、美敦力公司,Oncothyreon, Inc ., PAREXEL国际。l•舒斯特是由美国国立卫生研究院(P50 AG44170 /核心B(π))。由美国国立卫生研究院资助的k·贝利(P50 AG44170 /核心B [coinvestigator])。w·罗卡报告没有披露相关的手稿。c .杰克为礼来公司提供咨询服务。他是由美国国立卫生研究院(R01-AG011378、RO1-AG037551 U01-HL096917, U01-AG032438, U01-AG024904)和亚历山大的家庭老年痴呆症教授梅奥的基础。美国就是为了是由美国国立卫生研究院资助的。 V. Miller is funded by the NIA (P50 AG44170 [PI]). Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文由作者支付加工费。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年6月17日。
- 接受的最终形式2016年4月22日。
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