文摘
国际儿童多发性硬化症研究小组举行了首届教育计划,“世界儿童女士:全球更新”2014年9月讨论的诊断和管理进步和挑战小儿多发性硬化症(MS)和其他中枢神经系统神经炎症紊乱。亮点包括讨论修订的诊断标准,这使女士的分化,急性播散性脑脊髓炎,视neuromyelitis和其他神经炎症疾病。目前这些标准确定一个特定的临床和MRI特征诊断、生物标记的发展在未来可能被证明是有用的。还提供一个更新女士与儿童有关的环境因素风险和可能的结果,特别是缺乏维生素D。然而,最佳的维生素D摄入量和它的角色在改变,在孩子尚未建立。关于女士的结果,我们对认知的理解已经女士早发性的后果。然而,进一步的工作是需要定义的认知功能和其长期的结果在不同的患者样本和制定有效的战略认知康复专门针对儿童和青少年。最后,讨论了治疗策略,包括需要考虑额外的药物治疗方案和模式(升级vs感应),尽管治疗应根据个人的孩子。至关重要,儿童新代理女士的临床试验是必需的。虽然我们对童年的理解女士已经有所改善,还需要进一步的研究有积极的影响对孩子和他们的家庭。
术语表
- 亚当=
- 急性播散性脑脊髓炎;
- 广告=
- 急性脱髓鞘综合症;
- AQP4=
- aquaporin-4;
- CI=
- 置信区间;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 教育津贴=
- 欧洲药品局;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- IPMSSG=
- 国际儿科女士学习小组;
- MOG=
- 髓鞘少突细胞糖蛋白;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 动=
- 视neuromyelitis;
- NMOSD=
- 视neuromyelitis谱系障碍;
- RDA=
- 推荐膳食津贴
的进步我们的理解的流行病学、发病机理和治疗的多发性硬化症(MS)已经快速的在过去的几年里,将会对孩子产生积极影响。这样的进展儿科女士和神经炎症疾病的诊断和管理包括以下:
修订的诊断标准对女士来说,急性播散性脑脊髓炎(ADEM),视neuromyelitis在年龄谱(动)。
改进的理解认知的后果女士出现在童年。
额外的药物治疗方案,包括免疫抑制剂、免疫调节和口服药物,意识到需要儿童这些药物的临床试验。
考虑环境和饮食变化,能对患者MS,包括维生素D的补充。
讨论这些领域的临床和研究发展,挑战,影响孩子和女士,女士国际儿科研究小组(IPMSSG)举行了首届教育计划”的世界儿科女士:全球更新。”
IPMSSG有超过200成员。成员治疗或临床医生和研究人员正在研究儿童女士女士国际联合会赞助。可以找到更多的信息关于IPMSSG在其网站上(www.ipmssg.org)。
方法
参与者。
9月9日举行的会议是2014年在波士顿,马萨诸塞州,由美国国家社会,女士意大利社会,女士和女士国际联合会。《会饮篇》汇聚了来自19个国家的72名IPMSSG成员互相学习和分享经验和专业知识领域的儿童。
讨论
女士与动的诊断。
诊断的MS历来由临床检查,使用标准支持的核磁共振。在儿童中,诊断标准只有近年来定义和修改。1亚当与动需要区别于最新进展女士在生物标记(如抗体)可能在未来被证明是有用的诊断。
2007年IPMSSG发表共识定义小儿炎性脱髓鞘综合症。22007年,主要目标是定义常见的术语对MS的诊断,亚当,动校正和建立一个分类系统,以促进协作研究。一些质疑脑病纳入ADEM的标准。然而,脑病和polyfocal神经症状(ADEM) 12岁以下儿童年可以准确预测单相课程女士和低风险。3
2013年,IPMSSG修订了定义,其中包括更改后复发ADEM的分类。1升值,其他表型复发脱髓鞘疾病的发生如ADEM其次是复发性没有其他脑损伤(ADEM-ON)(详见“急性播散性脑脊髓炎:更新一个中枢神经系统炎症综合征,”p。S38)。修订IPMSSG定义使女士的MS诊断时首先攻击,如果基线MRI发现满足传播在时间和空间上的标准,按照麦当劳2010标准。
儿童诊断女士第一次攻击的时候根据2010标准不经历更频繁的复发4相比之前,不发展残疾儿童MS患者不符合标准的第一次袭击。5更严重的课程的预后因素包括更短的间隔1号和2号女士攻击,血清25 (OH)维生素D水平低,6并从严重的1日攻击不完全恢复。7,8
数据预测女士在儿科患者对治疗的反应(例如,复发或MRI特征频率)尚未公布。在未来,该集团同意将是可取的发展预后标记以个性化免疫调节治疗。
IPMSSG共识定义包括标准动。1动标准要求大脑MRI特征典型的女士。9国际板动诊断建议儿童和成人被分配成两组基于aquaporin-4 (AQP4)抗体与细胞状态测量分析:基于谱系障碍(NMOSD)与AQP4抗体或NMOSD AQP4抗体。有一些儿童和成人之间的差异动(详见“视Neuromyelitis谱系障碍在儿童和青少年中,“p。S59)。
脱髓鞘的病理和诊断。
当典型临床症状和共识MRI标准在儿科患者会见女士,不需要大脑切片,建立诊断。脑活检有助于建立诊断儿童与非典型严重急性脱髓鞘综合症(广告)。10临床孤立综合征患儿的病理结果(CIS)和类似于女士发现在成年人中,以一个更加突出的血管周的和实质炎症主要是T细胞(CD8 > CD4),一些B细胞和浆细胞,除了大量的巨噬细胞和小胶质细胞。其他重要特性包括汇合的髓鞘脱失remyelination的活跃迹象,急性轴突损伤的髓鞘脱失程度相对有限,并激活星形胶质细胞。有趣的是,孩子动显示与嗜酸性粒细胞炎症,融合性脱髓鞘和轴突和少突细胞损失。此外,动和AQP4抗体揭示儿童营养不良的星形胶质细胞和蛋白质AQP4损失和upregulation髓少突细胞糖蛋白(MOG)的蛋白质。亚当儿童的一个重要区别在于,炎症是主要和轴突相对保存。
自身抗体和诊断。
自身抗体最近引起了人们的关注,因为AQP4抗体在诊断和发病机理中的作用的动。11b细胞一直是涉及多种inflammatory-demyelinating疾病。寡克隆儿童乐队经常发现与CIS / MS。最近发表的文章数量检查的频率MOG儿童血清中抗体的广告。12MOG表达髓鞘的最外层的表面上。MOG抗体介导细胞毒性体外诱导补充。有一些初步的证据显示潜在的致病性。13,14汇集的数据表明,25%的儿童急性脱髓鞘MOG的抗体,和这种anti-MOG抗体的存在发生在亚当,复发性视神经炎,在一些儿童AQP4-negative NMOSD,和更少的儿童通常经历女士的第一次袭击。15,16的光谱MOG-associated疾病在童年需要进一步定义,还需要更多的研究来确定诊断和治疗的意义。
认知。
认知障碍是常见的成人女士。17这是儿童的研究较少。18,- - - - - -,20.儿童认知障碍可能不同的疾病负担活动(临床和MRI)较高,但有可能更好的儿童的大脑可塑性和赔偿能力。研究需要解决的问题是是否在正在进行的大脑成熟女士的发展导致的脆弱性增加认知功能障碍是否增加大脑可塑性提供相对的保护。认知障碍的儿童和女士估计发生在大约30%的情况下,尤其是在年轻的孩子。认知功能障碍的模式类似于成人的赤字信息处理速度、内存和执行功能。17不同语言的参与与温和的语言赤字女士可以有伟大的功能后果尤其是对于学术成果。大群的未来研究MS患者加上敏感结果措施和年龄组可能有助于更好的定义认知功能障碍的性质和课程在这个年龄段和相对风险因素不同的发展轨迹。
可能会有身体和认知障碍之间的分离。21整体收益的不可逆电动机残疾儿童比成人更慢,但在儿童早期认知功能障碍可能发生,已经被记载在CIS,可能进步没有运动障碍。女士的认知能力下降的变化在不同的报告。22,- - - - - -,25统一的敏感的评估措施和更长时间的随访大部分患者样本可以澄清问题相关的,下降的速度,相对风险因素,对学术的影响函数。心理困难是频繁,导致认知功能障碍:疲劳是报道在20% - -50%,抑郁的变化从6%提高到30%,26,- - - - - -,30.和其他精神疾病,如焦虑也会发生。31日疲劳和抑郁会削弱孩子的学业和日常运作和生活质量。
这些认知和心理问题的早期识别是非常重要的,所以,这些可以解决在家里和学校。早期疾病修饰治疗(DMT)是否保持认知功能尚不清楚。认知康复技术的发展根据孩子的需要是另一个主要的任务。最后,MRI在这个领域的研究是在早期阶段。32认知功能障碍与损伤有关大脑的负荷和胼胝体和丘脑的萎缩。功能性核磁共振的研究可能有助于理解底层机制和衡量认知康复治疗的有效性。
维生素D和女士。
在成人女士,研究表明,血清25 (OH) D水平较低的患者与健康对照组相比,女士33,- - - - - -,35似乎和维生素D水平低时临床复发而缓解。34高25 (OH) D水平也降低复发的危险,36,37开发新的或增强大脑MRI病灶和残疾成人发展与MS。38,39
加拿大国家前瞻性群组研究在儿科患者事件脱髓鞘表明,低血清25 (OH) D水平首先陈述与后续的风险增加有关MS诊断(危险比[HR] 1.1, 95%可信区间(CI) 1.00 - -1.25,每10 nmol / L减少)。3美国一项研究表明,在儿科患者复发风险女士或独联体呈负相关,血清25 (OH) D水平降低34%复发的风险每10 ng / mL (25 nmol / L)增加血清维生素D水平(发病率的风险比为0.66,95%可信区间0.46 - -0.95)。6这些观察导致维生素D补充剂的正在进行的临床试验来证实维生素D是否改变了疾病。
最优数量的维生素D摄入量对儿科患者女士仍不清楚。维生素D的推荐膳食津贴(RDA)建议由国家医学研究所600 IU /天所有个人超过1年的年龄。这RDA成立目标血清25 (OH) D水平50 nmol / L,这是决定特别关心维护骨骼健康,预防佝偻病,调节免疫功能。最佳的维生素D摄入量提高女士在孩子尚未建立。
总的来说,该组织认为600到4000国际单位维生素D3剂量可能是安全的。建立与年龄相关的口服剂量维生素D能够提高血清水平所需的范围,确定最佳剂量对频率和时间季节,并建立安全儿童维生素D补充口服剂量的范围与女士只会发生通过精心设计的前瞻性研究和随机临床试验。
疾病修饰治疗。
目前的一线治疗方案复发缓和包括interferon-β和醋酸glatiramer女士的免疫疗法40(详见“小儿多发性硬化症:传统的一线治疗和一般管理”)。然而,有些患者将会突破疾病与这些药物。升级是一个治疗的策略首先利用药物和低风险的,如果需要,先后采用药物与增加毒性。41当前升级治疗MS的概念涉及到切换失败的患者一线治疗更有效和高风险治疗(例如,natalizumab),尽管这些药物对儿童没有正式评估。标准化的算法和共识定义需要监控治疗结果,确定治疗失败,结构进行从一个到另一个水平的治疗。
不充分的治疗反应的定义是具有挑战性的。42目前的指标用于成人女士包括临床复发,MRI疾病活动(新的或提高或扩大病变),和权责发生制的不可逆残疾(通过扩展残疾状态量表(eds))。考虑到孩子很少展示持续显著的eds恶化,治疗反应算法结合临床复发和核磁共振的发现似乎合理。首次治疗儿科患者的事实有一个女士复发年率0.9 - -3.2的第一个2年,而一线儿童应该提供一个减少30% - -40%的复发,年复发率> 1可能代表一个治疗反应不足。通常标志着儿童MRI疾病活动和一个女士的意思是9新的病变后前6个月的随访中被描述在一个加拿大儿科女士队列。43目前还不清楚有多少新的或充当病变应考虑作为治疗反应不足的一个标志。
在其他自身免疫性疾病中,小组讨论,我们可能需要考虑诱导疗法的概念开始对一些高度活跃的疾病患者残疾的风险。
感应是一种方法从一开始就使用强大的免疫抑制药物的治疗疾病的目标停止疾病活动早期,重置免疫系统,和避免抗原决定基蔓延,防止不可逆的结构性破坏。积极的免疫抑制剂应考虑在有限的时间内,控制疾病,其次是风险较低的维持治疗药物(如醋酸glatiramer或interferon-β)活动性疾病患者和残疾的早期积累的风险。这种治疗策略可以理解,在这一点上从来没有记录工作甚至在成年女士。
有普遍认为治疗决定应该根据孩子的需要和地位,与年轻人讨论后和他或她的家庭。
治疗试验。
有一个缺乏证据的使用与儿童在儿童和女士。40美国食品和药物管理局(FDA)还没有批准治疗小儿女士欧洲药品局(EMA)已批准有限使用干扰素女士与女士大约40%的儿童青少年由于药物不耐受,停止治疗的副作用,或复发。需要新颖的治疗方法。一些新的药物显示功效III期试验中,已获批准或将成人女士EMA和FDA授权儿科研究新的药用产品。放弃不合适时可以开发儿童特定药物:这种疾病只发生在成年期,研究不可行,或者治疗不安全或无效的童年。在美国,孩子的最佳药品法案提供了自愿儿科药物评估和FDA儿科研究能够发出书面请求。行业开展这些研究的动机是一个附加的6个月的市场独占权。
几个挑战是确定女士在儿科临床试验,包括小的儿童数量,因为这是一种罕见的疾病。理想情况下,一个试验设计应该用于所有国家。研究设计与一个活跃的随机对照试验比较器或安慰剂。安慰剂的患者数量将减少需要研究,但一些监管机构是不可接受的,患者和临床医生,尤其是在研究持续时间很长。44成人使用的结果测量试验不一定是敏感测量残疾儿童。的严密性和强度诊所互访频繁,血液样本使研究的实施困难。策略来增加知识对临床试验进行儿科女士从业者进行了讨论。
有进展,我们对童年的理解女士和神经炎症紊乱;然而,需要进一步的研究来理解这些进步的诊断和治疗的影响。
修改后的定义和诊断标准使亚当与动从诊断女士女士现在分化可能的第一次攻击时,如果核磁共振发现满足麦当劳2010标准。核磁共振特性帮助女士的分化,亚当,与动。血清抗体针对AQP4提供诊断支持动,而抗体的临床和治疗重要性MOG仍有待澄清。
认知障碍、抑郁和疲劳都是儿童、女士的重要方面和发展认知障碍的康复和治疗策略和疲劳,和识别和处理情绪问题,适用于所有儿科患者临床试验女士维生素D的补充要求更好的确定维生素D补充影响疾病活动和剂量。
目前治疗一线免疫疗法在儿科,包括interferon-β和醋酸glatiramer。升级策略可能有利于儿童治疗反应不足。对于一些儿童积极疾病演变,归纳治疗可能需要考虑。
有限的证据与儿童在儿童与欧洲和美国女士授权儿科研究新的药用产品。虽然几个挑战女士在儿科临床试验已确定,策略实施解决这些,有一种强烈的愿望在儿科女士社区和IPMSSG进一步研究。
作者的贡献
所有作者导致采集的数据和解释(文献综述),写作,和关键的修订手稿。
研究资金
这个补充通过女士治疗基金的资助下,丹麦社会女士,女士德国社会,意大利女士协会国际联合会女士,女士研究基金会(荷兰)、国家社会女士(美国)和瑞士女士的社会。
信息披露
e·沃斯默接受谢礼说话/旅行费用从Idec, Teva, Genzyme,夏尔,UCB,默克公司Serono。她是一名调查员在试验Idec,赛诺菲和诺华。她的研究项目已经由英国女士女士社会,行为医学研究,伯明翰儿童医院研究基金会。t . Chitnis已收到个人赔偿顾问/咨询Idec, Merck-Serono,诺华,已收到Merck-Serono和诺华制药的研究支持。她是临床试验Genzyme-Sanofi和诺华的顾问委员会。d·波尔报告没有披露相关的手稿。m·阿马托获得研究资助和酬金作为演讲者和顾问委员会的成员由拜耳、Idec,默克公司Serono,诺华赛诺菲Genzyme, Teva, Almirall。b . Banwell作为无薪顾问诺华,Biogen-Idec,赛诺菲,Teva神经科学。她作为一个中心核磁共振临床试验由诺华的评论家。a . Ghezzi接受谢礼在Idec, Merck-Serono,诺华公司Genzyme, Teva,爱力根; for consultancy from Merck-Serono, Teva, Novartis, and Biogen Idec; and received support for participation in national and international congresses from Schering, Biogen Idec, Merck-Serono, Novartis, Genzyme, and Teva. R. Hintzen received honoraria for serving on advisory boards for Biogen Idec, Roche, and Sanofi. He participated in trials with Biogen Idec, Merck-Serono, Roche, Genzyme, and Novartis. L. Krupp received honoraria or consultation fees from Biogen, Novartis, Teva Neurosciences, Pfizer, Projects in Knowledge, Providence Health Services, and Multicell, and royalty payments from Avanir Pharmaceuticals, Abbvie Inc., Osmotica Pharmaceutical Corp., and Demos Medical Publishing; and received research funding from Novartis, Teva Neurosciences, Biogen Idec, Genentech, National Multiple Sclerosis Society, Department of Defense, National Institutes of Health, and the Lourie Foundation. N. Makhani received fellowship funding from the Canadian Network of MS Clinics and has received research funding from the Dairy Farmers of Ontario and Race to Erase MS. She is a site investigator for a clinical trial sponsored by Novartis. K. Rostasy has served on an advisory board for a pediatric MS trial with Novartis. M. Tardieu reports no disclosures relevant to the manuscript. S. Tenembaum served as an advisory board member or speaker for Merck Serono. She serves on a clinical trial advisory board for Genzyme-Sanofi. Professional travel/accommodations expenses have been awarded to her by Merck-Serono. A. Waldman receives funding from the NIH (NINDS K23), NMSS, Novartis, and Biogen. E. Waubant received funding from grants from the NIH, National MS Society, Race to Erase MS, and one educational lecture (Genentech); is an investigator in trials with Roche, Novartis, and Biogen; and is on the advisory board of a Novartis trial (volunteer). A. Kornberg is PI on 2 pediatric MS trials sponsored by Novartis and Sanofi. He has had travel support for educational meetings as a speaker by CSL Bioplasma, Novartis, and Biogen Idec. He has served on an advisory board for pediatric MS trials with Biogen Idec. Go to首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢所有的参与者在会议上,导致了讨论和共识声明;和下面的同事,他们搜查了文学和准备,审查,和编辑的知识内容工作组:诊断工作组:沃尔夫冈·勃拉克博士,博士Manikum Moodley,杰恩博士湖水,丹妮拉波尔博士,博士马克•Tardieu西尔维亚Tenembaum博士Emmanuelle Waubant博士,博士艾米Waldmann,凯文Rostasy博士。认知工作组:玛丽亚Pia阿马托博士,博士劳伦·克虏伯欢乐帕里什博士,博士利•布,大肠Portaccio博士,博士迈克尔•Absoud虹膜彭纳博士,夏恩Menascu博士Bianca Weinstock-Guttmann博士。维生素D工作组:Brenda Banwell博士,博士希瑟大红人Rogier Hintzen博士杰昆·佩纳博士wood博士Ponsonby Sunita Venkateswaran博士博士Dessa Sadovnick, Makhani Alberto Ascherio博士博士,博士的指甲。治疗工作组:丹妮拉波尔博士,芭芭拉博士Bajer-Kornek,安吉洛Ghezzi博士,谢丽尔海明威博士,博士彼得•Huppke伊万杰琳沃斯默博士,博士迈克尔•Kruer弗朗西斯科·帕蒂博士。临床试验工作组:马克Tardieu博士,Brenda Banwell博士,博士Tanuja Chitnis,博士Kumuran Deiva,安德鲁·科恩伯格博士玛丽Rensel博士艾米·沃尔德曼博士。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2015年8月19日。
- 接受的最终形式2016年3月28日。
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