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2016年8月30日 ;87(9补充2) 文章

环境和遗传因素在小儿炎性脱髓鞘疾病

Emmanuelle Waubant,wood Ponsonby,莫拉Pugliatti,希瑟大红人。,艾伦·m·Mowry,Rogier问:Hintzen
第一次出版2016年8月29日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003029
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多发性硬化(MS)的发生在儿童时期发生在大约5%的患者疾病成人女士有一个复杂的遗传和环境继承性。的一个主要危险因素,在儿科女士也证实HLA DRB1 * 1501。除了遗传因素外,很大一部分授予成人疾病易感性的环境风险因素,如低维生素D状况,暴露于吸烟、和远程eb病毒(EBV)感染。在孩子,暴露于吸烟和之前EBV感染已报告一直是风险因素女士维生素D的作用仍有待证实这个年龄类别。最后,尽管很有可能关键在疾病过程中,一些基因-环境交互作用和表观遗传变化已报告易感性女士为成人和儿童。女士的兴趣,一些风险因素也被修改与疾病相关的课程,如血清25 (OH)维生素D水平低的儿童和成人女士年龄也是一个明确的疾病修饰符的临床,CSF, MRI在儿童疾病表型。最后,虽然尚未解开关于分子程序在女士,有一个大的差距在我们知识的遗传和环境危险因素对小儿视neuromyelitis谱系障碍和急性播散性脑脊髓炎,只有合作研究将回答这些问题。

术语表

25 (OH) D=
人体内25 -羟维生素D;
广告=
获得性脱髓鞘综合症;
身体质量指数=
身体质量指数;
独联体=
临床孤立综合征;
巨细胞病毒=
巨细胞病毒;
EBV=
巴尔病毒;
GWAS=
全基因组关联研究;
HLA=
人类白细胞抗原;
HSV=
单纯疱疹病毒;
女士=
多发性硬化症;
动=
视neuromyelitis

在儿科了中枢神经系统脱髓鞘疾病,多发性硬化症(MS),包括临床孤立综合征(CIS)、急性播散性脑脊髓炎,视neuromyelitis(动)谱系障碍是最常见的。由于其长期性和比例更高的发生率,实质性的努力都集中在理解因素女士,尽管风险因素的研究动也在加速。1

尽管一些遗传和环境危险因素一直报道成人女士,2潜在的分子程序在很大程度上仍未知。儿童发病女士,尽管女士代表只有大约5%的发作,让我们质疑负载的遗传因素和环境因素导致疾病发作可能高于成年人疾病发展。这样的环境风险因素应该在年轻患者更容易识别,如果疾病过程在所有年龄组的玩重叠,这些信息可能会扩展到成人女士是不明原因疾病在儿童和成人发病相对少见。这可能是部分原因在于发展中枢神经系统和免疫系统的变化。

成人女士的暴露环境风险因素被认为在15岁之前发生的大部分。2因此,研究风险因素在儿科,在假定的窗口之间疾病的易感性可能大大缩短时间曝光行动和曝光时间捕获,从而提高这些观察结果的准确性和可靠性。这项工作评论我们的知识状态的有关危险因素和疾病修饰符儿科女士与动。大多数的关于这一主题的出版物使用18岁作为儿科截止或儿童期发病,但也有一些使用了16岁。

儿童的环境风险因素以外的易感性女士维生素D

居住的地方。

居住地在儿童时期,而不是血统,被假设是一个非凡的人口的行列式,女士年龄人口的风险。3研究的44儿科患者,573例成人女士居住在同一地区,前者更有可能报告加勒比,亚洲、中东血统,也不太可能报告欧洲遗产,与成人患者相比(女士表)。3

把这个表:
表

大量暴露于环境因素之间的联系和发展小儿多发性硬化症(MS)或视neuromyelitis(动)

感染。

病毒感染的作用期间获得童年一直关注但结果的解释是复杂的和与基因的相互作用可能推动协会。在一项病例对照研究189例早期小儿和66年儿科女士控制,eb病毒(EBV)核antigen-1血清阳性显著增加风险调整后女士的年龄,性别,种族,民族,和HLA-DRB1 * 1501/1503地位,而远程感染巨细胞病毒(CMV)有关的风险较低女士无论EBV血清阳性(表)。4远程感染单纯疱疹病毒(HSV) 1不是本身与疾病风险增加有关,但互动HLA-DRB1 * 15负面状态导致增加的可能性和女士HLA-DRB1 * 15积极保护女士被发现。5

围产期暴露了36个儿科患者动,与女士491,和224名健康对照的病例对照研究。1托儿所(接触其他儿童)和哺乳反过来被发现与儿科动(表)。没有明显的联系与EBV动剖腹产或被发现,巨细胞病毒,或1型单纯疱疹病毒抗体反应,或积极性HLA-DRB1 * 15的地位。

吸烟暴露。

父母吸烟被发现与小儿发病女士(显著相关表在129 MS)以人群为基础的病例对照研究病例从法国KIDSEP neuropediatric队列和1038控制。6剂量反应的效果持续时间的接触有利于一个可能的因果联系父母吸烟和风险制定女士在儿童或青少年时期。

风险期。

已知的差异在青春期前的性别比例和postpubertal女士7,- - - - - -,10导致调查在青春期和月经初潮的角色在决定的风险儿科女士在加拿大儿科脱髓鞘疾病研究中,11后来月经初潮年龄与减少相关的风险转换女士,独立于病人年龄获得脱髓鞘综合症(广告)发病和MRI的负担。11而初次月经初潮年龄已逐步下降了大约4年在过去的150年里,儿童和成人女士的频率增加了。这些证据是否有因果联系(即。,hormones acting as immune modulators and driving MS sexual dimorphism in childhood) or whether it is confounded or modified by other factors (e.g., lifestyle) remains to be investigated.

低维生素D状态。

在瑞典两个单独的嵌套以人群为基础的病例对照研究评估维生素D状况之间的关系(定义为循环体内25 -羟维生素D浓度[25 (OH) D])在早期的生活和女士的风险。12,13女士的风险相关的后代不是循环25 (OH) D水平测量的母亲在怀孕早期12或后代出生时。13进一步的研究,以确定产前和围产期女士维生素D状况具体涉及儿童的风险可能是必要的。

循环25 (OH) D水平通常低于预期与女士在儿童和成人。14然而,研究维生素D的状态在普遍情况下的价值评估维生素D作为风险因素女士post-MS出现维生素D状态可能是一个可怜的代理prediagnostic状态。因此,测量25 (OH) D水平的时候第一个临床表现是可取的。循环25 (OH) D水平出现广告,呈负相关的可能性女士在加拿大的孩子,15表明维生素d的保护作用尚未被证实使用健康对照组。

肥胖。

在加州女士儿科病例的病例对照研究和人口与控制(表)、超重和肥胖与后续的风险增加有关女士/ CIS女孩而不是男孩。16在另一个儿科病例对照研究,肥胖与风险增加有关小儿出现女士的男孩和女孩。17在童年和青春期肥胖与25 (OH) D水平较低有关,青春期前的肥胖和维生素D缺乏可能导致年轻初潮的年龄。年轻女孩展示广告,初潮的年龄预测后续MS诊断的可能性更高,这一发现坚持即使占高体重和低25 (OH) D水平观察到那些女士首先攻击。11很多因素,通常沉淀,相伴,或源于肥胖和初潮目前接受调查的pathobiological协会与风险然而,女士肥胖的相关性,其中维生素D状态和menarche-all都受到环境和遗传factors-complicates女士说明pathobiological过程潜在的病因。

饮食。

盐摄入量与特异性的食物频率问卷测量没有被报道与儿科女士情况密切相关。18多元分析相同的儿科研究显示低膳食铁的摄入量与儿科女士而其他营养物质,如脂肪、纤维和蛋白质并不与疾病相关。19

性。

几个报道强调,性别比例是不同的在11岁之前例发病比率接近1:1,而青少年的比例接近,在成人。7,- - - - - -,10

肠道微生物群。

共有160个操作分类单位已报告在儿科增加控制相比,女士在163年减少的情况下。20.复制这些结果建立前瞻性,并因此女士分子过程提供新的线索。

怀孕风险敞口和出生的方法。

孕产妇疾病在怀孕期间是最近报道与2.3倍增加有关儿科女士和剖腹产几率减少60%。21为这些变量在模型中调整,母亲的年龄和体重指数(BMI),在怀孕期间接触烟草烟雾,母乳喂养并不与风险相关的儿童接触杀虫剂女士怀孕期间通过父亲的职业或家庭使用也与儿科女士的风险增加有关。21

环境因素作为儿科疾病修饰符

有些科学家认为,女士一定会被认为是预后的危险因素因素,重要的是要注意,影响疾病的风险因素可能不再是重要的致病过程一旦启动。几个环境因素已确定的重要风险女士在成人或儿童,只有维生素D不足已被证明是相关课程在两个年龄组女士的特性。110年儿童pediatric-onset女士,每个10 ng / mL (25 nmol / L)增加25 (OH) D水平与随后的复发的风险减少34%(发病率比0.66,95%置信区间0.46 - -0.95),即使考虑了潜在的混杂因素。22

另一个潜在因素可能修改的儿科女士与发病年龄有关。一项研究表明,那些女士发病≤18岁,那些发生在很小的时候(< 11年)更有可能证明更少,但更支流,t2加权hyperintense脑损伤比那些11岁或更大。23进一步,这些早发型组更有可能证明比older-onset儿童解决脑损伤。同样,不同的脑脊液特点在11年以下的儿童已报告(见相关章节)。最近,据报道,perimenarche时代与复发的风险增加有关女孩的女士。24

女士最近,2儿科研究强调危险因素与复发风险相关。一个看的效果DRB1地位的协会25 (OH)维生素D水平与复发率和已确认的交互DRB1和维生素D。25第二份报告强调了潜在的肠道微生物群作用成分高厚壁菌门门丰富和缺席Fusobacteria门与复发的风险更高。26复制这些发现并可能提供新的线索女士分子过程。最后,盐摄入量与特异性的食物频率问卷测量不是儿科与复发风险相关的女士。27

遗传风险因子对儿科疾病易感性女士和修改

我们的大多数知识遗传学女士作为风险因素来自成人的研究。28鉴于孩子的罕见疾病,具体研究在儿童期发病,稀缺。对于许多疾病,儿童发病与遗传风险负担更高。这可能不是儿科的女士,因为它很少发生在一级亲属。29日替代机制可以解释儿童发病环境或表观遗传因素,最有可能的基因基因和基因-环境相互作用。大部分的新发现的人类白细胞抗原(HLA)风险基因与免疫功能有关,他们的许多基因产物可能与内源性或外源性病原体,和一些维生素D。30.

这些小说在pediatric-onset风险等位基因的频率女士需要深入调查。第一次研究整体遗传风险评分的一组57小说女士风险基因显示类似的风险分数在成人和儿童。童年和成人MS组比有显著较高的得分以人群为基础的控制。遗传风险得分明显不同于那些在儿童单相脱髓鞘综合症。31日几项研究表明显著倾斜HLA DRB1 * 1501女士在儿科患者与健康对照组与单相或个人广告。4,32,33白女士儿科患者的一项最新研究证实,除了强大的效果DRB1 * 150136岁的110个基因变异与成人女士也与儿童疾病相关。34实际上,一个更大的效果报告数的变异与成人女士相比,表明基因对儿科女士易感性可能有更强的影响。最后,在相同的队列,孟德尔随机化分析结果显示出较高的BMI和儿科女士发病之间的因果关联风险评分> 20所代表的BMI基因变异后性,血统,HLA-DRB1 * 15:01女士,110 non-HLA风险变异。35这通常是重要的研究发现一个更大的风险影响体重指数对青少年和成人体重指数。

非欧洲血统的孩子们一些观测显示更高的风险从低发病率地区居住的地区发病率相对较高,如欧洲和北美。5,29日,36

Non-HLA风险基因女士可能不同种族之间并无多大差别37和HLA-DRB1风险等位基因在欧洲以外的不那么频繁。因此风险增加对于儿科女士从低发病率地区人口现在居住在北美和欧洲地区风险更高强烈支持环境病因学的因素的一个重要的角色。

最后,最近的女士在儿科工作报告缺乏遗传祖先和复发的风险之间的联系。25

在儿科,易感性基因基因和基因-环境相互作用

基因基因和基因-环境交互的评价可以帮助解释遗传缺失然而,对于小儿女士的大多数儿科研究没有足够大的女士充分检查驱动交互。

在儿科病例对照研究中,女士的不利影响HLA-DRB1 * 15女士的风险被发现由HSV减毒免疫球蛋白G积极性,4成人病例对照研究发现复制。381型单纯疱疹病毒感染并不是本身与疾病风险增加有关,但HSV和HLA-DRB1 * 15之间的互动积极的状态被发现与女士风险降低有关。5因此,早期病毒感染可能协助免疫反应的发展在高危HLA的孩子。基于这两个知识HLA-DRB1 * 15女士和EBV曝光与风险,这两个因素之间的相互作用已经被审问。39,40一种新型生物信息学方法重要的是间接地看着gene-viral交互。41女士候选人被定义为病毒因素风险,尤其是EBV。统计基因浓缩测试在这些位点与MS中interactomes全基因组关联研究(GWAS)。EBV interactome基因在GWAS-identified位点丰富,表明gene-EBV交互女士是一个可能因素风险。41低婴儿兄弟暴露6岁(减少早期微生物暴露的标志)HLA-DRB1 * 15与疾病风险更高。结合这两个因素的影响为3.9倍(p比预期= 0.02)。这表明,那些在高遗传风险可能特别受益于早期免疫启动。这种交互是复制。42然而,随后的加拿大的研究43报道没有区别的分布DRB1 * 15暴露组之间等位基因,因此建议种群的相互作用可能不同。额外的基因-环境相互作用研究在成人MS,正如前面介绍的,但尚未研究的儿童疾病。

对于许多自身免疫性疾病,现在有一个分子的方法,基因-环境相互作用的证据。修改的DNA,包括DNA甲基化、可能是表观遗传学的结果。具体地说,这些修改可以改变基因转录和细胞的功能。基因表达的表观遗传学的影响途径从力学上看可能构成一些女士表观遗传基因-环境相互作用在女士已经开始工作。44儿科女士可能是一个有用的亚型女士检查早期的表观遗传编程。

讨论

由于其独特的设置接近环境因素,和易感性负担更高的可能性,风险因素的研究在女士的孩子可能更容易识别因素,否则可能更具挑战性的曝光后在成人学习多年。有些风险是相同的在儿童和成人女士支持论点,分享了很多女士特征在两个年龄组。因此,未来风险因素识别儿童很可能适用于成人女士,反之亦然。新风险因素的一致的报告与女士希望增加在未来调查的基因-环境相互作用。鉴于儿童的数量相对较低情况下,女士的识别这些交互几乎肯定会需要国际合作的努力不仅充分权力这样的研究,也提供所需的各种环境和遗传背景,阐明病原学的因素和潜在的pathobiological分子进程女士的主要危险因素。

作者的贡献

Emmanuelle Waubant:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任的行为研究和最终批准。wood Ponsonby:起草/修改手稿,接受责任的行为研究和最终批准。莫拉Pugliatti:起草/修改手稿,接受责任行为的研究和最终批准,话题评论。希瑟大红人:起草/修改手稿,接受责任的行为研究和最终批准。艾伦·m·Mowry:起草/修改手稿,接受责任的行为研究和最终批准。Rogier问:Hintzen:起草/修改手稿,接受责任的行为研究和最终批准。

研究资金

这个补充通过女士治疗基金的资助下,丹麦社会女士,女士德国社会,意大利女士协会国际联合会女士,女士研究基金会(荷兰)、国家社会女士(美国)和瑞士女士的社会。

信息披露

大肠Waubant是由美国国立卫生研究院资助,nms,比赛女士抹去她咨询委员会的志愿者诺华的临床试验。她的志愿者作为几家公司的顾问包括罗氏公司和Receptos。答:Ponsonby持有高级研究奖学金从澳大利亚的国家医学研究委员会。m . Pugliatti已收到酬金为顾问委员会成员来自欧洲多发性硬化症平台,Biogen-Idec, Genzyme,议长费从安内特,在制药公司赞助和参与试验和旅游支持Idec, Merck-Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - Aventis)和/或Teva,没有与我的工作导致的利益冲突。支持h .大红人。一个儿童医院Restracomp奖学金。她已经收到了一个教育演讲酬劳(Teva)。大肠Mowry是由美国国立卫生研究院资助,nms, Idec,和种族女士抹去她从神经科学Teva公司接收免费药物临床试验正在进行。r . Hintzen参与试验与BiogenIdec Merck-Serono,罗氏、诺华。他的编辑委员会多发性硬化和相关疾病。去首页Neurology.org为充分披露。

脚注

  • 去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 收到了2015年8月19日。
  • 接受的最终形式2016年6月28日。

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