文摘
摘要目的:我们旨在建立特定的细胞模型等位基因的失调与肌阵挛癫痫脊髓性肌萎缩症(SMA-PME)和法伯的疾病。我们也研究疾病发病机理和潜在的救援策略。
背景:SMA-PME是一种罕见的疾病,肌肉无力,最后导致致命的呼吸道瘫痪和棘手的肌阵挛癫痫。影响港口突变的病人ASAH1酸ceramidase编码,神经酰胺的分解代谢的酶委托和复杂的鞘脂类在溶酶体。ASAH1也会造成严重的小儿多系统表型变异,法伯lipogranulomatosis。突显出这些疾病发病的机制是未知的。
设计/方法:这里我们进行了大量的成纤维细胞的分子和生化特性获得5 SMA-PME和3法伯的病人。
结果:控制相比,蛋白质分析记录改变表达式和酸ceramidase和减少其他成熟的稳定溶酶体酶包括酸性麦芽糖酶和组织蛋白酶d受损ceramidase活动和神经酰胺酸积累在患者被发现,这些改变在最严重的临床表现更为明显。鞘脂类代谢的差异基因表达分析披露的关键。
标记的细胞凋亡是不变的。相反,我们观察到晚期自噬缺陷和改变溶酶体分布。药物诱导的自噬溶酶体酶的成熟与改善最小影响可用性的活动形式。治疗方法基于小陪伴目前正在进行的药物:初步结果显示酸ceramidase SMA-PME稳定细胞的显著改善。
我们也诱导多功能干细胞来自ASAH1-mutated患者,将被用来推导运动神经元作为模型来研究神经退化与酸ceramidase功能障碍有关。
结论:患者成纤维细胞是有用的证明ASAH1并帮助披露小说的致病性机制强调酸ceramidase缺乏症。我们的研究结果表明在体外药理伴侣治疗SMA-PME潜力。
研究支持:电视节目的探索性格兰特GEP14049(π:d Ronchi)
披露:Ronchi博士没有披露。Ribaudo博士没有披露。Aureli博士没有披露。Schiumarini博士没有披露。Salani博士没有披露。Tartari博士没有披露。Garbellini博士没有披露。Bordoni博士没有披露。Tiziano博士没有披露。贝尔蒂尼博士已经收到个人活动与AveXis补偿,生原体、罗氏、诺华、爱迪生药品作为一个顾问和/或顾问。 Dr. Bertini has receives research support from Telethon and Italian Ministry of Health. Dr. Filosto has nothing to disclose. Dr. Filocamo has nothing to disclose. Dr. Sonnino has nothing to disclose. Dr. De Francesco has nothing to disclose. Dr. Corti has nothing to disclose. Dr. Bresolin has nothing to disclose. Dr. Comi has nothing to disclose.
