神秘的例子:中枢神经系统的淋巴增殖性疾病具有重要的意义

第一节

74岁的右手与西班牙裔妇女肾移植前19年的历史呈现在一个机构与情景混乱和步态共济失调进展/ 2周。她面向警报和首次展示,但波动的精神状态,没有明显的脑神经,电动机,或感觉赤字。病人接受移植免疫抑制疗法与霉酚酸酯(骁悉;罗氏公司、瑞士巴塞尔)和有高血压和慢性肾病。头部的CT显示病变hypodense正确的颞叶。磁共振成像的大脑多焦点的,渗透性的T2-hyperintense白质病变涉及右脑颞区、右额叶,左顶叶、左丘脑(图中,得了)。钆不是管理由于肾脏功能障碍。腰椎穿刺(LP)显示63白细胞和淋巴细胞脑脊液细胞增多(88%)、蛋白质(80 mg / dL)升高,与正常葡萄糖(71 mg / dL)。CSF革兰氏染色剂和文化是负面的。她接受皮质类固醇和阿昔洛韦为自身免疫性/脱髓鞘和传染性病因。她开发了多个见证时间的行为逮捕与眼睛闪烁和困惑关于癫痫发作。她被调到我们的机构。

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图 神经影像学和病理特性的多态患者中枢神经系统淋巴增生症(PTLD)具有重要的意义

(a - c)的MRI大脑获得最初的陈述。轴向fluid-attenuated反转恢复(天赋)图片展示T2 hyperintense病变涉及右额叶(A),右parieto-occipital (A、B),左丘脑和parieto-occipital (B)地区和大型渗透性的T2 hyperintense病变涉及右颞叶(C)。才能从核磁共振序列获得最初的2个月后成像与减少免疫抑制治疗后,西罗莫司,利妥昔单抗注入演示了影像学改善和解决右颞叶病变(D)。(情况)多态PTLD的组织病理学。苏木精& eosin-stained部分演示部分坏死组织与多功能的淋巴聚集由粒细胞、淋巴细胞和小成熟浆细胞(E×40放大)。淋巴细胞演示CD3-positive T细胞的混合物(F×20放大)和cd20阳性B细胞(G×20放大)。免疫组织化学研究EBV潜伏膜蛋白1 ([LMP-1])染色阳性主要在细胞质模式(H×40放大)。在B immunoblasts LMP-1染色料为主。

在检查,病人被催眠的,迷失方向,间歇性地跟着命令。颅神经检查是正常的。她局部疼痛和移动所有4四肢自发至少3/5运动强度。她增加了基调和反射亢进,nonsustained踝阵挛,和伸肌足底反射双边。步态、协调和感觉无法评估。

连续脑电图显示右颞锋利的海浪和8 - 20秒时代bifrontal 14 - 18赫兹的活动,其中一些与nonstereotyped运动有关她的左肩和树干,癫痫持续状态有关。她对待四苯二氮卓类其次是一堆苯妥英(狄兰汀;辉瑞,纽约)和肾剂量levetiracetam (Keppra;药,布鲁塞尔,比利时),控制癫痫发作。

第二节

脑损伤免疫抑制患者带来了诊断的挑战;鉴别诊断包括感染、脱髓鞘和肿瘤病因(表e 1首页Neurology.org)。病人进一步评估脑成像,LP,血液测试,和脑活检。发现重复脑脊液检查和其他表依照所示结果。eb病毒(EBV) DNA定性PCR检测CSF;血巴尔病毒病毒负荷试验(PCR的检测EBV基因巴尔核antigen-1)造成1458拷贝/毫升。核磁共振大脑传输和显示重复12天后不变前所述病灶的出现。右颞脑立体定向活检。苏木精& eosin-stained组织学部分展示了部分坏死组织与多功能的淋巴聚集由粒细胞、淋巴细胞和小成熟浆细胞(图E)。浆细胞被证明是卡帕和λ轻链的多型的。淋巴细胞表现出的混合物CD3-positive T细胞(图F)和cd20阳性B细胞(图G),这也为地区CD30阳性。免疫组织化学研究EBV潜伏膜蛋白1 (LMP-1)是积极的一个主要的细胞质模式(图中,H)。巴尔使用执行编码区域原位杂交显色测定福尔马林固定石蜡包埋组织,并在局部积极。这些发现支持多态的淋巴增殖性疾病具有重要的诊断(PTLD) 2008人造血和淋巴组织肿瘤的分类标准。

霉酚酸是停止,病人敏锐地接受地塞米松(Decadron,默克公司,进军,新泽西),后来停止。她收到了6注入利妥昔单抗(利妥昔单抗;生原体,Cambridge, MA)和西罗莫司治疗(Rapamune;辉瑞),导致负面EBV病毒血清学和警觉性和认知功能改善分辨率脑损伤的MRI在1 - 3个月(图D)。她可以适当地遵循命令,但虚弱,用最小的力量抵抗的四肢。她与EBV-targeted临床条件杜绝细胞免疫治疗细胞毒性T淋巴细胞(ctl)。

第三节

我们描述一个初级CNS-PTLD肾移植的并发症。PTLD是一种潜在的致命并发症实体器官移植接受者中(说)和造血干细胞移植。其发病率从1%变化到5%的肝脏和肾移植后multiorgan移植受者的发生率更高(20% -25%绝对风险在某些系列)。¹而15%的PTLD患者可以有中枢神经系统参与,主要CNS-PTLD是罕见的。²根据世界卫生组织的全球观察站捐献和移植,120万年全球2000年和2014年之间进行套装与sot文件;其中66.5%(828863)是肾移植。报告发病率PTLD和CNS-PTLD接受者不同的套装与SOT文件都应该与肾移植是最常见的说执行全球和病人数据的异构性。从移植到诊断CNS-PTLD范围可以从12到24个月的延迟表示发生> 10年;平均时间4.5年据报道在2大系列。^{3,- - - - - -,5}

其他危险因素包括免疫抑制的类型/强度。PTLD报道后使用强的松,咪唑硫嘌呤(硫唑嘌呤;普罗米修斯,圣地亚哥,CA)、环孢霉素(Neoral;瑞士诺华制药,巴塞尔),他克莫司(Prograf;阿斯特拉,诺斯布鲁克,IL)、霉酚酸酯和单克隆抗体用于诱导疗法如OKT3 (Muromonab-CD3;詹森生物技术,霍舍姆PA)。发病率相关的PTLD似乎总免疫抑制的负担,而不是个体的性质。

谁将PTLD分为4病理类型:(1)病变早期,(2)多态PTLD,(3)单型的PTLD,和(4)经典霍奇金lymphoma-type PTLD。⁶这种疾病最常见的影响B细胞,虽然很少会影响T细胞。先前EBV-seronegative病人的原发感染在免疫抑制PTLD的风险因素。近90%的病例是EBV的血清反应阳性的。⁴单型的亚型包括肿瘤形态学和immunophenotypically区别传统的淋巴瘤。发现包括坏死的星座,多功能的淋巴人口包括多型的浆细胞,EBV积极性移植和免疫抑制支持设置的多形态PTLD的诊断而不是单型的亚型。免疫组织化学在我们的病人是CD30阳性表达,可以检测到所有类型的PTLD和显示与有利的结果。⁷CD30抗原可能是通道,单克隆抗体brentuximab vedotin (Adcetris;西雅图遗传学、十分佤邦)。

CNS-PTLD的临床特征包括头痛、轻偏瘫、共济失调,失语症,受损的心理状态和癫痫发作。病变通常充当。同质、异质和环增强被描述。³虽然叶的病变是最常见、脑膜、基底核、室周的,infratentorial和脊髓病变也会发生。大多数患者出现多病灶的脑损伤。^3,5,8眼部受累是罕见的。⁴鉴别诊断的PTLD及其诊断表e 1所示。CSF研究可以非特异性,与脑脊液细胞增多和高蛋白质但负面的细胞学和流式细胞术。³在血清中EBV PCR可以是负的,但通常在CSF积极。区分CNS-PTLD从中枢神经系统淋巴瘤和感染的病变需要脑活检。组织学检查单型的PTLD最常见,大多数疾病引起的b细胞血统检测EBV基因组。^3,4,8

措施减少PTLD的风险包括限制免疫抑制药物的剂量和数量、预防性抗病毒药物和免疫球蛋白。系统回顾的31个研究显示无显著差异的速度EBV-associated PTLD之间移植受者接受预防(阿昔洛韦、更昔洛韦、valacyclovir或缬),相对于那些接受没有预防。⁹大量回顾性研究显示减少短期(1年内)发病率的PTLD使用anticytomegalovirus肾移植后免疫球蛋白,但长期没有区别。¹⁰

治疗包括免疫调节和化疗有或没有放疗,并发保存同种异体移植物的目标函数。一线治疗包括减少免疫抑制,可诱导缓解系统性PTLD患者的50%。^1,8过继免疫治疗策略旨在恢复细胞介导免疫性,通过管理EBV-specific ctl体外选择和扩展。^1,8考虑代自体ctl所需的时间,这个策略可能并不适用于快速进行性CNS-PTLD形式。全身化疗与甲氨蝶呤(Trexall;Teva,克瓦以色列)或利妥昔单抗,尽管相关比与放射治疗反应率较低,会导致好的CNS-PTLD放射反应。⁴高响应率和改善生存报告在接受放射治疗的患者有或没有化疗。³尽管中枢神经系统参与授予PTLD患者预后不良,47个月的中位生存在一个系列报道。³

PTLD应考虑病人最近诊断为神经症状和历史的器官或骨髓同种异体移植物移植免疫抑制具有重要的意义。CNS-PTLD是一个独特的临床病理的子集内的PTLD光谱出现晚,与EBV积极性强,单型的组织学和神经影像重叠原发性中枢神经系统淋巴瘤的功能。区别在于临床历史,功能活组织检查,对治疗的反应和临床结果。

神秘的情况下反应

系列是由神秘的情况首页®居民和其他部分学员的临床推理能力发展。实习项目,医学院学生教师和个人被邀请去使用这个神秘的情况下作为一个教育工具。反应请求通过电子邮件发送到一组美国神经病学学会财团的神经学的居民和同伴和通过社会媒体。首页我们收到了459份回复。绝大多数的受访者(70%)刚刚在实践中1 - 4年;58%是居民/同伴而31%是教师/医生执照。百分之六十六居住在美国以外。广泛的实践设置代表。

对这个病人的大脑核磁共振神经成像发现,68%的被调查者正确识别正确的额hyperintense病变和室旁hyperintensities有关,和64%确定正确的枕叶病变。或许反映出satisfaction-of-search,一个较小的比例(52% - -54%)也确定了大右颞叶和顶叶hyperintense病变,和左丘脑病变,而只有38%的人还发现了左顶叶hyperintense病变。在被给予病人的临床表现的信息,病史(肾移植和免疫抑制)检查发现,初始腰椎穿刺的结果,和脑电图的发现,并要求选择前三鉴别诊断,71%的人选择了渐进多焦点的脑白质病(PML), 57%的人选择了病毒/慢性传染性脑炎,39%的人选择了PTLD。这些是我们推荐答案给病人的亚急性混乱/共济失调/癫痫和免疫抑制。自身免疫性脑炎/多种(44%),急性脑炎(27%)、传播和后部可逆性脑病综合征(总统;26%)其他受欢迎的选择。这些也适当考虑在亚急性脑病演示;虽然自身免疫性演示可以被认为是不太可能的免疫抑制患者,免疫抑制和肾脏疾病的病人都是总统的危险因素(尽管名称并不总是后)。¹

在被告知病人的缺乏应对糖皮质激素和无环鸟苷、消极的抗体检测,和消极的JC病毒(PML将是积极的),²但积极EBV DNA的CSF,当被问及下一步时,适当地选择停止皮质类固醇和霉酚酸酯38% - -39%,并追求脑活检建立诊断。百分之四十一还选择继续阿昔洛韦;没有明确表示这是一个合理的选择,但需要仔细考虑风险与收益在像这个病人患有慢性肾脏疾病。最后,在活组织检查结果显示,46%的人选择EBV脑炎的诊断,而18%的人选择原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)和17%的人选择PTLD的诊断。实际上,PCNSL和PTLD是正确的(事实上2010年报告主要CNS-PTLD被PCNSL协作集团)放在一起。³PTLD也许是一个更具体的词对于这种情况,因为它认识到,这种淋巴瘤的患者具有重要的意义。看起来,在选择EBV脑炎,大多数受访者过于组织学改变的影响细胞质EBV LMP-1活检标本的积极性。然而,强烈EBV CNS-PTLD的积极性是一个关键的特性,和主先前EBV-seronegative病人感染在免疫抑制PTLD的实际上是一个风险因素,90%的病例为EBV血清反应阳性的。⁴而坏死(见这里)当然是病毒性脑炎,和病毒性脑炎很少能与多个质量放射检查类似淋巴瘤病变,组织病理学特征通常是低到中等程度的增殖细胞血管周的t细胞浸润的活动,偶尔小胶质结节,噬节。⁵我们不希望看到的多态肿瘤细胞活检。

这种情况及其反应说明一些相关教学问题:亚急性脑病或脑损伤的方法在一个免疫抑制病人,系统地回顾神经成像研究的重要性,尤其是在存在一个明显的大的损伤,避免丢失更多的扩散过程,区分EBV的中枢神经系统表现的挑战,这一事实PTLD可以延迟表示移植后十多年。

Aravind Ganesh博士

中心预防中风和痴呆,纳菲尔德的临床神经科学,牛津大学,英国;加拿大卡尔加里大学临床神经科学部门