文摘
摘要目的:识别小说分子治疗靶点在脊髓性肌萎缩(SMA)。
背景:SMA是一种遗传性运动神经元(MN)疾病引起的SMN1基因突变。确切的致病机制和选择性MNs脆弱性的原因仍然没有被完全了解。SMN已经证明拥有一个重要角色在RNA拼接,尽管SMN缺陷之间的关系的深入分析,特定的基因表达/拼接变化和共同主题的存在改变了基因的序列仍然缺乏。
设计/方法:我们从诱导多能干细胞生成的MNs(万能)SMA患者和健康对照组。我们在2000年Illumina公司HiSeq RNA进行测序。我们有针对性的40 m集群平均每样例。候选人记录/蛋白质与qPCR验证和免疫印迹。我们寻找共同的RNA序列图案(即。四聚物分布)可以预测沉默或增强的外显子。功能的评估目标基因是由overexpressing或者沉默iPSC-derived MNs慢病毒载体。
结果:我们进行深核糖核酸测序和生物信息学分析MNs来自万能的SMA患者和健康者。我们发现SMA-specific分子MNs的变化,包括在轴突和突触基因异常如Neurexin和Synaptotagmin基因家族。主题浓缩的差异表达分析/拼接基因SMA-MNs透露的存在一个共同的Motif-7, SYNCRIP蛋白质的目标。有趣的是,SYNCRIP只SMN长篇和交互结合这些关键的几个MN基因表明SMN / SYNCRIP交互的障碍SMA可以观察到的基因表达/拼接misregulation负责。超表达人类SMA iPSCs-derived SYNCRIP行改善MN生存和提高电机轴突长度、恢复确定候选人下游rna加工障碍SMN不足引起的目标。
结论:这些发现表明,SMN / SYNCRIP复杂的通过motif-7可能占选择性MN变性和代表一个潜在的治疗目标。
研究支持:Cariplo格兰特(2012 - 0513)和JPND SC (DAMNPATHS)。
披露:里索博士没有披露。Nizzardo博士没有披露。Vashisht博士没有披露。梅尔齐博士没有披露。Faravelli博士没有披露。Salani博士没有披露。Bucchia博士没有披露。无关事务博士塔亚纳透露。Bordoni博士没有披露。Bresolin博士没有披露。 Dr. Pozzoli has nothing to disclose. Dr. Comi has nothing to disclose. Dr. Corti has nothing to disclose.
